ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ РАКА ЖЕЛУДКА

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

© Р.Р. Рахимов, А.А. Измайлов, А.В. Султанбаев, К.В. Меньшиков, А.Ф. Насретдинов, Ш.И. Мусин, И.А. Шарифгалиев, О.Н. Липатов, 2024

УДК 616.33-006.6-085:615.277.3

 Р.Р. Рахимов1, А.А. Измайлов1, А.В. Султанбаев1,2, К.В. Меньшиков1,2, А.Ф. Насретдинов1, Ш.И. Мусин1, И.А. Шарифгалиев1, О.Н. Липатов2

1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа

2ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа

Рахимов Радмир Радимович ― кандидат медицинских наук, врач-онколог отдела противоопухолевой лекарственной терапии ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ

450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1, e-mail: radmir-rr@mail.ru, ORCID ID: 0000-0002-2488-597X

Реферат. Долгие годы стандартным подходом в лечении распространенного рака желудка была химиотерапия. Применяются фторпиримидины, препараты платинового, таксанового ряда и т.д. Однако все проводимые стандартные режимы лекарственной противоопухолевой терапии не приводили к столь внушительным результатам выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. В то же время ингибиторы контрольных точек иммунитета помогли улучшить прогноз пациентов, страдающих генерализованным раком желудка. Дальнейшее познание механизмов канцерогенеза привело к появлению новых лекарственных противоопухолевых препаратов, эффективных при распространенном раке желудка: энтректиниб, ларотректиниб, достарлимаб, дабрафениб и траметиниб, селперкатиниб, трастузумаб дерукстекан, трифлуридин и типирацил, ниволумаб и ипилимумаб, дурвалумаб и тремелимумаб. Данные препараты внесены в клинические рекомендации национальной всеобщей онкологической сети (NCCN). В этой публикации раскрыты результаты клинических рандомизированных исследований, на основании которых ранее упомянутые препараты получили разрешение управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).

Ключевые слова: рак желудка, микросателлитная нестабильность, периоперационная иммунотерапия, таргетная терапия, энтректиниб, ларотректиниб, достарлимаб, дабрафениб и траметиниб, селперкатиниб, трастузумаб дерукстекан, трифлуридин и типирацил, ниволумаб и ипилимумаб, дурвалумаб и тремелимумаб.

Введение

В структуре злокачественных новообразований рак желудка занимает 6 место (5,5%). Среди мужского населения данное заболевание находится на четвертом месте (7,0%). У женщин рак желудка располагается на седьмом месте (4,2%). Абсолютное число впервые в жизни установленных диагнозов рак желудка было 18 672 в 2021 г. Средний возраст больных 67,3 года. Заболеваемость составила 28,21 на 100 тыс. населения РФ в 2021 г. Кумулятивный риск развития рака желудка снижается с 1,94% до 1,45% за период 2011-2021 гг. В структуре смертности населения России злокачественное новообразование желудка находится на втором месте (9,0%). Зарегистрирован высокий кумулятивный риск умереть от рака желудка ― 1,1% (для мужчин ― 1,8%, для женщин ― 0,6%). Абсолютное число умерших от злокачественного новообразования желудка в России в 2011-2021 гг. было 15 046. Средний возраст умерших от рака желудка в России в 2021 г. был 68,7 лет [1]. Несмотря на стабильное снижение заболеваемости, клинический исход рака желудка незначительно улучшается за последние годы. Общая пятилетняя выживаемость остается на уровне 26%. Главной причиной такой низкой общей выживаемости является плохой ответ рака желудка на методы лечения доступные в настоящее время [2-5].

Материал и методы

В данной статье описаны новые режимы лечения рака желудка, которые не входят в клинические рекомендации МЗ РФ. Однако только часть из них включены в практические рекомендации по лечению злокачественных опухолей Российского общества клинической онкологии RUSSCO. Все ниже приведенные режимы лекарственной противоопухолевой терапии рака желудка есть в национальной всеобщей онкологической сети NCCN.

Транслокации NTRK происходят менее чем в 5% случаев злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Manish R. Patel полагает, что ингибиторы NTRK успешно могут применять в лечении злокачественных новообразований ЖКТ. В то время как Anne Demols опубликовала частоту встречаемости транслокаций NTRK 0,67% при злокачественных новообразованиях поджелудочной железы и желчевыводящей системы. В своей работе Shinozaki-Ushiku описал транслокацию ATP­1B-NTRK1 при раке желудка. Xu с соавторами описали 4 случая транслокации NTRK. Они отметили, что опухоли располагались в антральном отделе желудка. Гистологически имели признаки энтеробластической дифференцировки [6-10].

Xiaohong Pu описал два случая транслокации NTRK из 491 пациентов с аденокарциномой желудка. Частота встречаемости NTRK при раке желудка составляет 0,4%. В клинических рекомендациях NCCN рака желудка рекомендованы только энтректиниб и ларотректиниб при наличии транслокации NTRK [11].

Энтректиниб является мощным ингибитором киназы рецепторов тропомиозина (TRK) A, B и C, который обладает противоопухолевой активностью в отношении солидных опухолей, имеющих транслокацию генов NTRK, включая активность в ЦНС благодаря его способности проникать через гематоэнцефалический барьер. Энтректиниб прошел регистрацию FDA на основании проведенных клинических исследований. В рандомизированных клинических исследованиях ALKA-372-001, STARTRK-1 и STARTRK-2 были набраны 54 пациента с метастатическими или местнораспространенными солидными опухолями с транслокацией генов NTRK, получавшие энтректиниб перорально в дозе 600 мг один раз в день. Больные имели 10 разных типов злокачественных опухолей и 19 различных гистологических заключений. Медиана наблюдения составила 12,9 месяцев. У 31 из 54 пациентов наблюдался объективный ответ, из которых у четырех (7%) были полные ответы и у 27 (50%) частичные ответы. Средняя продолжительность ответа составила 10 месяцев. Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с лечением 3 или 4 степени были увеличение веса (10%) и анемия (12%). Наиболее частыми серьезными побочными действиями, связанными с лечением, были расстройства нервной системы в 4%. Летальных исходов, связанных с лечением энтректинибом, не отмечено. Ответы на лечение были зарегистрированы при всех типах опухолей, включенных в анализ: у шести (86%) из семи пациенток с опухолями слюнных желез, у пяти (83%) из шести пациенток с раком молочной железы, у семи (70%) из десяти с НМРЛ, у двух (67%) из трех с раком поджелудочной железы, у шести (46%) из 13 с саркомой, у одного (25%) из четырех с колоректальным раком и у одного (20%) из пяти с раком щитовидной железы. У 12 (22%) из 54 пациентов с метастазами ЦНС был контроль заболевания. У шести (50%) был частичный ответ, а у четырех (33%) была стабильная картина. У 42 (78%) пациентов без метастатического поражения ЦНС наблюдался объективный ответ, при этом в 4 случаях (10%) были полные ответы и у 21 больного отмечен частичный ответ в 50%. У 17 пациентов из 54 пациентов наблюдалось прогрессирование со стороны ЦНС. Среднее время до прогрессирования в ЦНС составило 17 месяцев. Авторы публикации пришли следующему выводу. Энтректиниб является высокоэффективным препаратом для лечения пациентов с солидными опухолями, имеющих транслокацию генов NTRK [12].

Ларотректиниб обладает выраженной и длительной противоопухолевой активностью у онкопациентов с транслокацией генов NTRK, независимо от возраста пациента или типа опухоли. Это было подтверждено в трех клинических исследованиях: исследование фазы 1 с участием взрослых, исследование фазы 1-2 с участием детей или исследование фазы 2 с включением подростков и взрослых. В общей сложности было зарегистрировано и пролечено 55 пациентов в возрасте от 4 месяцев до 76 лет. У пациентов было 17 типов опухолей с транслокацией генов NTRK. Злокачественные новообразования слюнной железы было у 12 пациентов, детская фибросаркома отмечена у 7, опухоль щитовидной железы ― у 5, опухоль толстой кишки ― у 4, опухоль легкого ― у 4, меланома ― у 4, стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта ― у 3 и другие виды злокачественных новообразований ― у 16. Транслокация NTRK включали TRKA (NTRK1) у 45% пациентов, TRKB (NTRK2) в 2% и TRKC (NTRK3) в 53%. Общая частота ответов составила 75% согласно независимого радиологогического комитета и 80% согласно оценке исследователя. В общей сложности у 7 пациентов (13%) был полный ответ, у 34 больных (62%) был частичный ответ, у 7 пациентов (13%) было стабильное заболевание, у 5 больных (9%) было отмечено прогрессирование злокачественного новообразования, и у 2 больных (4%) не был оценен эффект лечения из-за раннего прекращения терапии вследствие клинического ухудшения. Медиана времени до ответа составила 1,8 месяца. Через 1 год в 71% ответ на лечение сохранялся, и у 55% пациентов прогрессирование не наблюдалось. Медиана продолжительности ответа и выживаемости без прогрессирования не были достигнуты. При медиане наблюдения 9,4 месяца 86% пациентов с ответом (38 из 44 пациентов) продолжали лечение или перенесли радикальную операцию. Нежелательные явления были преимущественно 1-й степени. Нежелательные явления 3-й или 4-й степени наблюдались у 5% пациентов. Ни один пациент не прекратил прием ларотректиниба из-за побочных эффектов, связанных с приемом препарата. В основном наблюдались анемия в 11%, гепатотоксичность в 7%, набор массы тела в 7%, нейтропения в 7%. Авторами был сделан следующий вывод. Ларотректиниб высокоактивен в подгруппе солидных опухолей у детей и взрослых с транслокацией NTRK. Длительные ответы на лечение наблюдались независимо от возраста пациента и типа опухоли. Профиль побочных эффектов ларотректиниба позволяет предположить, что возможно его длительное применение [13].

Ген RET кодирует рецептор-тирозинкиназу, которая играет важную роль в пролиферации, миграции и дифференцировке клеток. Транслокация RET индуцирует онкогенную активацию и встречается в 5-10% при папиллярном раке щитовидной железы и в 1-2% при раке легких, 0,21% при раке молочной железы, 0,26% при колоректальном раке, 0,17% при раке пищевода, 0,17% при раке яичников, 0,08% при раке предстательной железы и 0,81% при раке желудка [14-16].

Селперкатиниб является первым в своем классе высокоселективным ингибитором RET-киназы, который показал эффективность при метастазах в ЦНС при раке легкого и щитовидной железы у больных с транслокацией RET. Транслокацию RET редко находят при других типах опухолей [17-19].

LIBRETTO-001 ― это одногрупповое клиническое исследование 1 и 2 фазы, в котором селперкатиниб использовался у пациентов со злокачественными новообразованиями со слиянием RET, за исключением немелкоклеточного рака легкого и щитовидной железы. LIBRETTO-001 было запланировано для изучения эффективности и безопасности селперкатиниба в популяции пациентов с распространенными солидными опухолями новообразованиями с транслокацией RET. Пациенты принимали селперкатиниб перорально по 160 мг два раза в день в течение непрерывного 28-дневного цикла во 2 фазе исследования. 45 пациентов были включены в данное клиническое исследование 1 и 2 фазы.

Было пролечено пациентов с 14 различными типами опухолей. Были включены 26 (58%) пациентов с рефрактерными злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта, также больные с раком слюнных желез, молочной железы, саркомами, ксантогранулемой, карциноидом, карциносаркомой яичников, легких и карциномой кожи. Пациенты получали в среднем 2 линии лекарственной противоопухолевой терапии (диапазон от 0 до 9), при этом 14 (31%) пациентов ранее получали более 3 системных линий терапии. 37 (82%) из 41 пациента ранее получали химиотерапию. Более того, 5 (11%) больных ранее принимали мультикиназные ингибиторы, обладающие активностью в отношении RET-киназы. 44 (98%) из 45 пациентов получали селперкатиниб в рекомендуемой дозе 160 мг два раза в день. Один больной принимал 120 мг данного препарата два раза в день. Объективный ответ наблюдался у 18 (43,9%) из 41 пациентов. Медиана длительности ответа составила 24,5 месяцев. Медиана времени до лучшего ответа была 1,9 месяцев. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 13,2 месяца. Медиана общей выживаемости была 18 месяцев.

Наиболее частыми нежелательными явлениями 3 и более были артериальная гипертензия ― 22%, повышение уровня аланинаминотрансферазы ― 16% и аспартатаминотрансферазы ― 13%. Серьезные нежелательные явления встречались у 18 (40%) из 45 пациентов. Смертей, связанных с лечением, не было.

Авторами статьи был сделан вывод. Селперкатиниб продемонстрировал клинически значимую эффективность в популяции пациентов с транслокацией RET при использовании агностического подхода. Комплексное геномное тестирование, включающее траслокацию RET, будет иметь решающее значение для выявления пациентов, которым селперкатиниб может принести пользу [20].

Мутации BRAF V600 обычно обнаруживаются при меланоме и раке щитовидной железы и в меньшей степени при других типах опухолей. Частота встречаемости такой мутации крайне мала при раке желудка. Weipeng с соавторами на популяции 156 пациентов с раком желудка не обнаружил мутацию BRAF. Pihlak с соавторами описал частоту мутаций BRAF при раке желудка около 0,4%. Choi с соавторами также заявили о крайне низкой частоте такой мутации BRAF при раке желудка от 0,2 до 2,2% [21-24].

Подпротокол H (EAY131-H) исследования платформы NCI-MATCH был направлен на изучение селективного ингибитора BRAF дабрафениба и ингибитора MEK1/2 траметиниба у пациентов с солидными опухолями, лимфомами или множественной миеломой, опухоли которые содержали мутацию BRAFV600. EAY131-H ― это открытое исследование с одним рукавом. Пациенты с меланомой, раком щитовидной железы или колоректальным раком были исключены; пациенты с немелкоклеточным раком легких позже были исключены в соответствии с поправкой. Пациенты получали дабрафениб по 150 мг два раза в день и траметиниб по 2 мг в день непрерывно до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Среди 5540 пациентов, прошедших скрининг с помощью центрального анализа NCI-MATCH, 106 больных (1,9%) подходили под требования протокола исследования. Первичный анализ эффективности был проведен на 29 пациентах. Средний возраст составил 59 лет. 45% пациентов получали лечение на третьей и последующих линиях терапии. Частота объективных ответов составила 38%. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 11,4 месяца. Ответы наблюдались при 7 различных типах опухолей. У семи пациентов продолжительность ответа составила более 12 месяцев, в том числе у 4 больных продолжительность ответа была более 24 месяцев. Медиана общей выживаемости составила 28,6 месяцев. Зарегистрированные побочные эффекты были сопоставимы с теми, которые были отмечены в ранее опубликованных обзорах дабрафениба и траметиниба. Авторы пришли к следующему выводу, что это исследование достигло своей первичной конечной точки с частотой объективного ответа 38% в группе больных с солидными опухолями [25].

Гиперэкспрессия второго рецептора эпидермального фактора роста человека (HER2) встречается примерно в 15-20% при раке желудка. Внедрение таргетной терапии против HER2 в качестве части стандарта лечения при метастатическом заболевании улучшило прогноз у этой подгруппы пациентов. Однако рак желудка по-прежнему имеет высокие показатели смертности и срочно требует новых стратегий лечения.

Трастузумаб дерукстекан

Клиническое рандомизированное исследование 2 фазы DESTINY-Gastric02 было посвящено изучению нерезектабельного или метастатического рака желудка или кардиоэзофагеального рака. Было пролечено 79 пациентов с Her2-позитивным раком желудка, которые спрогрессировали на или после первой линии лекарственной противоопухолевой терапии. Пациенты получали 6,4 мг/кг трастузумаба дерукстекана внутривенно каждые 3 недели до прогрессирования заболевания.

В 2023 г. опубликовали результаты первичного анализа. Медиана наблюдения была 10,2 месяца. Частота объективного анализа составила 30%. Полный ответ был зарегистрирован в 4%. Частичный ответ отмечен в 34%. Наиболее частыми нежелательными явлениями 3 степени были анемия (14%), слабость (8%), нейтропения (8%), лейкопения (6%). Серьезные нежелательные явления произошли у 10 пациентов (13%). Два летальных исхода (3%) были ассоциированы с лечением изучаемым препаратом, причиной которых явились пневмонит или интерстициальное заболевание легких. Авторами публикации был приведен следующий вывод. Эти клинически значимые результаты подтверждают применение трастузумаба дерукстекана в качестве терапии второй линии у пациентов с HER2-положительным раком желудка или желудочно-пищеводного перехода.

DESTINY-Gastric01 клиническое рандомизированное исследование 2 фазы. В данном исследовании оценивалась эффективность трастузумаба дерукстикана по сравнению с химиотерапией у пациентов с Her2-позитивным распространенным раком желудка или раком пищеводного-желудочного перехода. Больные получали ранее не менее двух линий лекарственной противоопухолевой терапии, включая трастузумаб. 125 больных получали трастузумаб дерукстикан в дозе 6,4 мг/кг внутривенно каждые три недели. 62 пациента получали химиотерапию (55 получили иринотекан, 7 паклитаксел). Частота объективного ответа в группе с энхерту была 51%, в контрольной ― 14%. Медиана длительности объективного ответа была 11,3 месяца в основной группе, 3,9 месяца ― в контрольной группе. Медиана времени до ответа была примерно одинаковой в обеих группа ― 1,5 месяца. Медиана выживаемости без прогрессирования была 5,6 месяцев в группе трастузумаба дерукстикана и 3,5 месяца в группе химиотерапии. Предполагаемая выживаемость без прогрессирования составила 43% в группе трастузумаба дерукстекана и 21% в группе химиотерапии через 6 месяцев и составила 30% в группе трастузумаба дерукстекана через 12 месяцев. Медиана общей выживаемости в основной группе составила 12,5 месяцев против 8,4 месяца в контрольной группе. Наиболее частыми побочными явлениями 3 степени были нейтропения (в основной группе 51%, в контрольной ― 24%), анемия (в основной группе 38%, в контрольной группе она была 23%), лейкопения (в 21% у больных, которые получали трастузумаб дерукстикан, 11% в группе, где пациенты получали химиотерапию). У 12 пациентов на энхерту были интерстицильная болезнь легких или пневмонит [26].

Препарат Лонсурф (трифлуридин и типирацил) является комбинацией аналога нуклеиновой кислоты на основе тимидина, трифлуридина, и ингибитора тимидинфосфорилазы, гидрохлорида типирацила. Трифлуридина может встраиваться в ДНК клетки, что приводит к противоопухолевым эффектам. Типирацила гидрохлорид предстваявляет собой мощный ингибитор тимидинфосфорилазы. Сочетание трифлуридина и типирацила предотвращает быструю деградацию трифлуридина, обеспечивая поддержание высокого уровня активного препарата в плазме крови пациента.

TAGS ― это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование 3 фазы. Были включены 507 пациентов с метастатическим раком желудка. 337 больных были распределены в группу трифлуридина и типирацила и 170 пациентов было в группе плацебо. Пациенты принимали типирацил и трифлуридин 35 мг/м2 два раза в день внутрь в 1-5-й и 8-12-й дни каждые 28 дней. Медиана общей выживаемости составила 5,7 месяцев в группе трифлуридина и типирацила и 3,6 месяцев в группе плацебо. Нежелательные явления 3 и более степени произошли у 260 пациентов (80%) в группе трифлуридина и типирацила и 97 больных (58%) в группе в плацебо. Наиболее частыми нежелательными явлениями 3-4 степени были нейтропения 34%, анемия 19% в группе трифлуридина и типирацила и боль в животе 9% и ухудшение самочувствия 43% в группе плацебо. Трифлуридин и типирацил значительно улучшали общую выживаемость по сравнению с плацебо и хорошо переносились пациентами с распространенным раком желудка, получавших интенсивное лечение ранее. Трифлуридин и типирацил мог бы стать новым вариантом лечения для этой группы больных [27].

Другим маркером эффективности применения иммунотерапии является dMMR и MSI-H. По данным Трякина А.А., частота встречаемости микросателлитной нестабильности при раке желудка составляет 18%. Пациенты с MSI на начальной стадии рака желудка имеют хороший прогноз. Однако отмечено значительное снижение частоты обнаружения MSI у пациентов с генералированным раком желудка до 3-4%. Проведенный анализ четырех рандомизированных исследований по периоперационной или адъювантной химиотерапии показал лучшую общую выживаемость пациентов с MSI по сравнению с MSS фенотипом (HR 0,59). Выполнение химиотерапевтического лечения у пациентов с MSI в одном из исследований ассоциировалось плохим прогнозом [28-37].

Достарлимаб ― это гуманизированное моноклональное антитело к рецептору запрограммированной смерти 1 (PD-1), которое блокирует взаимодействие с лигандами PD-1, PD-L1 и PD-L2. GARNET (NCT02715284) ― исследование 1-й фазы, в котором оценивалась противоопухолевая активность и безопасность монотерапии достарлимабом у пациентов с солидными опухолями. В когорту A1 были включены пациенты с распространенным или рецидивным раком эндометрия dMMR и MSI-H, а в когорту F были включены пациенты с распространенным или рецидивным раком эндометрия с dMMR и MSI-H, в основном с опухолями желудочно-кишечного тракта. У 99 пациентов (93,4%) были опухоли желудочно-кишечного тракта, включая 69 больных (65,1%) с колоректальным раком. Пациенты получали достарлимаб внутривенно по 500 мг каждые 3 недели в течение 4 циклов, затем по 1000 мг внутривенно каждые 6 недель до прогрессирования заболевания или его прекращения.

Был проведен промежуточный анализ эффективности для пациентов. Период наблюдения в исследовании составлял более 6 месяцев для 209 пациентов. Частота объективных ответов составила 41,6% для объединенных когорт A1 и F. Медиана длительности ответа не была достигнута ни в одной из когорт. Медиана наблюдения когорты A1 была 16,3 месяца и для когорты F ― 12,4 месяца. Наиболее частыми жалобами были астения (13,9%), диарея (13,5%) и усталость (11,2%). Наиболее распространенными нежелательными явлениями 3 и более степени были анемия (2,2%), повышение уровня липазы (1,9%), повышение уровня аланинаминотрансферазы (1,1%) и диарея (1,1%). Ни один случай смерти не был связан с приемом достарлимаба. Авторы сделали следующий вывод. Достарлимаб продемонстрировал стойкую противоопухолевую активность у пациенток с солидными опухолями с наличием dMMR и MSI-H, при этом противоопухолевая активность наблюдалась при эндометриальных и неэндометриальных типах опухолей. Профиль безопасности был управляемым [38].

Ингибиторы контрольных точек иммунитета ниволумаб и ипилимумаб также были изучены при раке желудка [39, 40]. В клиническом рандомизированном исследовании второй фазы GERCOR NEONIPIGA были включены 32 пациента с локальной формой рака желудка и рака пищеводно-желудочного перехода с дефицитом репарации неспаренных оснований (dMMR) или микросателлитной нестабильностью (MSI-H). Больные должны были получить 6 введений ниволумаба 240 мг каждые две недели и 2 инъекции ипилимумаба в дозе 1 мг/кг каждые 6 недель перед операцией. 7 пациентов (84%) завершили запланированные шесть циклов неоадъювантной терапии, один пациент (3%) завершил пять циклов, два пациента (6%) прошли три цикла и два пациента (6%) получили два цикла. Нежелательные явления 3-4 степени были у 6 больных (19%). 5 пациентов не смогли принять все 6 запланированных курсов лекарственной противоопухолевой терапии. Колит был у двух больных, гастрит ― у одного пациента, гепатит ― также у одного пациента, стеноз привратника был проявлением псевдопрогрессии у одного больного. 29 пациентам выполнили радикальное оперативное вмешательство по поводу рака желудка и кардиоэзофагеального рака. У двух пациентов был полный ответ на проведенное медикаментозное лечение по данным ФГДС, КТ ОБП. Они отказались от проведения операции. Один больной ошибочно был включен в данное исследование, у него был метастатический рак желудка до начала лечения. Частота выполнения R0 резекции составила 100%. Полный ответ на проведенное лечение было у 17 (59%) пациентов (TRG1). Степень патоморфоза оценивалась по Mandard. TRG2 у 4 пациентов (14%), TRG3 у 2 больных (7%), TRG4 у 4 пациентов (14%), TRG5 у 2 больных (7%). Был зарегистрирован один летальный исход после операции из-за сердечно-сосудистых осложнений после операции. 5 больных не получили адъювантное лечение из-за иммуноопосредованных нежелательных явлений на дооперационном этапе. По решению исследователей 3 больных с патоморфозом TRG более 3, пациент со второй опухолью желудка без dMMR/MSI-H, еще один больной не получили ниволумаб в адъювантном режиме.

23 пациента в адъювантном режиме получили 9 введений ниволумаба 480 мг каждые 4 недели. 5 пациентов прекратили лечение из-за нежелательных явлений. 3 больных не продолжили лечение по решению исследователей. Только 9 пациентов приняли все 9 циклов ниволумаба в вышеуказанной дозе. 6 больных продолжали получать ниволумаб в адъювантном режиме до окончания периода наблюдения [41-43]. Кривые безрецидивной и общей выживаемости отражены на рисунке.

Рис. 1. А. Кривая общей выживаемости. В. Кривая безрецидивной выживаемости

Fig. 1. A. The curve of overall survival. B. The curve of disease-free survival

Авторы публикации сделали следующий вывод. Применение ниволумаба с ипилимумабом в неоадъювантном режиме и ниволумаба в адъювантном режиме с dMMR или MSI-H сопровождается высокой частотой полного патоморфоза и высокой частотой нежелательных явлений. В настоящее время эти результаты открывают путь для других исследований, направленных на изменение стандартов медицинской помощи этой группе пациентов [44].

Другие имммуноонкологические препараты дурвалумаб и тремелимумаб тоже изучались при раке желудка. В рандомизированном многоцентровом клиническом исследовании 1 и 2 фазы оценивалось применение дурвалумаба и тремелимумаба в комбинации или в качестве монотерапии при раке желудка или раке гастроэзофагеального перехода рефрактерном к химиотерапии. 107 пациентов были включены во вторую фазу исследования. Три пациента ранее получали одну линию терапии, а остальные ― две или более линий. Пятьдесят два пациента получали дурвалумаб в комбинации с тремелимумабом (27 во второй линии и 25 в третьей линии), 24 получали дурвалумаб в дозе 10 мг/кг в моно-режиме и 12 получали только тремелимумаб 1 мг/кг каждые 4 недели 7 введений, далее каждые 2 недели 2 введения. Больные получали дурвалумаб в дозе 20 мг/кг, также тремелимумаб 1 мг/кг внутривенно каждые 4 недели в течение четырех циклов с последующим введением дурвалумаба по 10 мг/кг каждые 2 недели в течение 12 месяцев. Пациенты, получавшие монотерапию дурвалумабом и тремелимумабом, могли перейти на комбинированную терапию во время прогрессирования заболевания.

Частота объективных ответов составила 7,4% в группе комбинации дурвалумаба и тремелимумаба, 0% ― в группе монотерапии дурвалумабом, 8,3% ― в группе лечения только тремелимумабом. Частота выживаемости без прогрессирования через 6 месяцев была 6,1%, 0%, 20% соответственно. Медиана общей выживаемости составила 9,2 месяца, 3,4 месяца и 7,7 месяцев соответственно. Частота общей выживаемости через 12 месяцев была 37%, 4,6% и 22,9%. Частота общей выживаемости через 24 месяца составила 18,5%, 0% и 11,5% соответственно.

Авторами публикации был сделан следующий вывод. Хотя частота ответов при монотерапии дурвалумабом или тремелимумабом, или в комбинации была низкой, комбинированный подход привел к тому, что частота общей выживаемости в течение 12 месяцев составила приблизительно 37%. Лучшее понимание микроокружения опухоли имеет первостепенное значение для перспективного определения того, какие пациенты должны получать комбинированные ингибиторы контрольных точек [45].

На симпозиуме злокачественных новообразований желудка и кишечника ASCO были представлены результаты многоцентрового клинического исследования второй фазы INFINITY.

Применялась комбинация дурвалумаба и тремелимумаба при резектабельном раке желудка и раке пищеводно-желудочного перехода с MSI или dMMR. В первую когорту были включены 18 пациентов, которые получили одно введение тремелимумаба 300 мг и 3 курса дурвалумаба в дозе 1500 мг каждые 4 недели перед операцией. 18 пациентов с MSI или dMMR с T2-4 и любой N включили в когорту 1. У двух пациентов был достигнут полный клинико-патологический ответ по данным ФГДС и КТ ОБП. Эти пациенты отказались от проведения радикальной операции. Один пациент отозвал согласие на участие в данном клиническом исследовании. У 1 больного наблюдалось прогрессирование заболевания, а 14 пациентам провели резекцию желудка. Частота полного патоморфоза была 60% (9 пациентов). Частота значительного патоморфоза (менее 10% жизнеспособных клеток) отмечена 80%. Циркулирующая опухолевая ДНК не была обнаружена у всех пациентов с полным патоморфозом. Частота полных патоморфозов при Т4 составила 17%, и 89% при Т2-3. PD L1 CPS не коррелировали с результатом лечения, TMB также не была связана с полным патоморфозом. Нежелательные явления 3 и 4 степени были зарегистрированы у 3 больных, в виде иммуноопосредованных колита, пневмонита и гепатита. Вывод: неоадъюватная химиотерапия в течение 3 месяцев была безопасной с многообещающей эффективностью у пациентов с раком желудка и раком пищеводно-желудочного перехода с MSI или dMMR [46]. 

Заключение

Вышеописанные препараты имеют различные механизмы воздействия на опухолевые клетки. Будем ожидать регистрации новых показаний уже имеющихся препаратов и быстрое получение регистрационных удостоверений на препараты, которые еще применяются в лечении онкологических больных в России. Дальнейшие исследования и накопленный опыт врачей-онкологов поможет лучше оказывать онкологическую помощь нашим пациентам.

Литература

  1. Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году / Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. ― М.: МНИОИ им. П. А. Герцена ― филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. ― 239 с.
  2. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. — М.: МНИОИ им. П. А. Герцена ― филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. ― 252 с.
  3. Бесова Н.С., Болотина Л.В., Гамаюнов С.В., и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака желудка // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. ― 2022. ― Т. 12, #3s2. — С. 382-400. doi: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-382-400
  4. Al-Batran S.-E., Homann N., Pauligk C., et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): A randomised, phase 2/3 trial // Lancet. — 2019. — 393. — P. 1948-1657. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32557-1
  5. Joharatnam-Hogan N., Shiu K.K., Khan K. Challenges in the treatment of gastric cancer in the older patient // Cancer Treat. Rev. — 2020. — 85. — P. 101980. doi: 10.1016/j.ctrv.2020.101980
  6. Consortium ITP-CAoWG. Pan-cancer analysis of whole genomes // Nature. — 2020. — 578. — P. 82-93. doi: 10.1038/s41586-020-1969-6
  7. Lih C.J., Harrington R.D., Sims D.J., et al. Analytical validation of the next-generation sequencing assay for a nationwide signal-finding clinical trial: Molecular analysis for therapy choice clinical trial // J. Mol. Diagn. — 2017. — 19 (2). — P. 313-327. doi: 10.1016/j.jmoldx.2016.10.007
  8. Zehir A., Benayed R., Shah R.H., et al. Mutational landscape of metastatic cancer revealed from prospective clinical sequencing of 10 000 patients // Nat. Med. — 2017. — 23. — P. 703-713. doi: 10.1038/nm.4333
  9. Gatalica Z., Xiu J., Swensen J., et al. Molecular characterization of cancers with NTRK gene fusions // Mod. Pathol. — 2019. — 32. — P. 147-53. doi: 10.1038/s41379-018-0118-3
  10. Mauri G., Valtorta E., Cerea G., et al. TRKA expression and NTRK1 gene copy number across solid tumours // J. Clin. Pathol. — 2018. — 71. — P. 926-31. doi: 10.1136/jclinpath-2018-205124
  11. Chu P., Batson S., Hodgson M. et al. Systematic review of neurotrophic tropomyosin-related kinase inhibition as a tumor-agnostic management strategy // Future Oncol. — 2020. — Feb. — 16 (4). — P. 61-74. doi: 10.2217/fon-2019-0534
  12. Doebele R.C., Drilon A., Paz-Ares L. et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials // Lancet Oncol. — 2019. — 21. — P. 271-282. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30691-6
  13. Drilon A., Laetsch T.W., Kummar S. et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion-positive cancers in adults and children // N. Engl. J. Med. — 2018. — 378. — P. 731-739. doi: 10.1056/NEJMoa1714448
  14. Li W., Guo L., Liu Y., et al. Potential unreliability of uncommon ALK, ROS1, and RET genomic breakpoints in predicting the efficacy of targeted therapy in NSCLC // J. Thorac. Oncol. — 2021. — 16. — P. 404-418. doi: 10.1016/j.jtho.2020.10.156
  15. Kohno T., Tabata J., Nakaoku T. REToma: a cancer subtype with a shared driver oncogene // Carcinogenesis. — 2020. — 41. — P. 123-129. doi: 10.1093/carcin/bgz184
  16. Markham A. Selpercatinib: First approval // Drugs. — 2020. — 80 (11). — P. 1119-1124. doi: 10.1007/s40265-020-01343-7
  17. Stinchcombe T.E. Current management of RET rearranged non-small cell lung cancer // Therю Advю Medю Oncol. — 2020. — 12. — 1758835920928634. doi: 10.1177/1758835920928634
  18. Rich T.A., Reckamp K.L., Chae Y.K., et al. Analysis of cell-free DNA from 32,989 advanced cancers reveals novel co- occurring activating RET alterations and oncogenic signaling pathway aberrations // Clin. Cancer Res. — 2019. — 25. — P. 5832-5842. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-4049
  19. Li A.Y., McCusker M.G., Russo A., et al. RET fusions in solid tumors // Cancer Treat Rev. — 2019. — 81. — P. 101911. doi: 10.1016/j.ctrv.2019.101911
  20. Subbiah V., Wolf J., Konda B. et al. Tumour-agnostic efficacy and safety of selpercatinib in patients with RET fusion-positive solid tumours other than lung or thyroid tumours (LIBRETTO-001): a phase 1/2, open-label, basket trial // Lancet Oncol. — 2022. — 23. — P. 1261-1273. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00541-1
  21. Cohn A.L., Day B.M., Abhyankar S., et al. BRAFV600 mutations in solid tumors, other than metastatic melanoma and papillary thyroid cancer, or multiple myeloma: A screening study // OncoTargets Ther. — 2017. — 10. — P. 965-971. doi: 10.2147/OTT.S120440
  22. Mendivil A.A., Tung P.K., Bohart R., et al. Dramatic clinical response following dabrafenib and trametinib therapy in a heavily pretreated low grade serous ovarian carcinoma patient with a BRAF V600E mutation // Gynecol. Oncol. Rep. — 2018. — 26. — P. 41-44. doi: 10.1016/j.gore.2018.09.002
  23. Corcoran R.B., Andr´e T., Atreya C.E., et al. Combined BRAF, EGFR, and MEK inhibition in patients with BRAFV600E — mutant colorectal cancer // Cancer Discov. — 2018. — 8. — P. 428-443. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-1226
  24. Sen S., Meric-Bernstam F., Hong D.S., et al. Co-occurring genomic alterations and association with progression-free survival in BRAFV600-mutated nonmelanoma tumors // J. Natl. Cancer Inst. — 2017. — 109 (10). — P. djx094. doi: 10.1093/jnci/djx094
  25. Salama A.K.S., Li S., Macrae E.R. et al. Dabrafenib and trametinib in patients with tumors with BRAF(V600E) mutations: results of the NCI-MATCH Trial Subprotocol H // J. Clin. Oncol. — 2020. — 38. — P. 3895-3904. doi: 10.1200/JCO.20.00762
  26. Van Cutsem E., Bartolomeo D.M., Smyth E. et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study // Lancet Oncol. — 2023. — 24 (7). — P. 744-756. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00215-2
  27. Shitara K., Doi T., Dvorkin M. et al. Trifluridine/tipiracil versus placebo in patients with heavily pretreated metastatic gastric cancer (TAGS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet Oncol. — 2018. — Nov. — 19 (11). — P. 1437-1448. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30739-3
  28. Трякин А.А., Федянин М.Ю., Цуканов А.С., и др. Микросателлитная нестабильность как уникальная характеристика опухолей и предиктор эффективности иммунотерапии // Злокачественные опухоли. — 2019. — 9 (4). — C. 59-69. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2019-9-4-59-69
  29. Haag G.M., Czink E., Ahadova A., et al. Prognostic significance of microsatellite-instability in gastric and gastroesophageal junction cancer patients undergoing neoadjuvant chemotherapy // Int. J. Cancer. — 2019. — 144. — P. 1697-1703. doi: 10.1002/ijc.32030
  30. Choi Y.Y., Bae J.M., An J.Y., et al. Is microsatellite instability a prognostic marker in gastric cancer?: A systematic review with meta-analysis // J. Surg. Oncol. — 2014. — 110. — P. 129-135. doi: 10.1002/jso.23618
  31. Pietrantonio F., Miceli R., Raimondi A., et al. Individual patient data meta-analysis of the value of microsatellite instability as a biomarker in gastric cancer // J. Clin. Oncol. — 2019. — 37. — P. 3392-3400. doi: 10.1200/JCO.19.01124
  32. Le D.T., Durham J.N., Smith K.N., et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade // Science. — 2017. — 357. — P. 409-413. doi: 10.1126/science.aan6733
  33. Li Z., Wang Y., Ying X., et al. Prognostic and predictive value of mismatch repair deficiency in gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma patients receiving neoadjuvant or adjuvant chemotherapy // J. Surg. Oncol. — 2021. — 124. — P. 1356-1364. doi: 10.1002/jso.26669
  34. Brahmer J.R., Lacchetti C., Schneider B.J., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline // J. Clin. Oncol. — 2018. — 36. — P. 1714-1768. doi: 10.1200/JCO.2017.77.6385
  35. Haag G.M., Czink E., Ahadova A., et al. Prognostic significance of microsatellite-instability in gastric and gastroesophageal junction cancer patients undergoing neoadjuvant chemotherapy // Int. J. Cancer. — 2019. — 144. — P. 1697-1703. doi: 10.1002/ijc.32030
  36. Nie R.C., Chen G.M., Yuan S.Q., et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer patients with mismatch repair deficiency or microsatellite instability: Systematic review and meta-analysis // Ann. Surg. Oncol. — 2022. — 29. — P. 2324-2331. doi: 10.1245/s10434-021-11050-6
  37. Chalabi M., Fanchi L.F., Dijkstra K.K., et al. Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers // Nat. Med. — 2020. — 26. — P. 566-576. doi: 10.1038/s41591-020-0805-8
  38. Berton D., Banerjee S.N., Curigliano G. et al. Antitumor activity of dostarlimab in patients with mismatch repair deficient/microsatellite instability–high tumors: A combined analysis of two cohorts in the GARNET study // J. Clin. Oncol. — 2021. — 39. — P. 2564-2564. doi: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.2564
  39. Lordick F. Chemotherapy for resectable microsatellite instability-high gastric cancer? // Lancet Oncol. — 2020. — 21 (2). — P. 203. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30012-7
  40. Janjigian Y.Y., Shitara K., Moehler M., et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): A randomised, open-label, phase 3 trial // Lancet. — 2021. — 398. — P. 27-40. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00797-2
  41. Li Z., Wang Y., Ying X., et al. Prognostic and predictive value of mismatch repair deficiency in gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma patients receiving neoadjuvant or adjuvant chemotherapy // J. Surg. Oncol. — 2021. — 124. — P. 1356-1364. doi: 10.1002/jso.26669
  42. Kwon M., An M., Klempner S.J., et al. Determinants of response and intrinsic resistance to PD-1 blockade in microsatellite instability-high gastric cancer // Cancer Discov. — 2021. — 11. — P. 2168-2185. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0219
  43. Tran-Minh M.-L., Lehmann-Che J., Lambert J., et al. Prevalence and prognosis of microsatellite instability in oesogastric adenocarcinoma, NORDICAP 16-01 // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. — 2021. — 45. — P. 101691. doi: 10.1016/j.clinre.2021.101691
  44. André T., Tougeron D., Piessen G. et al. Neoadjuvant Nivolumab Plus Ipilimumab and Adjuvant Nivolumab in Localized Deficient Mismatch Repair/Microsatellite Instability-High Gastric or Esophagogastric Junction Adenocarcinoma: The GERCOR NEONIPIGA Phase II Study // J. Clin. Oncol. — 2023. — Jan 10. — 41 (2). — P. 255-265. doi: 10.1200/JCO.22.00686
  45. Kelly R.J., Lee J., Bang Y.J. et al. Safety and efficacy of durvalumab and tremelimumab alone or in combination in patients with advanced gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma // Clin. Cancer Res. — 2020. — 26. — P. 846-854. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2443
  46. Pietrantonio F., Raimondi A., Lonardi S. et al. INFINITY: A multicentre, single-arm, multi-cohort, phase II trial of tremelimumab and durvalumab as neoadjuvant treatment of patients with microsatellite instability-high (MSI) resectable gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GAC/GEJAC) // Journal of Clinical Oncology. — 2023. — 41. — P. 358-358. doi: 10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.358