ГЕНДЕРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

УДК 616.351-006.04-053

 

Б.И. Гатауллин1,2

1Казанская государственная медицинская академия ― филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ, г. Казань

2ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РТ, г. Казань

Гатауллин Булат Ильгизовичкафедра онкологии, радиологии и паллиативной медицины Казанской государственной медицинской академии ― филиала ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ, врач-онколог онкологического отделения №3 ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РТ

420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел.+7-962-553-31-07,email: bulatg@list.ru

Реферат

Рак толстой кишки (РТК) и рак прямой кишки (РПК) являются одними из самых частых злокачественных опухолей в мире, занимая пятое и шестое место у мужчин и четвертое и седьмое ранговые места у женщин в структуре онкологической заболеваемости.

Целью данного обзора является показать возможные связи между половой принадлежностью пациента и заболеваемостью, стадией, локализацией и результатами лечения больных колоректальным раком (КРР).

В обзоре уделено особое внимание защитной роли женских половых гормонов (эстрогенов) в развитии колоректального рака, что в дальнейшем может помочь в разработке специфичных для пола подходов к профилактике и лечению КРР с учетом защитных эффектов заместительной гормонотерапии у женщин.

Ключевые слова: колоректальный рак, эстрогены, рецепторы эстрогена, заместительная гормонотерапия.

Рак толстой кишки (РТК) и рак прямой кишки (РПК) являются одними из самых частых злокачественных опухолей в мире. По данным Globocan IARC1, при анализе новых случаев и смертности от 36 видов рака в 2018 году зафиксировано 1 096 601 новых случаев РТК и 551 269 смертей от него и 704 376 новых случаев РПК и 310 394 смертей от этой патологии [1]. В целом колоректальный рак (КРР) занимает третье место по заболеваемости, но второе ― по смертности.

В структуре мужской и женской онкологической заболеваемости злокачественные поражения толстой кишки занимают третье и второе ранговые места, соответственно. В структуре заболеваемости у мужчин КРР составляет 10,9%, смертности ― 9%. У женщин заболеваемость и смертность одинакова ― по 9,5% [1]. «Грубый» показатель заболеваемости раком прямой и ободочной кишки в России в 2017 г. составил у мужчин ― 27,52 и 22,91 случаев на 100 000 населения, у женщин ― 31,15 и 19,52 соответственно [2]. На протяжении последних лет КРР стабильно остается в числе самых частых опухолей злокачественной природы, занимая пятое и шестое место у мужчин и четвертое и седьмое ранговые места у женщин в структуре онкологической заболеваемости раком ободочной и прямой кишки, соответственно.

При анализе эпидемиологических исследований в онкологии среди мужчин, в целом у них имеется более высокий риск заболеваемости злокачественными новообразованиями, чем у женщин с учетом всех локализаций. Эти различия связаны, прежде всего, с внешними для системы здравоохранения факторами ― гендерной профессиональной специализацией, различным контактом с вредными профессиональными факторами, особенностями образа жизни, отношением к собственному здоровью. Большое значение играют факторы окружающей среды ― профессиональная и личная жизнь у мужчин и женщин проходит в разной среде, профилактические осмотры среди женщин и мужчин различны, так как мужчины и женщины чаще всего подвержены разным болезням. Кроме того, немаловажно, что мужчины менее серьезно относятся к своему здоровью, что ведет к позднему обращению за лечебной помощью [3, 4].

В некоторых исследованиях, которые включали пациентов разного пола, сообщалось о специфических для мужчин и женщин оценках факторов риска в рационе питания, которые имеют решающее значение для профилактики рака, несмотря на половые различия в метаболизме и диетических пристрастиях [5, 6].

Половое неравенство также существенно варьирует в зависимости от возраста. Например, заболеваемость сопоставима у лиц моложе 45 лет, но у мужчин она на 40-50% выше, чем у женщин в возрасте от 55 до 74 лет. Причины более высоких показателей у пожилых мужчин не совсем понятны, но они частично отражают различия в совокупном воздействии факторов риска и, возможно, половых гормонов, а также сложные взаимодействия между этими воздействиями [7].

Не существует единого мнения о связи между полом пациента и локализацией, стадией и онкологическим результатами лечения КРР. Gaitonde S.G. et al, (2017), предположили, что существует гендерное различие в биологии и лечении КРР. Проведенное авторами исследование продемонстрировало половые различия в локализации и стадии опухоли. У женщин чаще наблюдали правосторонние и более ранние опухоли, но не было различий по признаку пола в дифференцировке опухолей, общего количества удаленных лимфатических узлов, их поражение метастазами или лимфо-сосудистой инвазией. Общая 4-летняя безрецидивная выживаемость была сопоставимой у женщин и мужчин (77,9% и 77,5% соответственно). Ранняя стадия заболевания и правосторонняя локализация опухоли не давали преимущества для женщин в общей и безрецидивной  выживаемости по сравнению с мужчинами [8].

Правосторонние опухоли чаще встречаются у женщин, тогда как левосторонние имеют одинаковую частоту у обоих полов. Данные по исследованию клинических результатов лечения КРР показывают, что процент случаев правосторонних раков у женщин значительно выше, чем у мужчин (61,7% против 38,3%), тогда как только левосторонние раки встречаются намного чаще у женщин, чем у мужчин (52,1% против 47,8%) [8]. Причина такого различия по полу неясна и требует дальнейшего изучения.

В Германии между 2000 и 2016 гг. по инициативе Немецкого общества рака по качеству лечения проведено ретроспективное популяционное когортное исследование, включающее всех пациентов с диагнозом «рак толстой кишки». Исследователи сравнили клинические, гистопатологические и терапевтические характеристики, а также общую и безрецидивную выживаемость у мужчин и женщин. Исследование проведено среди 185 967 пациентов, из которых 85 685 были женщины (46,1%) и 100 282 ― мужчины (53,9%). Заболеваемость у женщин с диагнозом «рак толстой кишки» снизилась с 2000 по 2016 гг. (с 26,6 до 24,9), а доля очень пожилых пациентов была выше у женщин (27,3%), чем у мужчин (15,6%). Локализация опухоли у женщин была правосторонней чаще (45,0%), чем у мужчин (36,7%), и у женщин чаще встречалась III стадия опухоли по TNM. При диагностике первичной опухоли ободочной кишки рак III стадии у женщин был в 22,7% наблюдений, у мужчин ― в 21,0%. Кроме того, обнаружена значительно лучшая общая выживаемость (отношение рисков: 0,853, ниже 95%: 0,841, верхние 95%: 0,864; р <0,001) и выживаемость без рецидивов (отношение рисков: 0,857, ниже 95%: 0,845, верхние 95%: 0,868; p <0,001) у женщин по сравнению с мужчинами, хотя женщины получали химиотерапию реже по сравнению с мужчинами (женщины в 26,1%, мужчины в 28,1%; p <0,001) [9].

Проведенный мета-анализ, для определения влияния пола на общую выживаемость (ОВ) и канцеро-специфическую выживаемость (КСВ) у пациентов с колоректальным раком показал, что у женщин она была значительно лучше. Результаты исследований позволяют предположить, что женский пол, по-видимому, является существенным фактором, влияющим на результаты выживания среди пациентов с колоректальным раком [6].

Мета-анализ девяти исследований подтвердил более длительную общую выживаемость женщин по сравнению с мужчинами [10]. Кроме того, анализ Majek et al. (2013) подтвердили эти результаты в немецкой когорте [11].

Мета-анализ 13 ретроспективных когортных исследований и одного рандомизированного контролируемого исследования показал, что пол пациента был единственным значимым предиктором относительного преимущества выживания у женщин [12]. Были попытки объяснить эту разницу в выживаемости, зависящую от пола. Однако причины, приводящие к этому эффекту, остаются пока неясными. Одним из возможных факторов, влияющих на лучшую выживаемость у женщин, является гормональный баланс [13].

Половые различия при раке толстой кишки в значительной степени связаны с половыми гормонами, однако молекулярные механизмы не установлены, а клинические исследования противоречивы [14]. В целом, исследования указывают на защитную роль женских гормонов (эстрогенов) в развитии рака толстой кишки и на повышенный риск, связанный с мужскими гормонами (тестостерон) [15-17]. Эстрогены регулируют развитие и гомеостаз широкого спектра тканей и органов, играя решающую роль в сердечно-сосудистой, нервной и иммунной системах, а также в метаболизме костной ткани [18]. В результате эстрогены вовлечены в многочисленные патофизиологические состояния, включая рак [19]. Защитная роль эстрогенов против канцерогенеза, особенно в толстой кишке, была предметом обзора литературы, опубликованного Kennelly R., et al. в 2008 году [20].

Важное значение для канцерогенеза придается анализу передачи сигналов эстрогена в толстой кишке, включая роль микроокружения опухоли и механизмы уклонения от иммунитета. Также важно выяснить потенциальную роль активации эстрогенного пути в качестве терапевтического метода при колоректальном раке. Преобладающим рецептором эстрогена, является ERβ, экспрессируемый как в нормальном, так и в злокачественном эпителии толстой кишки, с ограниченной или отсутствующей экспрессией ERα [21]. Экспрессия ERβ снижается во время онкогенеза в толстой кишке по сравнению с нормальной тканью [22, 23]. ERβ связан со стадией и распространенностью заболевания, и обратная связь между экспрессией ERβ и прогрессированием опухоли была отмечена в клеточных линиях и клинических образцах [24, 25]. Предполагается, что передача сигналов, опосредованная эстрогенами, играет защитную роль при КРР и дальнейшее понимание этого может способствовать профилактике рака, а также предоставить дополнительные терапевтические возможности для ERβ-позитивных опухолей [26].  

Еще более низкий риск прогрессирования у пациентов с раком толстой кишки был выражен при проведении заместительной гормонотерапии (ЗГТ) по сравнению с пациентами, не получавшими такую терапию [27]. Двумя основными механизмами этого эффекта могут быть потеря инактивации эстрогена и активация эстрадиола при раке толстой кишки [28, 29].

В исследовании Schmuck R. et al. (2020) наблюдали более высокую выживаемость у женщин старше 50 лет, получавших заместительную гормональную терапию [30]. Исследование «Инициатива по охране здоровья женщин» показало, что применение ЗГТ у женщин в постменопаузе было связано с 30% снижением частоты КРР [31, 32]. Этот вопрос был рассмотрен и в ряде других исследований [33], и большинство сообщают о снижении частоты КРР среди пользователей ЗГТ на 30–60 %. Интересно, что недавнее исследование 503 женщин в постменопаузе выявило роль ERβ в обеспечении защитных эффектов ЗГТ. Снижение риска КРР было связано с продолжительностью использования ЗГТ, особенно у ERβ-позитивных пациентов, но не у ERβ-негативных пациентов [34]. Это пример относительно новой области эпидемиологических исследований, которая была названа молекулярно-патологической эпидемиологией [35].

Эстрогены могут оказывать противоопухолевый эффект посредством селективной активации проапоптотической передачи сигналов, опосредуемой ER, ингибирования воспалител0ьных сигналов и модуляции микроокружения опухоли [36]. Следовательно, заместительная гормональная терапия у женщин в постменопаузе может считаться фактором, влияющим на улучшение результатов лечения КРР.

Несмотря на то, что существуют значительные половые различия в отношении риска, прогноза, реакции на лечение и химиотерапевтической токсичности, связанной с раком толстой кишки, лечение рака толстой кишки в настоящее время не основано на гендерной принадлежности пациента, а молекулярные особенности, определяющие половые различия, до сих пор плохо изучены. Дифференциация по полу может способствовать выделению новых факторов прогноза у пациентов разного пола в рамках даже одной и той же стадии заболевания. В свою очередь, это может помочь в разработке специфичных для пола подходов к лечению КРР и повышает возможность использования генно-регуляторного подхода при других заболеваниях. Проводимые исследования будут способствовать пониманию того, как пол влияет на прогрессирование и реакцию на терапию при других типах рака и других серьезных заболеваниях [37]. 

Таким образом, понимая половые, биологические и социо-культурные различия в риске развития колоректального рака, можно разработать гендерные стратегии для протоколов скрининга, лечения и профилактики КРР, чтобы снизить смертность и улучшить качество жизни пациентов.

Литература

1.           Bray F. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram et al. // CA Cancer. J. Clin. ― 2018. ― Vol. 68. ― P. 394-424.

2.           Каприн А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. ― М.: МНИОИ им. П.А. Герцена ― филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. ― 236 с.

3. Антипова С.И. Гендерные проблемы онкологии в Беларуси / С.И. Антипова, В.В. Антипов, И.Г. Шебеко // Медицинские новости. ― 2013. ― №3. ― С. 31-41.

4. Сизова И.Л. Модернизация «консервативного государства благосостояния» в сфере социально-трудовых отношений: социологический анализ: автореф. дис. … д-ра соц. наук / И.Л. Сизова. ― Нижний Новгород, 2009. ― 43 с.

5 . Rudolph A. Colorectal cancer risk associated with hormone use varies by expression of estrogen receptor-β / A. Rudolph, C. Toth, M. Hoffmeister et al. // Cancer. Res. ― 2013. ― Vol. 73. ― P. 3306-3315.

6.           Kim S.E. Sex- and gender-specific disparities in colorectal cancer risk / S.E. Kim, H.Y. Paik, H. Yoon // World J. Gastroenterol. ― 2015. ― №21 (17). ― P. 5167-5175.

7.           Murphy G. Sex disparities in colorectal cancer incidence by anatomic subsite, race and age / G. Murphy, S.S. Devesa, et al. // Int. J. Cancer. ― 2011. ― Vol. 128. ― P. 1668‐1675.

8.           Gaitonde S.G. Sex-Specific Differences in Colon Cancer when Quality Measures Are Adhered to: Results from International, Prospective, Multicenter Clinical Trials / S.G. Gaitonde, A. Nissan, M. Protić et al. // J. Am. Coll. Surg. ― 2017. ― Vol. 225 (1). ― P. 85-92.

9.           Siegel R.L. Cancer statistics, 2019 / R.L. Siegel, K.D. Miller, A. Jemal Cancer statistics, 2019 // CA Cancer. J. Clin. ― 2019. ― Vol. 69 (1). ― P. 7-34.

10.         Yang Y. Gender differences in colorectal cancer survival: a meta-analysis / Y. Yang, G. Wang, J. He et al. // Int. J. Cancer. ― 2017. ― Vol. 141 (10). ― P. 1942-1949.

11.         Majek O. Sex Differences in Colorectal Cancer Survival: Population-Based Analysis of 164,996 Colorectal Cancer Patients in Germany. Suzuki H., ed. / O. Majek, A. Gondos, L. Jansen et al. // PLoS One Public. Library of Science. ― 2013. ― Vol. 8. ― P. e68077.

12. Yang Y. Gender differences in colorectal cancer survival: a meta-analysis / Y. Yang, G. Wang, J. He et al. // Int. J. Cancer. ― 2017. ― Vol. 141 (10). ― P. 1942-1949.

13.         Nikolaou S. The prognostic and therapeutic role of hormones in colorectal cancer: a review / S. Nikolaou, S. Qiu, F. Fiorentino et al. // Mol Biol. ― 2019. ― Vol. 46 (1). ― P. 1477-1486. doi: 10.1007/s11033-018-4528-6

14.         Barzi A. Molecular pathways: Estrogen pathway in colorectal cancer / A. Barzi, A.M. Lenz, M.J. Labonte, H-J. Lenz // Clin. Cancer. Res. NIH Public Access. ― 2013. ― Vol. 19 (21). ― P. 5842-5848. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0325.

15.         Lin J.H. Association Between Sex Hormones and Colorectal Cancer Risk in Men and Women / J.H. Lin, S.M. Zhang, K.M. Rexrode et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. ― 2013. ― Vol. 11. ― P. 419-424.

16.         Amos-Landgraf J.M. Sex disparity in colonic adenomagenesis involves promotion by male hormones, not protection by female hormones / J.M. Amos-Landgraf, J. Heijmans, M.C.B. Wielenga et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. ― 2014. ― Vol. 111. ― P. 16514-9.

17.         Garufi C. Gender effects of single nucleotide polymorphisms and miRNAs targeting clock-genes in metastatic colorectal cancer patients (mCRC) / C. Garufi, E. Giacomini, A. Torsello et al. // Sci. Rep. ― 2016. ― Vol. 6. ― P. 34006.

18.         Gruber C.J. Production and actions of estrogens / C.J. Gruber, W. Tschugguel, C. Schneeberger, J.C. Huber // N. Engl. J. Med. ― 2002. ― Vol. 346. ― P. 340-352. ― DOI: 10.1056/NEJMra000471

19.         Burns K.A. Estrogen receptors and human disease: an update / K.A. Burns, K.S. Korach // Arch. Toxicol. ― 2012. ― Vol. 86. ― P. 1491-504.

20.         Kennelly R. Oestrogen and the colon: potential mechanisms for cancer prevention / R. Kennelly, D.O. Kavanagh, A.M. Hogan, D.C. Winter // Lancet. Oncol. ― 2008. ― Vol. 9. ― P. 385-391.

21.         Elbanna H.G. Potential value of estrogen receptor beta expression in colorectal carcinoma: interaction with apoptotic index / H.G. Elbanna, M.A. Ebrahim, A.M. Abbas et al. // J. Gastrointest. Cancer. ― 2012. ― Vol. 43. ― P. 56-62.

22.         Konstantinopoulos P.A. Oestrogen receptor beta (ERbeta) is abundantly expressed in normal colonic mucosa, but declines in colon adenocarcinoma paralleling the tumour’s dedifferentiation / P.A. Konstantinopoulos, A. Kominea, G. Vandoros et al. // Eur. J. Cancer. ― 2003. ― Vol. 39. ― P. 1251-8. 

23.         Foley E.F. Selective loss of estrogen receptor beta in malignant human colon / E.F. Foley, A.A. Jazaeri, M.A. Shupnik et al. // Cancer. Res. ― 2000. ― Vol. 60. ― P. 245-248.

24.         Rudolph A. Expression of oestrogen receptor β and prognosis of colorectal cancer / A. Rudolph, C. Toth, M. Hoffmeister et al. // Br. J. Cancer. ― 2012. ― Vol. 107. ― P. 831-839.

25.         Jassam N. Loss of expression of oestrogen receptor beta in colon cancer and its association with Dukes’ staging / N. Jassam, S.M. Bell, V. Speirs, P. Quirke // Oncol. Rep. ― 2005. ― Vol. 14. ― P. 17-21.

26.         Hartman J. Tumor repressive functions of estrogen receptor beta in SW480 colon cancer cells / J. Hartman, K. Edvardsson, K. Lindberg, et al. // Cancer. Res. ― 2009. ― Vol. 69. ― P. 6100-6106 doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-0506

27.         Franceschi S. Menopause and colorectal cancer / S. Franceschi, S. Gallus, R. Talamini et al. // Br. J. Cancer. ― 2000. ― Vol. 82. ― P. 1860-1862.

28.         English M.A. Loss of estrogen inactivation in colonic cancer / M.A. English, K.F. Kane, N. Cruickshank et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. ― 1999. ― Vol. 84. ― P. 2080-2085.

29.         Di Domenico M. Estradiol activation of human colon carcinoma-derived Caco-2 cell growth / M. Di Domenico, G. Castoria, A. Bilancio et al. // Cancer. Res. ― 1996. – Vol. 56. ― P. 4516-4521.

30.         Schmuck R. Gender comparison of clinical, histopathological, therapeutic and outcome factors in 185,967 colon cancer patients / R. Schmuck, M. Gerken, E.M. Teegen et al. // Langenbecks. Arch. Surg. ― 2020. ― Vol. 405 (1). ― P. 71-80.

31.         Chlebowski R.T. Estrogen plus progestin and colorectal cancer in postmenopausal women / R.T. Chlebowski, J. Wactawski-Wende, C. Ritenbaugh et al. // N. Engl. J. Med. ― 2004. ― Vol. 350. ― P. 991-1004. ― doi: 10.1056/NEJMoa032071

32.         Simon M.S. Estrogen plus progestin and colorectal cancer incidence and mortality / M.S. Simon, R.T. Chlebowski, J. Wactawski-Wende et al. // J. Clin. Oncol. ― 2012. ― Vol. 30. ― P. 3983-3990.

33.         Barzi A. Molecular pathways: Estrogen pathway in colorectal cancer / A. Barzi, A.M. Lenz, M.J. Labonte, H-J. Lenz // Clin. Cancer. Res. NIH Public Access. ― 2013. ― Vol. 19 (21). ― P. 5842-5848. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0325.

34.         Rudolph A. Colorectal cancer risk associated with hormone use varies by expression of estrogen receptor-β / A. Rudolph, C. Toth, M. Hoffmeister et al. // Cancer. Res. ― 2013. ― Vol. 73. ― P. 3306-3315.

35.         Camila M. Lopes-Ramos, Gene regulatory network analysis identifies sex-linked differences in colon cancer drug metabolism / Camila M. Lopes-Ramos, Marieke L. Kuijjer, Shuji Ogino et al. // Cancer. Res. ― 2018. ― Vol. 78 (19). ― P. 5538-5547.

36.         Caiazza F. Estrogen receptors and their implications in colorectal carcinogenesis / F. Caiazza, E.J. Ryan, G. Doherty et al. // Front. Oncol. ― 2015. ― Vol. 2 (5). ― P. 19.

37.         Camila M. Lopes-Ramos, Gene regulatory network analysis identifies sex-linked differences in colon cancer drug metabolism / Camila M. Lopes-Ramos, Marieke L. Kuijjer, Shuji Ogino et al. // Cancer. Res. ― 2018. ― Vol. 78 (19). ― P. 5538-5547.