Онкология СПОРНЫЕ ВОПРОСЫ АДЪЮВАНТНОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ОПЕРАБЕЛЕЛЬНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (КРАТКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ В ОТНОШЕНИИ СРОКОВ ПРОВЕДЕНИЯ РАДИОТЕРАПИИ)
rus
ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

Научно-практический журнал для практикующих врачей и научных работников

Поиск

СПОРНЫЕ ВОПРОСЫ АДЪЮВАНТНОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ОПЕРАБЕЛЕЛЬНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (КРАТКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ В ОТНОШЕНИИ СРОКОВ ПРОВЕДЕНИЯ РАДИОТЕРАПИИ)

© Н.В. Деньгина, В.В. Родионов, 2013
УДК 618.19-006.6-085.849.114

 

ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет», Россия
ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер», Ульяновск, Россия

 

Реферат. Проблема адъювантной лучевой терапии первично операбельного рака молочной железы достаточно актуальна. Традиционно много споров вызывает вопрос, касающийся сроков ее проведения. В настоящее время существует определенный консенсус в отношении начала и продолжительности лучевой терапии, но полного согласия между специалистами пока нет. В обзоре рассмотрены различные варианты преодоления отсрочивания проведения послеоперационной лучевой терапии, предложенные учеными различных мировых центров (различные комбинации химиолучевого лечения, укорочение курса лучевой терапии). 
Ключевые слова: рак молочной железы, адъювантная лучевая терапия.

 

Для любого специалиста, занимающегося лечением рака молочной железы, будь то хирург, химиотерапевт или радиационный онколог, актуальность проблемы адъювантной лучевой терапии не вызывает сомнений.

Тема эта весьма интригующая и традиционно рождающая большое количество споров в отношении различных аспектов этого вопроса.

Бесспорны, пожалуй, лишь три факта. Во-первых, это необходимость проведения облучения у подавляющего большинства оперированных пациенток.

Крупнейшие метаанализы EBCTCG 2005 [1] и Goodwin 2009 [2] подтверждают, что добавление послеоперационной лучевой терапии в план лечения приводит к снижению абсолютного риска локального рецидива, а также к снижению риска смертности от рака молочной железы. Во-вторых, решение о проведении лучевой терапии должно быть принято мультидисциплинарной командой, полноправным членом которой является радиационный онколог. И наконец, современные методики лучевой терапии, в частности 3D-конформная лучевая терапия, должны прочно войти в рутинную практику для обеспечения максимального эффекта лечения и, что крайне важно, избежания возможных осложнений.

Одним из наиболее дискутабельных вопросов всегда оставался вопрос о сроках проведения адъювантной лучевой терапии. Стандартный режим облучения (50 Гр за 25 фракций в течение 5 нед) рекомендован

для проведения адъювантной лучевой терапии на молочную железу или грудную стенку, а также зоны регионарных лимфоузлов. При необходимости

проводится дополнительное облучение в дозе 10—20 Гр традиционным фракционированием на ложе удаленной опухоли или рубец на грудной стенке. Однако различные онкологические центры мира применяют весьма разнообразные режимы фракционирования дозы при облучении больных раком молочной железы, и выбор этот зачастую определяется не только традициями центра. Большую роль в этом вопросе играет проблема соотношения во времени адъювантной химиотерапии и лучевой терапии.

Оптимальная последовательность этих видов лечения на послеоперационном этапе неизвестна. Проспективных исследований, способных пролить свет на данную проблему, немного, результаты их опять-таки противоречивы, но на основании имеющихся данных европейские эксперты рекомендуют следующее:

1. При наличии показаний к адъювантной химиотерапии и лучевой терапии предпочтение отдается более раннему началу химиотерапии.

2. Пациенты, которым не показана адъювантная химиотерапия, должны начать лучевую терапию как можно раньше после операции, по крайней мере в течение первых 8 нед.

3. Пациенты, прошедшие адъювантную химиотерапию, должны начать лучевую терапию в течение ближайших 4 нед после последнего проведенного цикла химиотерапии.

4. Говоря о сроках в целом, лучевая терапия у больных после химиотерапии должна быть начата в течение 6 мес после операции (согласно рекомендациям St. Gallen в пределах 12—16 нед).

5. Длительные перерывы в лечении должны быть исключены; максимальная задержка между лечебными циклами — не более 1 нед.

Казалось бы, соглашение достигнуто. Однако на практике мы зачастую встречаемся с ситуациями, когда положенные полгода уже остались позади, а пациентка по той или иной причине все еще продолжает получать химиотерапию, когда смысл именно послеоперационной лучевой терапии утрачивается. Какой радиотерапевт не роптал хоть единожды по этому поводу? Непримиримость ряда специалистов с подобными ситуациями способствовала поиску различных путей решения проблемы. Без сомнения, отсрочивание любого из них может быть потенциально опасно, поэтому идеальным решением было бы одновременное их применение.

В настоящее время именно химиолучевое лечение является стандартом лечения таких солидных опухолей, как рак легкого, прямой кишки, головы и шеи, шейки матки. Абсолютно логично стремление исследователей найти оптимальную комбинацию и при раке молочной железы. Тем не менее подобных программ в настоящее время не существует по причине высокой токсичности такого лечения, особенно при применении антрациклинсодержащих схем химиотерапии.

Несколько исследователей отметили, что одновременное применение лучевой терапии и химиотерапии по схеме CMF вполне осуществимо. Rouesse et al. (2006) [3] в рандомизированном исследовании III фазы показали, что после органосохраняющих операций риск развития локального рецидива в 2,8 раза выше при последовательном назначении лучевой терапии и химиотерапии с применением 5-фторурацила, циклофосфана и митоксантрона, тогда как показатели общей и безрецидивной выживаемости были примерно одинаковы в обеих группах. Однако эти схемы в настоящее время не являются рутинно применяемыми у больных, имеющих высокий риск развития локального рецидива или отдаленных метастазов; в этих ситуациях предпочтение отдается именно антрациклинсодержащим схемам, в ряде случаев с последующим лечением таксанами. Проспективное исследование Burstein et al. (2006) [4] — пока одно из немногих, поставивших цель определения безопасности одновременного использования таксанов и облучения на адъювантном этапе лечения больных раком молочной железы, показало абсолютную неприемлемость такой комбинации по причине высокой токсичности. У четверти пациенток развилось такое грозное осложнение, как лучевой пневмонит, и попытки снизить дозу препарата также не привели к снижению частоты развития подобных реакций.

В свое время были предложены и другие комбинации лучевой терапии и химиотерапии. Например, один из вариантов — это так называемый сэндвич-режим, когда лучевая терапия проводится в промежутке между тремя курсами адъювантной химиотерапии. Однако большую популярность такая схема не приобрела. Своеобразной иллюстрацией научного поиска может служить исследование Haffty et al. (2006) [5], в котором были проанализированы результаты лечения 535 больных, распределенных на 4 группы. В первой группе адъювантная химиотерапия и лучевая терапия проводились одновременно, во второй лечение было начато с облучения, в третьей — с химиотерапии, в четвертой применен сэндвич-курс (3 курса ХТ, облучение, оставшиеся 3 курса ХТ). Период наблюдения был достаточно солидным — 8,8 года. Анализ показал, что в плане безрецидивной выживаемости наилучшие результаты, как и предполагалось, были в группе химиолучевого лечения по сравнению со всеми остальными (92% против 83%; р<0,001). Тем не менее высокая токсичность подобной терапии у больных раком молочной железы не позволяет в настоящее время взять подобную схему на вооружение.

Невозможность действовать в каком-либо одном направлении всегда заставляет искать другие пути выхода из ситуации; как сказал поэт: «Отказ… Он напрягает мозг и новым взглядом комнату обводит». Этот другой и, как оказалось, более популярный путь — сокращение длительности курса лучевой терапии за счет выбора иного режима фракционирования, что позволило бы провести укороченное облучение в промежутке между операцией и началом адъювантной химиотерапии.

Для ограниченной части больных, перенесших органосохраняющую операцию, эта проблема может быть решена путем применения так называемого парциального облучения молочной железы (APBI), либо методом брахитерапии, либо интраоперационно электронным или рентгеновским пучком. Это весьма удобный вариант лучевого воздействия, позволяющий в течение недели после операции закрыть вопрос об облучении. Но отбор пациенток для подобного метода адъювантной лучевой терапии должен быть воистину строжайшим, дабы минимизировать риск локального рецидива в ипсилатеральной молочной железе. Поэтому, согласно критериям отбора ASTRO 2009 [6], парциальное облучение молочной железы может быть безопасно применено у больных раком молочной железы лишь в возрасте старше 60 лет, с малым размером уницентричной опухоли (Т1), резецированной в пределах здоровых тканей с границей не менее 2 мм от края, без признаков поражения удаленных лимфоузлов и лимфоваскулярной инвазии, а также обширного внутрипротокового компонента, с позитивным рецепторным статусом и при условии отсутствия какого-либо неоадъювантного лечения. Несмотря на то что это достаточно ограниченная группа пациенток, только у них результаты адъювантной лучевой терапии могут быть сопоставимы с таковыми при использовании облучения всего объема молочной железы. А как быть с остальными?

John Yarnold, один из апологетов гипофракционирования в лучевой терапии рака молочной железы, предполагает (и экспериментальные данные показали это), что опухоль этой локализации может быть гораздо более чувствительна к величине фракции, чем, к примеру, плоскоклеточный рак. Если аденокарцинома молочной железы реагирует на величину фракции так же (или примерно так же), как и лимитирующие дозу окружающие нормальные ткани (кожа, жировая клетчатка, железистая ткань, мышцы, кость), то это может явиться разумной причиной для поиска новых, более коротких, более удобных для пациента и, главное, возможно более эффективных режимов облучения. Это предположение было подтверждено одним из двух крупных исследований START, инициированных в Великобритании и призванных оценить влияние величины фракции на эффективность адъювантной лучевой терапии (UK-START Trial A, 2008) [7]. А вот UK-START Trial B [8] на результатах лечения 2215 больных исследовал приемлемость весьма удобного в практическом отношении гипофракционированного режима 40 Гр за 15 фракций в течение 3 нед в сравнении с традиционным режимом 50 Гр за 5 нед, что и было подтверждено.

Тем временем некоторые центры Европы и Северной Америки уже давно и весьма активно используют более короткие схемы облучения. Так, M.D. Anderson Cancer Center (США) применяет несколько более компактных режимов по сравнению с традиционным, например, 2,5 Гр за фракцию до суммарной дозы 50 Гр за 4 нед. Греческие авторы (Koukourakis M.I. et al., 2009) оказались еще более смелыми. В целях сокращения очередности в отделение лучевой терапии 92 больным были проведены укороченные курсы облучения: 10 фракций по 3,5 Гр на молочную железу и/или подмышечную и надподключичную области с последующим бустом (2 фракции по 4 Гр) на ложе опухоли, на фоне радиопротекции амифостином подкожно [9]. Минимальный период наблюдения составил 2,5 года, он показал хорошую переносимость данного режима, хотя, без сомнения, для оценки частоты возникновения поздних осложнений требуется более длительный срок.

После того как в 2010 г. в New England Journal of Medicine были опубликованы отдаленные 10-летние результаты канадского исследования Whelan et al. [10] по сравнению укороченного и стандартного режимов лучевой терапии, несколько признанных экспертов отASTRO сформировали научный совет с целью определить

основные показания к гипофракционированному облучению молочной железы. В основу анализа для будущих клинических рекомендаций, которые увидели свет совсем недавно [11], легли результаты четырех крупнейших проспективных исследований, двух канадских и двух британских, опубликованных за последние 5 лет и продемонстрировавших схожие показатели локального контроля и примерно одинаковое число поздних осложнений. Согласно рекомендациям экспертов, укороченный гипофракционированный курс лучевой терапии на молочную железу (42,5 Гр за 16 фракций) может быть применен у больных после органосохраняющих операций при выполнении условий: 1) возраст старше 50 лет; 2) при стадии pT1—2N0, 3 больные не получали химиотерапию; 4) при планировании ЛТ колебание дозы в пределах молочной железы составляло ±7%, а сердце было полностью исключено из зоны облучения. Больные, удовлетворяющие данным требованиям, составляют в настоящее время немалую часть оперированных пациенток, и теперь у нас есть возможность применять более короткий и удобный курс дистанционной лучевой терапии для их лечения. Для всех остальных больных, прошедших через органосохраняющее оперативное лечение, не было достигнуто согласия в отношении гипофракционированного облучения, но это отнюдь не должно быть воспринято как категорическийотказ.

Время призвано расставлять точки над i и постепенно разрешать существующие противоречия, ставя при этом все новые вопросы. Возможно, ближайшие годы или даже месяцы определят нам более широкие показания для применения укороченных курсов лучевой терапии.

 

 

Литература

 

1. Clarke, M. Effects of radiotherapy and of differences in thr extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: An overview of randomized trials / M. Clarke [et al.] // Lancet. — 2005. — Vol. 366. — P.2087—2106.

2. Goodwin, A. Post-operative radiotherapy for ductal carcinoma in situ of the breast / A. Goodwin, S. Parker, D. Ghersi, N. Wilcken // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2009, Issue 4. Art. №: CD000563. DOI: 10.1002/14651858.CD000563.pub6.

3. Rouesse, J. A phase III randomized trial comparing adjuvant concomitant chemoradiotherapy versus standard adjuvant chemotherapy followed by radiotherapy in operable node-positive breast cancer: final results / J. Rouesse [et al.] // J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2006. — Vol. 64, № 4. — P.1072—1080.

4. Burstein, H.J. Prospective evaluation of concurrent paclitaxel and radiation therapy after adjuvant doxorubicin and cyclophosphamide chemotherapy for Stage II or III breast cancer / H.J. Burstein [et al.] // J. Radiation Oncology Biol. Phys. — 2006. — Vol. 64, № 2. — P.496—504.

5. Haffty, B. Concurrent chemo-radiation in the conservative management of breast cancer / B. Haffty [et al.] // J. Radiation Oncology Biol. Phys. — 2006. — Vol. 66, № 5. — P.1306—1312.

6. ASTRO APBI guidelines for early-stage breast cancer // International Journal of Radiation, Oncology, Biology, Physics. — 2009. — Vol. 74, № 4. — P.987—1001.

7. Bentzen, S.M. The UK Standartisation of Breast Radiotherapy (START) Trial A of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: A randomized trial / S.M. Bentzen [et al.] // Lancet Oncol. — 2008. — № 9. — P.331—341.

8. Bentzen, S.M. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) Trial B of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised trial / S.M. Bentzen [et al.] // Lancet. — 2008. — Vol. 371. — P.1098—1107.

9. Koukourakis, M.I. Hypofractionated and accelerated radiotherapy with subcutaneous amifostine cytoprotection as short adjuvant regimen after breast-conserving surgery: interim report / M.I. Koukourakis [et al.] // J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2009. — Vol. 74(4). — P.1173—1180.

10. Whelan, T. Long-term results of hypofractionated radiation therapy for breast cancer / T. Whelan [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2010. — Vol. 362. — P.513—520.

11. Smith, B.D. Fractionation for whole breast irradiation: an American Society For Radiation Oncology (ASTRO) evidence-based guideline / B.D. Smith [et al.] // J. Radiation Oncology Biol. Phys. — 2011. — Vol. 81, № 1. — P.59—68.



Наши партнеры



Copyright © 2015 | Все права защищены
WELCOME | ПОДДЕРЖКА