Онкология ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО РЫБЬЕГО ЖИРА ДЛЯ ПРОФИЛИКАТИКИ РАННЕЙ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ КОГНИТИВНОЙ ДИСФУНКЦИИ ОНКОХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ
rus
ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

Научно-практический журнал для практикующих врачей и научных работников

Поиск

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО РЫБЬЕГО ЖИРА ДЛЯ ПРОФИЛИКАТИКИ РАННЕЙ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ КОГНИТИВНОЙ ДИСФУНКЦИИ ОНКОХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

Реферат. Послеоперационная когнитивная дисфункция является одним из серьезных осложнений послеоперационного периода у больных онкохирургического профиля. Новые подходы к лечению послеоперационной когнитивных расстройств связаны с эндогенной регуляцией острых воспалительных явлений. В нашей работе мы исследовали влияние инфузии препаратов рыбьего жира, содержащих ω3 жирные кислоты и наиболее близкие к структуре резолвина, на активность провоспалительных цитокинов и проявления послеоперационной когнитивной дисфункции у онкохирургических пациентов. Мы выявили значимое снижение провоспалительных цитокинов, на вторые послеоперационные сутки в группе пациентов, которые получали рыбий жир, по сравнению с контрольной группой и высокий уровень их корреляции с показателями когнитивной функции.

© А.К. Саетгараев, И.Р. Аглуллин, А.В. Пашеев, И.Р. Сафин, П.Д. Кривошеев, 2016

УДК 665.213:616-006.6

А.К. Саетгараев¹,², И.Р. Аглуллин¹,², А.В. Пашеев¹,², И.Р. Сафин¹,², П.Д. Кривошеев¹

1ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» МЗ РФ, г. Казань

2ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», г. Казань

 

Саетгараев Айрат Кашифович ― руководитель клиники анестезиологии реаниматологии ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ»

420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел. +7-960-032-49-02, e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Ключевые слова: послеоперационная когнитивная дисфункция, воспаление, ω3 жирные кислоты, онкохирургия, резолвин.

 

Актуальность

Одним из осложнений проведения общей анестезии при обширных комбинированных и реконструктивных операциях у онкохирургических больных пожилого возраста является развитие послеоперационных когнитивных нарушений (ПОКД). На сегодняшний день патогенез послеоперационной когнитивной дисфункции неясен. Ранее считалась, что основным этиологическим фактором развития ПОКД является общая анестезия. Действительно, множество работ свидетельствуют о том, что вероятность развития ПОКД связана с длительностью [13] общей анестезии. Однако существуют работы о возникновении ПОКД у пациентов, оперированных с использованием регионарных методов анестезии и отсутствии разницы в тяжести и частоте возникновения когнитивных нарушений в долгосрочном периоде [15, 20]. Стоит отметить, что зачастую пациенты в условиях регионарной анестезии также получают опиоиды и бензодиазепины, которые могут влиять на когнитивную функцию. Отдельно нужно упомянуть интересные данные, полученные Culley D.J. et al.: Ингаляция смеси изофлюрана, закиси азота и кислорода без оперативных вмешательств снижала когнитивные функции у пожилых крыс, но при этом улучшала у молодых [19]. В 2008 году было показано, что изофлюран способен вызывать повышенное образование бета-амилоида и развитие мозгового повреждения у крыс [21]. Наиболее часто используемый в РФ галогенсодеращий анестетик севофлюран по данным Kadoi Y. и Goto F. подобным негативным эффектом не обладает [12]. В развитие ПОКД имеет значение возраст пациента. Наиболее важный и хорошо изученный фактор риска развития ПОКД. Показано [13], что возраст старше 65 лет ассоциируется с большей частотой и тяжестью послеоперационных когнитивных расстройств. Что касается детей, до сих пор нет убедительных доказательств, что анестетики обладают токсичностью для развивающегося мозга [17]. Также среди причин развития ПОКД выделяют злоупотребление алкоголем в анамнезе [10], повторные оперативные вмешательства [13], послеоперационные инфекция и респираторные нарушения [13], обширность хирургического вмешательства. В последнее время среди причины развития ПОКД особо подчеркивается роль воспаления. Так, в 2011 году N. Terrando et al. было опубликовано исследование, показывающее, что ПОКД может быть следствием повышенной, вследствие хирургического стресса, выработки провоспалительных цитокинов (ФНОα), которые активируют фактор NF-kB, что приводит к экспрессии в клетках генов молекул адгезии и провоспалительных цитокинов. Это приводит к воспалению, нарушению ГЭБ и миграции макрофагов в гиппокамп.[18] Учитывая роль гиппокампа в таких когнитивных функциях как память, обучение, поведенческие реакции, его поражение может объяснить ПОКД. В крупном исследовании ISPOCD1 было показано, что интраоперационные гипотензия и гипоксия не увеличивают риск развития ПОКД.

Реальную распространенность ПОКД трудно оценить, ввиду того, что далеко не всегда происходит нейропсихологическое обследование пациента в периоперационном периоде, легкие и средние формы ПОКД могут не диагностироваться. Также остается вопрос о необходимом, удобном и воспроизводимом наборе нейропсихологических тестов для оценки когнитивных функций пациента. Полное нейропсихологическое обследование может занимать до 2,5 часов [11]. Наиболее часто отечественные авторы предлагают использовать тест MMSE. Несмотря на то, что тест отличается доступностью и быстротой, изначально MMSE разрабатывался как скрининговая методика для выявления деменции, то есть грубых когнитивных нарушений. I. Rundshagen предлагает использовать MMSE для выявления ПОКД только у пациентов с изначально сниженным баллом. Отечественными авторами также используются тесты Бурдона, Лурье, запоминания 10 слов, шкала HADS, таблицы Шульте и другие [4, 15]. Иностранными авторами отмечено, что при диагностике и оценке ПОКД наиболее часто используются тесты, связанные с оценкой функции памяти и внимания, тогда как оценка эмоционального статуса и моторных функций использовались гораздо реже [16]. В 1995 году были опубликованы результаты консенсуса по нейропсихологическому обследованию у кардиохирургических пациентов [14], который предлагает использовать до и, в идеале, в течение 3-х месяцев после операции тест Рея, trail making test А и В, grooved pegboard. Также, предложена методика Short Cognitive Performance Test (SKT) состоящая из 9 подтестов, требующих в сумме около 15 минут. [9] К сожалению, не было найдено данных о существования единого протокола нейропсихологического обследования для диагностики ПОКД, ни в РФ, ни за рубежом. В диагностике ПОКД также играют роль лабораторные (газово-электролитный состав крови, КЩС, глюкоза, гемоглобин, креатинин, печеночные пробы) и инструментальные методы исследования (КТ, МРТ, ПЭТ головного мозга), для определения функционального и/или морфологического субстрата нарушений когнитивных функций. Актуальность проблемы и необходимость проведения научных изысканий обусловлено также отсутствием эффективных методов медикаментозной профилактики и лечения ПОКД. Для профилактики и лечения ПОКД различными исследованиями предложено достаточно большое количество фармакологических методик. Используют следующие препараты: Цитиколин [4], Тиоцетам [4], Церебролизин [1], Глиатилин [2]. Цитофлавин [3]. Учитывая холинэргический эффект глиатилина, уместно отметить данные, что стимуляция α7 никотиновых холинорецепторов снижает воспаление в головном мозге, частоту возникновения и степень тяжести ПОКД у мышей. Тем не менее, не было найдено ни одного большого РКИ, достоверно подтверждающего эффективность того или иного препарата в профилактике ПОКД. В последнее время появились работы, авторы которых связывают развитие ранней ПОКД с воспалением нервной ткани в ответ на хирургическую агрессию и повышением уровня провоспалительного  цитокина фактора некроза опухоли (ФНО), что в свою очередь приводит к активации микроглии в ткани мозга (18). Дальнейшее развитие хирургического стресса приводит к аккумуляции амилоидного пептида и тау-фосфорилированного белка (с ключевой ролью GSK-3β– glycogensyntasekinase 3β, в трансмиграции моноцитов через гематоэнцефалический барьер, что на сегодняшний день признается ведущим патогенетическим фактором нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, Паркинсона [18]. Таким образом, существуют потенциальным отношениям между хирургической агрессией и развитием нейродегенеративных состояний [7]. Анализируя литературные данные в аспекте роли воспаления в развитие ПОКД, мы выявили две интересные работы. Во-первых, существует метод лечения и профилактики ПОКД, описанный учеными из Каролинского Института [18]. В своем исследовании на подопытных животных ученые обнаружили, что введение рыбьего жира, богатого кислотой омега-3, и аспирина, за счет выработки резолвина AT-RvD1, защищает мозг от послеоперационной когнитивной дисфункции. Кроме того, лечение позитивно влияет на функционирование нейронов спустя 24 часа после операции. Также описан метод профилактики ПОКД из Кемерово с назначением препарата из ряда статинов ― розувастатина в суточной дозе 20 мг. Способ позволяет профилактировать развитие ранней послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов после кардиохирургических вмешательств, выполненных в условиях искусственного кровообращения, за счет снижения уровня провоспалительных цитокинов при опосредованном церебропротективном эффекте [6]. Наше же внимание с позиции воспалительной теории развития ПОКД привлек противовоспалительный эффект внутривенного введения раствора рыбьего жира.

 

Цель исследования ― изучение влияния постоянной внутривенной инфузии рыбьего жира на когнитивную функцию онкохирургических больных в раннем послеоперационном периоде.

 

Метод исследования

Предложенный способ использован в РКОД МЗ РТ у 32 пациентов с абдоминальной онкопатологией, подвергшихся хирургической операции в условиях общей анестезии севофлураном, введением морфина в сочетании с эпидуральной анестезией. Контроль уровня сознания проводился по BIS монитору и был в пределах от 45 до 65, что соответствовало критериям безопасности пациента во время общей анестезии. В этой группе за 1 час до начала операции пациентам начиналось внутривенное введение раствора Омегавена (раствора омега-3 жирных кислот для внутривенного введения с содержанием в 100 мл раствора высокоочищенного рыбьего жира глубоководных северных рыб 10.0 г, в том числе эйкозапентаеновая кислота 1.25-2.82 г, докозагексаеновая кислота 1.44-3.09 г) с использованием инфузомата. Введение раствора продолжалось круглосуточно постоянно с использованием инфузомата в течение 5 суток в послеоперационном периоде из расчета 100 мл в сутки (1-2 мл Омегавена на 1 кг массы тела в сутки = 0.1-0.2 г рыбьего жира на 1 кг массы тела). Постоянное внутривенное введение рыбьего жира для профилактики развития ранней ПОКД у онкологических пациентов, подвергшихся хирургической операции в условиях общей анестезии, ранее не применялся. Контрольную группу составили пациенты в количестве 36 с абдоминальной онкопатологией, подвергшихся хирургической операции в условиях общей анестезии севофлураном, введением морфина в сочетании с эпидуральной анестезией. Контроль уровня сознания проводился по BIS монитору и был в пределах от 45 до 65, что также соотвествовало критериям безопасности пациента во время общей анестезии (Myles P., Leslie K., 2003).   

 

Результаты

Проведенный в ГАУО ДПО МЗ РФ КГМА анализ концентрации маркеров воспаления, у онкохирургических больных, показал, что в группе пациентов, не получавших рыбьего жира во время операции и в раннем послеоперационном периоде, уровни провоспалительных цитокинов были выше по сравнению пациентами, которым этот препарат вводился (см. табл.).

 

Таблица. Динамика концентрации СРБ и интерлейкинов в зависимости от применения рыбьего жира у пациентов в послеоперационном периодах

Показатель

До операции

3-сутки после операции

Р

Пациенты,

получавшие

рыбий жир

Пациенты

без рыбьего жира

Пациенты,

получавшие

рыбий жир

Пациенты

без рыбьего жира

СРБ мг/мл

0,68±0,3

0,69±0,24

0,69±0,1

0,79±0,15

р3-4=0,0005

интерлейкины

Log 10 нг/мл

 

 

 

 

 

Провоспалительные

 

 

 

 

 

ИЛ-1β

0,62±0,25

0,62±0,27

0,38±0,19

0,66±0,16

р3-4=0,0006

ИЛ-6

1,79±0,4

1,78±0,2

1,8±0,2

1,9±0,31

р3-4=0,004

ИЛ-8

0,65±0,2

0,64±0,23

0,62±0,25

0,66±0,01

р3-4=0,0005

ФНО-а

0,68±0,1

0,67±0,2

0,59±0,14

0,72±0,1

р3-4=0,0005

Противовоспалительные

 

 

 

 

 

ИЛ-10

0,44±0,02

0,47±0,1

0,49±0,2

0,46±0,2

р3-4=0,0046

Примечание: р ― уровень значимости различии между группами; р3-4 ― достоверные различия показателей маркеров воспаления у пациентов за 2 суток до операции в группе принимавших рыбий жир и пациентов без рыбьего жира; СРБ ― С-реактивный белок; ФНО-α ― фактор некроза опухоли α; ИЛ ― интерлейкин

 

Как видно из таблицы, до начала операции межгрупповых различий в концентрации маркеров воспаления выявлено не было. На 2-е сутки после операции в обеих группах было выявлено изменения уровня СРБ и цитокинов по сравнению с дооперационными показателями. Так, в группе пациентов, которые получали рыбий жир, уровень повышения СРБ в сравнении с группой пациентов, не принимавших рыбьего жира, был ниже, также были ниже показатели повышения уровней интерлейкина (ИЛ)-1β, ИЛ-8, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли. В то же время, при сравнении уровня противовоспалительного цитокина ― интерлейкина ИЛ-10 динамика изменений была противоположной. Повышение уровня ИЛ-10 в группе, получавшей рыбий жир, было выше, чем в контрольной.

В последующем был проведен корреляционный анализ между уровнем провоспалительных цитокинов и показателями когнитивной функции. Нами было выявлено, что увеличение концентрации ФНО-α, ИЛ-6 на 2-е сутки после операции, ассоциировалось со снижением скорости реакции в нейродинамических тестах. Большие концентрации ИЛ-6 на 3-е сутки после операции были ассоциированы с меньшим количеством запомненных слов. Помимо этого, высокая концентрация ИЛ-8 на 3 сутки была ассоциирована с меньшим количеством переработанных знаков в тесте «корректурная проба Бурдона». Ранняя ПОКД развилась у 78% пациентов в группе без рыбьего жира и у 42% в группе с рыбьим жиром.

 

Заключение

ПОКД является синдромом с мультифакторным и не до конца выясненным этиопатогенезом. Реальную распространенность ПОКД трудно оценить, ввиду того, что далеко не всегда происходит нейропсихологическое обследование пациента в периоперационном периоде, легкие и средние формы ПОКД могут не диагностироваться.

Также остается открытым вопрос о необходимом, удобном и воспроизводимом наборе нейропсихологических тестов для оценки когнитивных функций пациента. Трудности остаются и в профилактике ПОКД, так как нет достоверно доказанных методик профилактики и лечения.

Несмотря на данные о роли воспалительных изменений в головном мозге во время оперативного вмешательства, не было найдено исследований о попытке применения противовоспалительных препаратов для профилактики ПОКД.

Однако, в нашем исследовании у пациентов, получавших рыбий жир, в послеоперационном периоде показатели нейропсихологического статуса в послеоперационном периоде оказались лучше в сравнение с пациентами, которые его не принимали. У группы, не принимавшей рыбий жир, худшие нейропсихологические показатели были ассоциированы с более высокой концентрацией провоспалительных цитокинов. Предлагаемый способ профилактики является эффективным, позволяющим снизить частоту развития ранней ПОКД у пациентов после полостных операций по поводу онкоабдоминальной патологии. Способ доступен, легко воспроизводим, но требует для постоянного введения использования инфузионного насоса.

 

Литература

  1. Лебедева Е.В., Суровцева А.К. Динамика когнитивной дисфункции при аортокоронарном шунтировании // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. ― 2013. ― №3.
  2. Лесной И.И., Белка К.Ю., Климчук Л.В. Послеоперационная когнитивная дисфункция у женщин среднего возраста: инцидентность и методы профилактики // Медицина неотложных состояний. ― 2013. ― №6 (53).
  3. Овезов А.М., Брагина С.В., Прокошев П.В. Цитофлавин при тотальной внутривенной анестезии // Вестник хирургии. ― 2010. ― Т. 169, №2.
  4. Овезов А.М., Лобов М.А., Надькина Е.Д. и др. Церебропротекция в профилактике ранней послеоперационной когнитивной дисфункции при тотальной внутривенной анестезии // Лечащий врач. ― 2013. ― №3. ― С. 66-71.
  5. Шнайдер Н.А. Новый взгляд на проблему послеоперационной когнитивной дисфункции // Острые и неотложные состояния в практике врача. ― 2008. ― №5-6 (13).
  6. Пат. 2523450 РФ Способ профилактики ранней послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов после коронарного шунтирования в условиях искуственного кровообращения / О.Л. Барбараш (RU), О.А. Трубникова (RU), И.В. Тарасова (RU), Опубл. 20.07.2014. Бюл. изобр. №20
  7. Bittner E.A., Yue Y., Xie F. Brief review: anesthesia neurotoxicity in the elderly, cognitive dysfunction and Alzheimer’s disease // Can. J. Anaesth. — Vol. 50, №2. — P. 216-223.
  8. Chan M.T.V., Cheng B.C.P., Lee T.M.C., Gin T. and the Coda Trial Group. BIS-guided anesthesia decreases postoperative delirium and cognitive decline // J. Neurosurg. Anesthesiol. ― 2013. ― 25. ― P. 33-42.
  9. Erzigkeit H. Weinheim, Germany: Beltz Test GmbH; 1989. SKT Manual.
  10. Hudetz J.A., Iqbal Z., Gandhi S.D., et al. Postoperative cognitive dysfunction in older patients with a history of alcohol abuse // Anesthesiology. ― 2007. ― 106. ― P. 423-430.
  11. Ingrid Rundshagen. Postoperative Cognitive Dysfunction // Dtsch Arztebl Int. ― 2014 Feb. ― 111 (8). ― P. 119-125.
  12. Kadoi Y., Goto F. Sevoflurane anesthesia did not affect postoperative cognitive dysfunction in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery // Journal of Anesthesia. ― 2007. ― Vol. 21, №3.
  13. Moller J.T. et al. Long-term postoperative cognitive dysfunction in the elderly ISPOCD1 study. ISPOCD investigators. International Study of Post-Operative Cognitive Dysfunction // Lancet― 1998 Mar 21. ― 351 (9106). ― P. 857-61.
  14. Murkin J.M., Newman S.P., Stump D.A., Blumenthal J.A. Statement of consensus on assessment of neurobehavioral outcomes after cardiac surgery // Ann. Thorac. Surg. ― 1995. ― 59. ― P. 1289-1295.
  15. Rasmussen L.S., Johnson T., Kuipers H.M., et al. Does anaesthesia cause postoperative cognitive dysfunction? A randomised study of regional versus general anaesthesia in 438 elderly patients // Acta Anaesthesiol. Scand. ― 2003. ― 47. ― P. 260-266. [PubMed]
  16. Rudolph J.L., Schreiber K.A., Culley D.J. et al. Measurement of postoperative cognitive dysfunction after cardiac surgery: a systematic review // Acta Anaesthesiol. Scand. ― 2010. ― 54. ― P. 663-677.
  17. Stratmann G. Neurotoxicity of anesthetic drugs in the developing brain // Anesth. Analg. ― 2011. ― 113. ― P. 1170-1179.
  18. Terrando N., Eriksson L.I., Ryu J.K., et al. Resolving postoperative neuroinflammation and cognitive decline // Ann. Neurol. ― 2011. ― 70. ― P. 986-995.
  19. Wan Yetal. Cognitive decline following major surgery is associated with gliosis, beta-amyloid accumulation, and tau phosphorylation in old mice // Crit. Care Med. ― 2010
  20. Williams-Russo P., Sharrock N.E., Mattis S., et al. Cognitive effects after epidural vs general anesthesia in older adults. A randomized trial // JAMA. ― 1995. ― 274. ― P. 44-50.
  21. Xie Z.1., Culley D.J., Dong Y. et al. The common inhalation anesthetic isoflurane induces caspase activation and increases amyloid beta-protein level in vivo // Ann. Neurol. ― 2008 Dec. ― 64 (6). ― P. 618-27. doi: 10.1002/ana.21548.


Наши партнеры



Copyright © 2015 | Все права защищены
WELCOME | ПОДДЕРЖКА