Онкология НОВЫЕ ПОДХОДЫ В ЛЕКАРСТВЕННОМ ЛЕЧЕНИИ САРКОМ МЯГКИХ ТКАНЕЙ
rus
ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

Научно-практический журнал для практикующих врачей и научных работников

Поиск

НОВЫЕ ПОДХОДЫ В ЛЕКАРСТВЕННОМ ЛЕЧЕНИИ САРКОМ МЯГКИХ ТКАНЕЙ

© В.А. Горбунова, 2012
УДК 616.7-006.3.04-08.28

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

 

 

Реферат. Представлен обзор литературы по химиотерапии сарком мягких тканей (СМТ), которая переживает в настоящий момент новый виток своего развития. После двадцатилетнего отсутствия каких-либо изменений в этой области онкологии наступила новая эра в лечении распространенных стадий болезни. Новые подходы просматриваются не только в лечении, но также и в методологии оценки эффективности, поскольку продолжительные стабилизации заболевания, возможно, имеют большее клиническое значение, чем короткий противоопухолевый эффект: оценивается контроль роста опухоли (объективный эффект + длительная стабилизация). Множество новых возможностей в зависимости от морфологического типа опухоли уже описано: при ангиосаркомах — это таксаны, паклитаксел и доцетаксел; при гемангиоперицитомах — темозоламид и бевацизумаб, при лейомиосаркомах — доцетаксел и гемцитабин. Новый противоопухолевый препарат трабектидин (эктейнасцидин, йонделис), изолированный из морского оболочечника — асцидии Ecteinascidia turbinatа, показал многообещающие результаты и одобрен по данному показанию в Европе и России. Обобщенный анализ II фазы клинических исследований продемонстрировал, что у 51,4% больных СМТ, прогрессирующих на стандартной химиотера¬пии, наблюдался длительный контроль опухолей при лечении трабектидином. 29% больных прожили 2 года, а медиана выживаемости была 10,3 мес. Особенно чувствительными к трабектидину оказались липосаркомы и лейомиосаркомы. Токсичность была некумулятивной и управляемой. Новые активные препараты из группы таргетных препаратов активно изучаются при саркомах. Обнадеживающие результаты получены при использовании бевацизумаба, сорафениба, пазопа-ниба, мазатиниба и многих других таргетных препаратов, проходящих в настоящее время многочисленные клинические исследования. В контексте с вышеизложенным разрабатывается новый дифференцированный метод лекарственной терапии, основанный на выборе первоначальной терапии в зависимости от морфологического типа и степени злокачественной дифференцировки опухоли.

Ключевые слова: саркома мягких тканей, трабектидин, морфологические подтипы.

 

 

Злокачественные опухоли остаются важнейшей проблемой клинической медицины. По прогнозам в 2010 г. в мире предполагается 9,6 млн новых случаев онкологических заболеваний и связанных с ними 1,7 млн смертей. Задачами научных исследований в этой области являются не только изучение этиологии и патогенез заболеваний, но, в первую очередь, идентификация и характеристика опухолевых маркеров и лекарственных мишеней с целью раннего выявления, прогнозирования и лечения злокачественных заболеваний.

Последнее десятилетие выдвинуло на первый план новое направление в лекарственной терапии опухолей — таргетные препараты, направленные на поражение или связывание определенных молекулярных мишеней в опухолевых клетках. Новые таргетные препараты, такие как трастузумаб (герцептин), лапа-тиниб (тайверб), бевацизумаб (авастин), цетуксимаб (эрбитукс), эрлотиниб (тарцева), гефитиниб (иресса), сунитиниб (сутент), сорафениб (нексавар), дасатиниб (спрайцел), иматиниб мезилат (гливек) и др., с успехом применяются при лечении различных гемобластозов, солидных опухолей, таких как рак молочной железы, гастроинтестинальных стромальных опухолей (GIST), немелкоклеточного рака легкого, рака толстой и прямой кишки, рака почки, печени и др. Более углубленное изучение этих препаратов позволяет расширить сферу их применения, в связи с чем изменяются подходы к лечению более редких опухолевых заболеваний. Саркомы мягких тканей (СМТ) являются относительно редким заболеванием.

По данным Американского онкологического общества, в 2006 г. зарегистрировано 9 530 новых случаев заболевания и 3 500 смертей. Доля СМТ составила 1% смертей от онкологических заболеваний среди взрослых. В России в 2007 г. было 3 245 заболевших саркомами мягких тканей, что составило 0,7% от всех онкологических заболеваний. Заболеваемость саркомами составляет 1,7 на 100 000 населения. Умерло 3 085 человек, в структуре смертности это 1%, смертность составила 1,5 на 100 000 населения России. В детском возрасте доля СМТ достигает 6,5%, и они занимают 5-е место среди злокачественных опухолей детского возраста. Это весьма разнообразная группа заболеваний, включающая более 30 морфологических типов опухолей, обычно классифицируемых как саркомы мягких тканей. В гистологическом отношении они имеют мезенхимальное и нейроэктодермальное происхождение и растут из мезодермальных тканей конечностей (50%), туловища, забрюшинного пространства (40%), головы и шеи (10%). Крайне редко эти опухоли возникают в ЖКТ или в его строме, небольшой процент из них выделяют в так называемые гастроинтестинальные опухоли (GIST). Наиболее часто встречаются следующие морфологические типы сарком (табл. 1).

Прогноз у взрослых больных саркомами мягких тканей зависит от ряда факторов, включающих возраст больного, размер, гистологическую форму, диф-ференцировку и локализацию опухоли и стадию заболевания. Факторами, ассоциирующимися с плохим прогнозом, являются возраст старше 60 лет, опухоли более 5 см и высокая степень злокачественности. В то время как опухоли низкой степени злокачественности излечивают только хирургически, саркомы высокой степени злокачественности, определяемой по митотическому индексу, наличию кровоизлияний и некрозов, имеют большую частоту локальных рецидивов и вероятность метастазирования.

5-летняя выживаемость больных без метастазов после радикальных операций варьирует, причем показатели отличаются в 1,5—2 раза в зависимости от степени злокачественности опухоли при разных морфологических типах (табл. 2) [1]. Чувствительность к химиотерапии зависит напрямую не только от морфологического типа опухоли, но и от степени ее клеточной дифференцировки. Степень злокачественности (grade, G) определяется морфологом по дифференцировке клеток, проценту некрозов в опухоли и количеству митозов.

По данным метаанализа, опубликованного в 2008 г. [2], адъювантная химиотерапия в большинстве своем в комбинации доксорубицина с ифосфамидом и с другими препаратами позволяет увеличить время до прогрессирования и общую выживаемость. В качестве показаний к неоадъювантной химиотерапии рассматривают опухоли размером G2 более 10 см и G3 более 5 см, а также местные рецидивы при общем хорошем соматическом состоянии пациента [3, 4]. Прогноз при лечении распространенных неоперабельных сарком весьма плохой. Несмотря на возможность использования наилучших режимов стандартных препаратов (антрациклинов и ифосфамида), медиана выживаемости колеблется от 8 до 13 мес от начала химиотерапии первой линии и составляет 6 мес после неудачи лекарственной терапии. К сожалению, за исключением гастроинтестинальных сарком, высокочувствительных к иматиниб мезилату (гливек), наибольшее число сарком малочувствительны к имеющимся противоопухолевым агентам. Эффективность монотерапии невысока: циклофосфан эффективен в 10—12%, цисплатин — в 12%; винкристин — в 17% [применение оправдано при мелкоклеточных саркомах мягких тканей (саркома Юинга, PNET, эмбриональная рабдомиосаркома, нейробластома)], дакарбазин — в 16%, ифосфамид — в 18—32% (минимальная эффективная доза составляет 9 г/м2). Эффективность доксорубицина — 20%, при эскалации дозы до 75 мг/м2 эффективность увеличивается до 37%; эффективность эпирубицина — 18%, при прямом сравнении с доксорубицином (эффективность 25%) эффективность несколько ниже, время до прогрессирования и медиана выживаемости одинаковы; липосомальный доксорубицин обладает эффективностью до 20%, может применяться у пожилых больных. Комбинация доксорубицина с ифосфамидом эффективна у 10—25% больных [5—10]. Уплотненный 2-недельный дозовый режим с использованием повышенных доз препаратов и филграстима возможно более эффективен. Существует множество вариаций этого режима дозирования до максимальных дозировок — 12,5 г/м2 ифосфамида и 90 мг/м2 доксорубицина. В настоящее время эта комбинация является наиболее эффективной в первой линии лечения диссеминированных больных, а также для проведения неоадъювантной и адъювантной химиотерапии [11].

В критериях эффективности при саркомах имеются некоторые отличия. Эффекты, оцененные по критериям REGST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), не слишком часты при саркомах мягких тканей. Однако остановка прогрессирования не столь редка, и продленная стабилизация заболевания, возможно, имеет большее клиническое значение, чем это предполагалось ранее. Из-за особенностей строения клеточной дифференцировки и стромы при СМТ предложена другая, особая оценочная шкала, отличная от общепринятых подходов. Предлагается оценивать частичную регрессию (ЧР) как более 10% уменьшения в размере и более 15% уменьшения плотности опухоли, а прогрессиро-вание болезни (ПБ) — как более 10% увеличения без 15% уменьшения плотности опухоли (критерии Choi) [12].

Этот метод оценки более точно коррелирует с па-томорфологическим ответом опухоли на терапию по сравнению с критериями REGST. Кроме того, традиционная методика оценки эффективности химиотерапии про проценту объективного эффекта, определяемого по критериям ВОЗ и REQST, не соответствует возможностям противоопухолевой таргетной терапии, оказывающей преимущественно цитостатическое, а не цитотоксическое действие на опухоль. Для оценки эффективности таргетной терапии наиболее важным является оценка времени до прогрессирования, общей выживаемости и соответственно продленной стабилизации болезни. В некоторых исследованиях продемонстрировано, что выживаемость больных с длительной стабилизацией подобна той, которая наблюдается у больных с ЧР опухолей. Поэтому термин «контроль роста опухоли» или «TCR (tumor control rate)», или «клиническая значимость (clinical bebefit rate)» зачастую используют в последних публикациях. В эту градацию включают полуную регрессию (ПР) + частичную регрессию (ЧР) + минимальный эффект + длительную стабилизацию. И это, как правило, соответствует и увеличению выживаемости без про-грессирования, и общей выживаемости [7, 13]. Эта оценка более подходящая для определения эффекта новых агентов, включая таргетные препараты, а также трабектидин. Исследования подтвердили наличие сосудистого эндотелиального фактора роста и его рецепторов в клетках сарком мягких тканей, что ассоциируется с плохим прогнозом [14, 15]. В связи с этим начато внедрение антиангиогенных таргетных препаратов в лечении мягкотканых сарком. Комбинация доксорубицина (75 мг/м2) и бевацизумаба (15 мг/кг) каждые 3 нед в одном из исследований оказалась кардиотоксичной, однако вызвала значительный процент стабилизаций болезни [13]. У 2 (11,7%) из 17 больных СМТ, большинство из которых (62%) имели лейомиосаркомы, достигнут общий эффект (ОЭ), стабилизация — у 11 (64,7%) больных, контроль роста опухоли (КРО) — у 13 (76,4%) больных. Однако кардиотоксичность более 2-й степени возникла у 6 (35,3%) пациентов.

Авторы отметили хорошие результаты и рекомендовали снижение доз. Один бевацизумаб при ангио-саркомах и гемангиоперицитомах по 15 мг/кг каждые 3 нед при лечении 26 больных вызвал ЧР у 12% и стабилизацию у 50%; КРО — у 62% [16]. Эффективность этого направления подтверждена в другом исследовании бевацизумаба с доцетакселом и гемцитабином с эскалацией дозы гемцитабина. Режим лечения без дозолимитирующей токсичности рекомендован для II фазы клинического изучения: доцетаксел по 50 мг/ м2, бевацизумаб — 5 мг/кг и гемцитабин — 1 500 мг/м2 [14]. Бевацизумаб при саркомах мягких тканей изучается в комбинации с лучевой терапией неоадъювантно в режиме: бевацизумаб — 2 нед — бевацизумаб + лучевая терапия (ЛТ) — 6 нед — через 6—7 нед операция. Патоморфологическое исследование в удаленных опухолях показало некроз опухоли более 85% у 5/12 больных (42%), 50—85% — у 2/12 (21%), менее 50% — у 5/12 (42%). При сравнении с историческим контролем после одной ЛТ некроз более 85% составил лишь 10—20% [17]. Изучается новая группа таргетных препаратов с сосудоразрушающими факторами. Один из препаратов AVE8062 проходит III фазу клинического исследования у больных, резистентных к антрациклинам и ифосфамиду. Тирозинкиназный ингибитор пазопаниб (связывающий рецепторы VEGF, c-kit , PDGFR) проходит III фазу клинического изучения [18]. Единичные частичные эффекты достигнуты при лейомиосаркоме и ангиосаркоме. Производное камптотецина — гиматикан (gimatecan) в процессе II фазы вызвал ЧР болезни у 35% больных, ранее получавших химиотерапию. Саркомы включали следующие гистологические типы: Юинга, лейомиосаркому и липосаркому.

Большой интерес представляют и другие таргетные препараты. Мультитаргетный тирозинкиназный ингибитор сорафениб в дозе 800 мг в день изучается по II фазе у 120 больных СМТ [19]. У 2 (5%) из 37 больных с лейомиосаркомами достигнута ЧР; при ангиосаркомах у 23 больных получено 1 ПР и 2 ЧР (15%). Без прогрессирования остаются в течение 12 мес 74% больных ангиосаркомами и 58% больных лейомиосаркомами. Нет эффекта при синовиальной, нейрогенных саркомах и ЗФГ. Начата фаза изучения сорафениба в комбинации с ифосфамидом [20].

Сорафениб эффективен в четвертой линии терапии гастроинтестинальных (ГИСТ) опухолей после гливека, сутента, нилотиниба. Частичная регрессия (19%) и стабилизация (СБ) (44%) отмечены при лечении 32 больных. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 20 нед, медиана общей выживаемости (ОВ) — 42 нед [21]. При ГИСТ в первой линии изучается мазатиниб — новый про-теинтирозинкиназный ингибитор. ПР — 6,7%, ЧР — 43,3%, СБ — 46,7%, КРО — 96,7%, медиана ВБП — 27,7 мес. При дерматофибросаркоме протуберанс и при десмоидах эффективен гливек по 300—600 мг в день. Механизм действия c-kit независимый, ингибирует PDGFRB. При прогрессировании и увеличении дозы до 800 мг в сут отмечены объективные эффекты. Таким образом, таргетная терапия изучается довольно широко при СМТ. Новая комбинация известных лекарств, а именно доцетаксела и гемцитабина (ГемТакс) проявила себя как обнадеживающая, вызвав 20% ЧР у ранее леченных больных (какими видами СМТ?) [22]. Дополнительно авторы наблюдали еще 30% стаби-лизаций. Гемцитабин в монорежиме при саркомах мягких тканей вызывает объективный эффект от 3% до 17% с медианой времени до прогрессирования от 6 до 13,9 мес. Доцетаксел в монорежиме имеет ограниченную активность. В комбинации доцетаксела с гемцитабином отмечается синергизм противоопухолевого действия препаратов. Рандомизированное исследование, сравнившее гемцитабин один и в комбинации с доцетакселом, подтвердило превосходство последней: медиана выживаемости без про-грессирования составила 3,0 и 6,2 мес, а медиана выживаемости — 11,5 и 17,9 мес соответственно [23]. Данные об эффективности данной комбинации подтверждены и рядом других авторов. Могут быть различные вариации в дозировках, основные из них представлены в табл. 3.

Саркомы мягких тканей. Таргетная терапия

• Десмоиды/дерматофибросаркома протубе-ранс — иматиниб.

• Гемангиоэндотелиомы/ангиосаркомы — бевацизумаб, сунитиниб, сорафениб, пазопаниб...

• Синовиальная саркома — ингибиторы EGFR, агонисты допаминовых рецепторов.

• Нейрогенные саркомы — ингибиторы EGFR, Raf/ ингибиторы mTOR.

• В ысокодедифференцированные липосаркомы — CDK, ингибиторы MDM2.

• Рабдомиосаркомы — антитела к IGFR1.

П ЕКомы/лимфангиомиоматоз — ингибиторы mTOR.

львеолярная саркома мягких тканей — суни-тиниб, другие ингибиторы VEGF.

оспалительная миофибробластная опухоль — ингибиторы c7met и ALK.

Обращает на себя внимание более высокая чувствительность к данному режиму химиотерапии лейомиосарком. Одновременно с развитием таргет-ного направления в лекарственном лечении сарком мягких тканей появился новый препарат трабектидин (эктеинасцидин, йонделис, ЕТ-743), получивший одобрение Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМЕА) в качестве варианта терапии пациентов с распространенными, ранее леченными саркомами мягких тканей. За последние 25 лет это явилось первым одобрением нового лекарственного средства регуляторными органами по данному показанию. Трабектидин является тритетрагидро-изохинолиновым производным, выделенным из морского хордового подтипа оболочечников — асцидии Ecteinascidia turbinata. В настоящее время препарат производится синтетическим путем. Его молекула включает три тетрагидроизохинолоновых кольца и образует ковалентные, но обратимые связи в малой бороздке ДНК. Два кольца связываются с азотом во втором положении гуаниновых оснований, преимущественно в последовательностях G-C. Это изгибает ДНК в направлении большой бороздки, причем третье кольцо выходит за контур молекулы ДНК, нарушая связывание с ней различных белков репарации. Этот механизм объясняет противоопухолевое действие трабектидина. Трабектидин метаболизируется в печени через изоформу 3А4 цитохрома Р450 и уридиндифосфоглюкуронозил-трансферазу и глю-татион S-трансферазу [24]. Менее 1% от введенной дозы выводится неизменно с мочой и калом. Большая часть метаболизированного препарата выводится с калом, в связи с этим снижение почечной функции не должно влиять на фармакокинетику и метаболизм трабектидина. Это было подтверждено и при анализе почечной функции у больных с клиренсом креатинина 30 мл/мин или больше, получавших трабектидин. Центральную роль играет метаболизм в печени, повреждение функции печени должно влиять на фар-макокинетику препарата. Клинические исследования подтвердили этот факт [25]. Проведено 5 клинических исследований I фазы с изучением 6 различных режимов лечения в дозах от 0,05 мг/м2 до 1,9 мг/м2. Лимитирующей токсичностью было преходящее повышение трансаминаз и нейтропения. Высокая эффективность отмечена при СМТ — 1 ПР и ЧР при режиме 24- и 3-часовых инфузий. II фаза клинического изучения трабектидина включала лечение 189 больных с различными морфологическими типами сарком, исключая ГИСТы и некоторые редкие опухоли. Для начала терапии трабектидином требовалось подтверждение прогрессирования заболевания. Препарат вводили в режиме 24-часовой внутривенной инфузии по 1,5 мг/м2 каждые 3 нед. В этих трех исследованиях у 1 больного достигнута полная регрессия (ПР), у 12 — частичная регрессия (ЧР) опухолей, что определяет общий эффект порядка 3,7—8,3% по трем исследованиям. Обобщенный анализ результатов, по данным оцененных 183 больных, показал эффективность в 7,7% и минимальные эффекты или стабилизацию еще у 43,8% больных, давая, таким образом, контроль роста опухоли (КРО) в 51,4% случаев (табл. 4) [26—28].

Обобщенный анализ: выживаемость без прогрес-сирования после 6 мес была в 19,8% случаев, медиана ОВ — 10,3 мес, 1-летняя выживаемость — 47,5%, 2-летняя — 29,3% (табл. 5). 63 больных были резистентны и к доксорубицину и ифосфамиду. Эффективность трабектидина у этих больных составила 9,5%, а КРО — 42,9%. Отсутствие перекрестной резистентности трабектидина с другими химиотерапевтическими агентами может объясняться его уникальным механизмом действия. Подробный анализ достигнутых эффектов показал большую эффективность трабектидина при липо- и лейомиосаркомах [29].

В связи с этим G. Demetri и соавт. при этих типах сарком, прогрессирующих после стандартных режимов химиотерапии, было проведено рандомизированное сравнительное изучение при лечении 270 больных двух режимов трабектидина: с 3-недельный — 1.5 мг/м2 с 24-часовой инфузией и еженедельный — 0,58 мг/м2 с 3-часовой инфузией еженедельно 3 нед и 1 нед перерыва. Исследование показало преимущество 3-недельного режима: по оценке RECIST общий эффект составил 5,6% при 3-недельном режиме и 1,6% — при еженедельном, КРО — 50,5% и 32,4%; медиана ВБП — 3,7 мес и 2,3 мес; медиана выживаемости — 13,8 мес и 11,8 мес соответственно. Эффективность трабектидина была изучена также R. Garcia-Carbonero и соавт. [30] в качестве первой линии химиотерапии у 36 больных СМТ. Достигнута 1 ПР и 5 ЧР; эффективность — 17,1%, 1 минимальный эффект, КРО — 20%. Медиана ВБП составила 1.6 мес, медиана общей выживаемости — 15,8 мес, однолетняя выживаемость — 72%. Таким образом, трабектидин оказался новым эффективным препаратом для лечения больных СМТ, в особенности липо- и лейомиосаркомами. Необходимо отметить благоприятный профиль переносимости. Токсичность включала гематологическую и преходящее повышение трансаминаз, и редко — тошноту, рвоту и астению. Многие больные могли перенести неоднократные повторные курсы без выраженной токсичности и усталости. Побочные эффекты были некумулятивны, преходящи и управляемы. Серьезные нейтропении 3—4-й степени возникали у 34—61% больных, однако фебрильные — лишь у 6—7% [26—28] (табл. 6). Подъем уровней трансаминаз был хотя и частым, но временным и некумулятивным, пик подъема чаще всего наблюдался на 4—5-й день после введения тра-бектидина, а показатели возвращались к исходному уровню к 10—15-му дням (табл. 7).

Не было признаков кардиотоксичности, алопеция возникала крайне редко; не было диареи и мукозитов. Случаи 4 смертельных исходов, связанных с лечением, при первом опыте применения трабектидина потребовали пристального анализа и обнаружили взаимосвязь между серьезной токсичностью и нарушением функции печени. Дальнейшие наблюдения подтвердили, что проявления токсичности 3—4-й степени были значительно более частыми (80 vs — 44%, р=0,02) у 15 больных с исходными показателями функции печени, превышающими нормы. В дальнейшем критерии включения были изменены, и только больные с нормальными показателями функции печени могли получать терапию трабектидином. Вторым важным моментом анализа токсичности явилось заключение о целесообразности использования дексаметазона для улучшения переносимости трабектидина: уменьшения подъема печеночных ферментов (АЛТ и АСТ), а также нейтропении и анемии. Премедикация в виде 4 мг дексаметазона 2 раза в день за 24 ч до инфузии трабектидина позволила значительно снизить степень токсичности (табл. 8).

Попытки идентифицировать пациентов, наиболее чувствительных к трабектидину, привели P. Schoffski и коллег к ретроспективному выводу, что больные с высоким уровнем экспрессии ERCC1 и XPD (маркеры повреждения ДНК) и низкими уровнями экспрессии BRCA1 (маркер повреждения двойной спирали ДНК) по сравнению с больными с низкими уровнями ERCC1 и XPD и высокими — BRCA1 [31] имеют наибольший эффект. Оказалось, что миксоидные круглоклеточные липосаркомы наиболее чувствительны к трабекти-дину. После этого специальное исследование было начато при данном типе опухолей. Анализ результатов лечения первых 15 больных показал ранние радиологические изменения у 14 больных. Эти изменения нарастали с дальнейшим уменьшением опухолей до ПР или ЧР у 8 больных и МЭ — у 3 [32]. Уникальный механизм действия трабектидина, его мягкий токсический профиль и отсутствие перекрестной резистентности с другими лекарствами делают его удобным для новых лекарственных комбинаций при СМТ. Тем более что комбинации трабектидина с доксорубицином, липосомальным доксорубицином, доцетакселом, паклитакселом и капецитабином уже изучаются в I—II фазах клинических исследований при солидных опухолях. Помимо значительной противоопухолевой активности трабектидина при липо- и лейомиосарко-мах, в различных публикациях последних лет авторы отмечают различную чувствительность СМТ в зависимости от морфологического типа. Так, например, синовиальная саркома наиболее чувствительна к ифосфамидсодержащим режимам [33], а миксоидная липосаркома — к антрациклинсодержащим схемам. В лечении ангиосарком хорошие результаты были показаны при использовании таксанов. Эта группа сарком отличается по чувствительности к химиотерапии в зависимости от локализации: наиболее чувствительны ангиосаркомы скальпа — при еженедельном использовании паклитаксела ОЭ составляет 75%, при других локализациях — 58%. ОЭ вне зависимости от локализации составляет 62%. Возможно использование режимов: паклитаксел 80 мг/м2 еженедельно. При введении 1 раз в 3 нед эффективность была хуже. Доцетаксел — 25 мг/м2 еженедельно. Темо-дал — 150 мг/м2 1—7-й дни + авастин — 5 мг/кг 1 раз в 2 нед (ОЭ — 79%, по данным Choi при гемангио-перицитомах) [34, 35]. Рабдомиосаркома у взрослых встречается редко, чаще всего в области головы и шеи. Альвеолярная рабдомиосаркома ассоциируется с плохим прогнозом. Основными режимами являются VAC, VAC/IE, т. е содержащие винкристин.

Отличаются особым течением, прогнозом и методами терапии саркомы матки, которые классифицируют на лейомиосаркому, эндометриальную стромальную саркому, недифференцированные и гетерологичные саркомы и карциносаркому.

При лейомиосаркомах наиболее эффективен режим ГемТакс (GemTax). При эндометриальной стромальной саркоме может использоваться гормонотерапия ингибиторами ароматазы и прогестинами. Эффективны доксорубицин, ифосфамид, цисплатин, паклитаксел, карбоплатин и комбинированные режимы с ними. Таким образом, обращает на себя внимания абсолютная необходимость выбора терапии индивидуально, в первую очередь, в зависимости от морфологического типа сарком, а также с учетом степени злокачественности (G) и некоторых новых биологических характеристик (VEGF, VEGFR, c-kit и т.д.). Существующее положение позволяет выдвинуть идею о необходимости дифференцированного подхода к терапии сарком мягких тканей, который на сегодня с учетом публикаций и новых перспективных научных направлений может выглядеть следующим образом (табл. 9).

Успехи последних лет, появление новых препаратов и внедрение таргетной терапии позволяют надеяться на значительное улучшение эффективности лекарственного лечения сарком мягких тканей в ближайшем будущем.

 

 

Литература

 

1. Coindre, J.M. Predictive value of grade for metastasis development in the main histologic types of adult soft tissue sarcomas: a study of 1240 patients from the French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group / J.M. Coindre, P. Terrier, L. Guillou [et al.] // Cancer. — 2001. — Vol. 91. — P.1914—1926.

2. Pervaiz, N. A systematic meta-analysis of randomized controlled trials for adjuvant chemotherapy for localized resectable soft-tissue sarcoma / N. Pervaiz, N. Colterjohn, F. Farrokhyar [et al.] // Cancer. — 2008. — Vol. 113 (3). — P.573—581.

3. Ferrari, A. Synovial sarcoma: a retrospective analysis of 271 patients of all ages treated at a single institution / A. Ferrari, A. Gronchi, M. Casanova [et al.] // Cancer. — 2004. — Vol. 101 (3). — P.627—634.

4. Eilber, F.C. The impact of chemotherapy on the survival of patients with high-grade primary extremity liposarcoma / F.C. Eilber, F.R. Eilber, J. Eckardt [et al.] // Ann. Surg. — 2004. — Vol. 240 (4). — P.686—695.

5. Nielsen, O.S. High-dose epirubicin is not an alternative to standard-dose doxorubicin in the treatment of advanced soft tissue sarcomas: a study of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group / O.S. Nielsen, P. Dombernowsky, H. Mouridsen [et al.] // Br. J. Cancer. — 1998. — Vol. 78. — P.1634—1639.

6. Le Cesne, A. Randomized phase III study comparing conventional-dose doxorubicin plus ifosfamide versus high-dose doxorubicin plus ifosfamide plus recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in advanced soft tissue sarcomas: A trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Soft Tissue and Bone Sarcoma Group / A. Le Cesne, I. Judson, D. Crowther [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2000. — Vol. 18. — P.2676—2684.

7. Bokemcyer, C. A Phase 1/11 study of sequential, dose-escalated high-dose ifosfamide plus doxorubicin with peripheral blood stem cell support, for the treatment of patients with advanced soft tissue sarcomas / C. Bokemcyer, A. Franzke, J.T. Hartmann [et al.] // Cancer. — 1997. — Vol. 80. — P.1221—1227.

8. Patel, S.R. Results of two consecutive trials of dose-intensive chemotherapy with doxorubicin and ifosfamide in patients with sarcomas / S.R. Patel, S. Vadhan-Raj, M.A. Burgess [et al.] // Am. J. Clin. Oncol. — 1998. — Vol.21. — P.317—321.

9. Brennan, M.F. Soft tissue sarcoma / M.F. Brennan, E.S. Casper, L.B. Harrison // Cancer: Principles and Practice of Oncology / eds. V.T. De Vita, S. Hellman, S.A. Rosemberg. — Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997. — P.1738—1788.

10. Van Glabbeke, M. Progression-free rate as the principal endpoint for Phase 11 trials in soft- tissue sarcomas / M. van Glabbeke, J. Verwcij, I. Judson [et al.] // Eur. J. Cancer. — 2002. — Vol. 38. — P.543—549.

11. Roland, T. Handbook of Cancer Chemotherapy / T. Roland. — 2003.

12. Choi, H. Correlation of Computed Tomography and Positron Emission Tomography in Patients With Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumor Treated at a Single Institution With Imatinib Mesylate: Proposal of New Computed Tomography Response CriteriaASCO 2007 / H. Choi, C. Charnsangavej, S.C. Faria [er al.] // Journal of Clinical Oncology. — 2007. — Vol. 25, № 13. — P.1753— 1759 DOI: 10.1200/JCO.2006.07.3049.

13. Van Glabbeke, M. Prognostic factors for the outcome of chemotherapy in advanced soft-tissue sarcoma: an analysis of 2,185 patients treated with antracycline-containing first-line regimens — a European Organization for Research and Treatment of Cancer Soft-Tissue and Bone Sarcoma Group Study / M. van Glabbeke, A.T. van Oosterom, J.W. Oosterhuis [et al.] // Clin. Oncol. — 1999. — Vol. 17. — P.150—157.

14. D’Adamo, D.R. Cardiac toxicity in a Phase 1.1 study of doxorubicin and bevacizumab for pts with metastatic soft tissue sarcomas [abstract 2004 9012]. ASCO 2007 Annual Proceedings Part. 1 / D.R. D’Adamo, S. Anderson, K. Albritton [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2007. — Vol. 25 (IBS).

15. Verschraegen, C.F. Phase I/II study of docetaxel (D), gemcitabine (G), and bevacizumab (B) in patients (pts) with advanced or recurrent soft tissue sarcoma (STS) / C.F. Verschraegen, H.M. Fekrazad, I. Rabinowitz [et al.] // ASCO Meeting Abstracts. — 2007. — Vol. 25. — P.10056.

16. Agulnik, M. An open-label multicenter phase II study of bevacizumab for the treatment of angiosarcoma / M. Agulnik, S.H. Okuno, M. von Mehren [et al.] // Clin. Oncol. — 2009. — Vol. 27. — P.15.

17. Yoon, S.S. A10521. ASCO. — 2009.

18. Sleijfer, S. Phase 11 study of pazopanib (GW786Q34) in patients with relapsed or refractory soft tissue sarcoma: EORTC 62043 Ann. Proceedings. Part I. / S. Sleijfer, Z. Papai, A. Le Cesne [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2007. — Vol. 25. — 18 s.

19. D’Adamo, D.R. Clinical results of a phase II study of sorafenib in patients (pts) with non-GIST sarcomas (CTEP study #7060). (ASCO Annual Meeting Proceedings) / D.R. D’Adamo, M. Keoha, S. Schuetze [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2007. — Vol. 25.

20. Clinical Trials. gov. A service of the US National Institutes of Health. Available from. — URL: http://clmic.ahrials.gov/ ci2/results? tcrmsoft+tissue+sarcoma [Last accessed 4 December 2007].

21. Reichardt, P. Sorafenib fourth-line treatment in imatinib-, sunitinib-, and nilotinib-resistant metastatic GIST: A retrospective analysis / P. Reichardt, M. Montemurro, H. Gelderblom [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2009. — Vol. 27. — 15 s.

22. Hensley, M.L. Gemckabine and docetaxe! in patients with unresectable leiomyosarcoma; results of a phase 11. trial / M.L. Hensley, R. Maki, E. Venkatraman [et al.] // J. Clin Oncol. — 2002. — Vol. 20. — P.2824—2831.

23. Maki, R.G. Randomized phase II study of gemcitabine and docetaxel compared with gemcitabine alone in patients with metastatic soft tissue sarcomas: results of sarcoma alliance (or research through collaboration study 002 [corrected] / R.G. Maki, K. Wathen, S.R. Patel fct al.] // J. Clin. Oncol. — 2007. — Vol. 25. — P.2755— 2763.

24. Pommier, Y. DNA sequence- and structure-selective alkylation of guanine N2 in the DNA minor groove by ecteinascidin 743, a potent antitumor compound from the carribean tunicate Ecteinascidia Turbinata / Y. Pommier, G. Kohlhagen, C. Bailly [et al.] // Biochemistry. — 1996. — Vol. 35. — P.13303—13309.

25. Schoffski, P. Trabectidin (ET-743): evaluation of its use in advanced soft-tissue sarcoma / P. Schoffski, P. Wolter, P. Clement [et al.] // Future Oncol. — 2007. — Vol. 3 (4). — P.381—392.

26. Garcia-Carbonero, R. Phase II and pharmacokinetic studyof ecteinascidin 743 in patients with progressive sarcomas of soft-tissues refractory to chemotherapy / R. Garcia-Carbonero, J.G. Supko, J. Manola [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2004. — Vol. 22. — P.1480—1490.

27. Le Cesne, A. Phase II study of ET- 743 in advanced soft-tissue sarcomas: a European Organisation for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) soft-tissue and bone sarcoma group trial / A. Le Cesne, J.Y. Blay, I. Judson [et al.] // Clin. Oncol. — 2005. — Vol. 23. — P.576—584.

28. Yovine, A. Phase II study of actenascidin-743 in advanced pretreated soft-tissue sarcoma patients / A. Yovine, M. Riofrio, J.Y. Blay [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2004. — Vol. 22. — P.890—899.

29. George, D.D. Efficasy and safety of trabectidin in patients with advanced or metastatic liposarcoma or leiomyosarcoma after anthracycines and ifosfamide: results of a randomized phase II study of two different schedules / D.D. George, P.C. Sant, M. von Mehren [et al.] // J. Clin. Oncol. —2009. — Vol. 27. — P.1—10.

30. Garcia-Carbonero, R. Ectei-nascidin-743 (ET-743) for chemotherapy-naive patients with advanced soft-tissue sarcomas: multicenter Phase II and pharmacokinetic study / R. Garcia-Carbonero, J.G. Supko, R.G. Maki [et al.] // Clin. Oncol. — 2005. — Vol. 23. — P.5484—5492.

31. Schoffski, P. DNA repair functionality as a molecular signature for sensitivity/resistance in sarcoma patients treated with trabectedin. Presented at: 43rd ASCO Ann. Meeting / P. Schoffski. — Los Angeles, CA, USA. — 2007.

32. Grosso, F. Patterns of tumor response to trabectedin in myxoid liposarcomas. Program and Abstracts of the 42nd ASCO Annual Meeting Atlanta, GA, USA, 2—6 June (2006) / F. Grosso, G. Demetri, J.Y. Blay [et al.] // Clin. Oncol. — 2006. — Vol. 24. — 18 s.

33. Spillane, A. Synovial sarcoma: a clinicopathologic, staging, and prognostic assessment / A. Spillane, R. A’Hern, I.R. Judson, [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2000. — Vol. 18 (22). — P.3794—3803.

34. Nagano, T. Docetaxel: A therapeutic option in the treatment of cutaneous angiosarcoma: report of 9 patients / T. Nagano // Cancer. — 2007. — Vol. 110 (3). — P.648—651

35. Penel, N. Phase II trial of weekly paclitaxel for unresectable angiosarcoma: the ANGIOTAX Study / N. Penel, B.N. Bui, J.O. Bay [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2008. — Vol. 26 (32). — P.5269—5274.



Наши партнеры



Copyright © 2015 | Все права защищены
WELCOME | ПОДДЕРЖКА