© Ю.М. Крейнина, А.Г. Шехтман, А.Р. Иксанова, 2016

УДК 618.14-006.6-08

Ю.М. Крейнина¹, А.Г. Шехтман², А.Р. Иксанова³

¹ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии», г. Москва

²ГБОУ ВПО «Оренбургский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Оренбург

³ГБУЗ «Орский онкологический диспансер», г. Орск

Иксанова Асия Рустамовна ― заведующая отделением радиотерапии ГБУЗ «Орский онкологический диспансер»

462428, Оренбургская область, г. Орск, ул. Краматорская, д. 1/ул. Васнецова, д. 19, тел. +7-919-867-06-79, e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Материал и методы. Были изучены амбулаторные карты и истории болезней больных, проходивших лечение с января 2000 по август 2015 года в клиниках ФГБУ «РНЦРР» и ГБУЗ «ООД». В исследование вошли 146 человек со II-III стадией РТМ, 71 (48,6%) ― в основную, 75 (51,4%) ― в контрольную группы. В основной группе 37 больным проведено адъювантное ХЛЛ с облучением ПАЛУ, 20 больным ― ХЛЛ с лучевой терапией стандартного объема, 14 больным ― только сочетанная лучевая терапия с облучением ПАЛУ. Химиотерапия проводилась в таксано-платиновом режиме (ТР), в среднем проводилось 3-4 курса через 21 день. В контрольной группе проводилась только сочетанная лучевая терапия стандартного объема. Для расчетов применялось программное обеспечение STATISTICA 10, сравнение выживаемости в группах проводилось методом Каплан ― Майера с учетом лонг-рангового критерия.

Результаты. Уровень ранней урологической (р=0,78) и гастроинтестинальной токсичности (р=0,42) в группах не различался, уровень гематологической токсичности в основной группе оказался выше (р<0,001). Сопроводительная и гемостимулирующая терапия сокращали перерывы в лечении. Стойкие гематологические осложнения 3 степени привели к прекращению лечения только одной больной. Отдаленных тяжелых осложнений в обеих группах не наблюдалось. Медиана наблюдения составила 28 месяцев (4-90). В основной группе количество метастазов в ПАЛУ развилось в 1,5 раза меньше, отдаленных метастазов и локальных рецидивов ― меньше в 2 раза. В подгруппе с только лучевой терапией с расширенными полями рецидивов не наблюдалось. Пятилетняя безрецидивная выживаемость в основной группе составила 75%, в контрольной ― 53% (p=0,004). Общая выживаемость составила 85 и 77% соответственно (р=0,03).

Вывод. Дополнение стандартной лучевой терапии облучением ПАЛУ и полихимиотерапией в таксано-платиновом режиме улучшает результаты лечения у больных со II-III стадией РТМ c приемлемым уровнем осложнений. Данная методика может быть рекомендована для дальнейших проспективных рандомизированных исследований.  

Ключевые слова: рак тела матки, адъювантная терапия, химиолучевое лечение.

Введение

Рак тела матки (РТМ) по частоте развития находится на втором месте после рака молочной железы среди злокачественных новообразований у женщин в РФ. За последние 10 лет распространенность РТМ в России неуклонно растет ― со 110,9 до 160,7 случаев на 100 тысяч населения. Наибольший рост отмечается за последние два года со 143,2 до 160,7, что связано со вновь введенной всеобщей диспансеризацией населения. Помимо этого на 30% увеличилось количество активно выявленных больных, однако выявляемость больных с ранними стадиями возросла лишь на 4,7%. На I-II стадии выявляется не более 80% больных РТМ, этот показатель остается стабильным, как и 10%-ый уровень общей летальности на первом году [1].

В настоящее время стандартом лечения РТМ является экстирпация матки с придатками, тазовой и парааортальной лимфаденэктомией (ЛАЭ). Требование к обязательному выполнению парааортальной ЛАЭ становится все более жестким, вплоть до повторного хирургического вмешательства для выполнения ЛАЭ в случае обнаружения метастазов в тазовых лимфоузлах (ТЛУ) и невыполнения парааортальной ЛАЭ при первичном вмешательстве [2].

Выполнение ЛАЭ становится критичным при обнаружении таких факторов неблагоприятного прогноза (ФНП), как неблагоприятный гистотип, глубокая инвазия опухоли в миометрий, строму шейки матки, наличие лимфоваскулярной инвазии (ЛВИ), метастазов в придатках, регионарных лимфоузлах, сальнике, возрасте старше 60 лет [3]. 

По данным литературы, при сочетании более трех ФНП риск метастазирования в ТЛУ резко возрастает с 5 до 20-60%, в парааортальные лимфоузлы (ПАЛУ) ― с 2-3 до 10-30%. Важно отметить и то, что при РТМ в 3-5% случаев возможно прямое метастазирование в ПАЛУ, без поражения ТЛУ. Микрометастазы в ПАЛУ при широкой лимфодиссекции обнаруживаются в 7-8% случаев.

Сочетание ФНП, метастазов в лимфоузлах приводит к снижению общей пятилетней выживаемости до 35-45% по сравнению с 90-95% при их отсутствии [4].

Лимфодиссекция макроскопически измененных лимфоузлов увеличивает пятилетнюю безрецидивную выживаемость (БВ) до 50% [5]. Показано, что ЛАЭ даже негативных ПАЛУ снижает количество рецидивов и улучшает болезнь-специфическую выживаемость при поражении более двух групп ТЛУ; общая выживаемость (ОВ) при этом возрастает до 89,3%. ЛАЭ только увеличенных ТЛУ снижает ОВ до 46,5% [6]. 

Однако, несмотря на явное улучшение результатов лечения при выполнении ЛАЭ, наличие сопутствующей патологии, ожирения, спаек в малом тазу, выполнение хирургического вмешательства вне стен онкологического учреждения приводит к недостаточной лимфодиссекции или даже полному ее отсутствию, что в свою очередь обуславливает необходимость более агрессивной терапии на адъювантном этапе. 

В российских и европейских клинических рекомендациях на адъювантном этапе рекомендуется проведение лучевой терапии ― внутриполостное облучение (ВПЛТ) на культю влагалища с РОД 3-5-5,5 Гр 2-3 раза в неделю до СОД 21-27,5 Гр, конформное дистанционное облучение (ДЛТ) на ложе удаленной опухоли и зоны регионарного метастазирования с РОД 1,8-2 Гр 5 дней в неделю до СОД 40-50 Гр [7].     

Высокие цифры выживаемости в отсутствие вышеперечисленных ФНП (I стадия Gr 1, 2) легли в основу крупных рандомизированных исследований, сравнивающих эффективность чистого хирургического и комбинированного лечения. Результаты показали увеличение риска смерти и ухудшение качества жизни без влияния на безрецидивную выживаемость при проведении ДЛТ на область малого таза [8, 9]. Не обнаружено преимуществ и при проведении ВПЛТ на адъювантном этапе. Однако, у пациентов старше 60 лет или с наличием ЛВИ, ВПЛТ улучшает результаты лечения без ухудшения качества жизни больных [10, 11].

У больных с вовлечением стромы шейки матки (II стадия по FIGO) чаще выявляется сочетание 2-3 ФНП. В этом случае проведение комбинированного лечения позволяет увеличить БВ до 75-85%. Улучшение ОВ удается достичь только у больных с сочетанием не более двух ФНП. По данным международных исследований у этой группы больных проведение ВПЛТ предпочтительнее сочетанного облучения, так как уровень локо-регионарного рецидивирования в раннем и отдаленном периоде одинаков, а количество гастроинтестинальных и урологических осложнений, частота развития вторичных опухолей значимо меньше при проведении только внутриполостного облучения [8, 12]. Стоит подчеркнуть, что в упомянутых выше исследованиях выполнение тазово-парааортальной лимфодиссекции в этих случаях является облигатной процедурой, носящий как стадирующий, так и терапевтический характер.

Однако, у больных со II стадией при наличии трех и более ФНП и у больных с III стадией проведение сочетанной лучевой терапии (ВПЛТ и ДЛТ на область малого таза) на адъювантном этапе оказывается уже недостаточным: БВ не превышает 30-40%, ОВ ― 50-65%. Наиболее часто развиваются метастазы в парааортальные, паховые лимфоузлы, большой сальник, межпетлевые метастазы вне полей облучения, отдаленные метастазы (в надключичные лимфоузлы, легкие, кости, головной мозг).

Для улучшения результатов лечения проводились попытки увеличить поля облучения с включением ПАЛУ до СОД 40-50 Гр (так называемые расширенные поля), или же с включением всего объема брюшной полости до СОД 30 Гр с экранированием органов риска (сердце, почки, печень) с дальнейшим бустом на малый таз до СОД 40-50 Гр [13, 14]. При таком облучении ОВ возрастает до 70-75%, но уровень БВ не превышает 50%, при этом наиболее часто развиваются отдаленные и межпетлевые метастазы в брюшной полости вне полей облучения. В пользу отказа от облучения всего объема брюшной полости говорил и неоправданно высокий уровень ― до 14% ― тяжелых гастроинтестинальных осложнений (Grade 3-4 по RTOG).  

Высокая частота отдаленного метастазирования у больных со II-III стадией с сочетанием ФНП привела исследователей к необходимости изучения значения адъювантной полихимиотерапии (ПХТ) у вышеуказанных категорий больных. За прошедшие 10 лет в лечении РТМ произошел сдвиг от классического режима САР (цисплатин, доксорубицин, циклофосфамид) в сторону применения наиболее убедительно показавшего эффективность и безопасность таксано-платинового режима (ТР), ответ на применение которого составляет не менее 45-75% [15-17].

В ряде крупных рандомизированных исследований, сравнивших эффективность лучевой терапии (40-50 Гр на малый таз) с эффективностью ПХТ (АР, САР) на адъювантном этапе у пациенток с высоким риском метастазирования, не получено однозначного ответа о преимуществе одного из методов [18-20]. Отмеченное во всех исследованиях увеличение количества локо-регионарных рецидивов в группе ПХТ (до 50% при наличии позитивных ТЛУ) и отдаленных метастазов в группе лучевой терапии, а также сохраняющийся низкий уровень ОВ и БВ, привели к мысли о необходимости комплексного подхода к терапии столь сложной группы больных. 

Ряд проведенных ретро-проспективных исследований продемонстрировал преимущество химиолучевого лечения над монотерапией, при этом последовательность проведения облучения и химиотерапии значения не имела. В объем лучевой терапии включался малый таз и ПАЛУ при их метастатическом поражении. Средняя СОД составила 45-50 Гр, РОД ― 1,8-2 Гр. ВПЛТ была обязательна не во всех исследованиях, проводилась чаще при распространении опухоли на шейку матки, со средней СОД на купол культи влагалища 15-20 Гр. Химиотерапия проводилась в режимах САР, ТР, АР, ТС/DC. При комплексном подходе количество местных рецидивов у больных с IIIa-IIIс снизилось до 3-4%, а у больных с Ic-IIb снизилось вплоть до полного отсутствия. Частота отдаленного и брюшинного метастазирования составила 5-10%. Однако 20%-ый уровень метастазирования в парааортальные лимфоузлы у больных с III стадией снизить не удалось [21, 22]. Проведение современных конформных методик облучения совместно с лекарственной сопроводительной терапией и применением колоние-стимулирующих факторов позволили уменьшить количество отдаленных тяжелых осложнений лечения без превышения рекомендованных ВОЗ 5%. При этом показано, что добавление на фоне лучевой терапии еженедельного введения препаратов платины не увеличивает токсичности лечения [23].

Помимо этого изучались и режимы «сэндвич»-терапии ― последовательного применения на адъювантном этапе химиотерапии ― лучевой терапии ― химиотерапии. Столь воодушевившие результаты ретроспективных исследований (увеличение пятилетней ОВ до 85%) не оправдались при проспективном их изучении (двухлетняя выживаемость составила 55%) [24, 25].

В настоящее время проводится набор больных в целый ряд других проспективных исследований, изучающих различные аспекты адъювантной терапии у больных РТМ высокого риска. Например, исследование PORTEC-3 изучает роль симультанного химиолучевого лечения с последующей химиотерапией [26], исследование GOG-258 сравнивает эффективность химиотерапии (6 циклов ТР) с эффективностью химиолучевого лечения (облучение с еженедельным введением Цисплатина и последущими 3-4 курсами адъювантной ПХТ в режиме ТР) [27]. Продолжается и исследование GOG-249 сравнивающее результаты адъювантной сочетанной лучевой терапии в монорежиме и адъювантного химио-лучевого лечения, включающего только ВПЛТ и 3 курса адъювантной ПХТ в режиме ТР [28].

Таком образом, при внимательном изучении всего мирового опыта становится ясным, что у больных со II-III стадией РТМ с сочетанием ФНП наибольших результатов удается добиться при проведении на адъювантном этапе химиолучевого лечения, особенно при применении расширенных полей облучения с включением ПАЛУ. Однако, во всех исследованиях расширенные поля облучения применялись при верифицированных метастазах в ПАЛУ.

Целью нашего исследования стало изучение влияния на непосредственные и отдаленные результаты лечения больных II-III стадии РТМ комплексной адъювантной терапии ― сочетанной лучевой терапии с профилактическим облучением области ПАЛУ и таксано-платинового режима ПХТ. 

Материал и методы

Исследование носило ретро-проспективный характер. Были изучены истории болезней и амбулаторные карты больных, прошедших лечение с января 2000 по август 2015 года в клиниках ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» и ГБУЗ «Орский онкологический диспансер». В окончательный анализ были включены данные на 146 больных; 71 из них были включены в основную группу и 75 ― в контрольную. Все больные на первом этапе подверглись хирургическому лечению в объеме экстирпации матки с придатками. В основной группе операция была дополнена ЛАЭ у 43 больных (60,5%): тазовой ЛАЭ ― у 31 (43,6%), тазовой и парааортальной ― у 12 (16,9%) больных. В контрольной группе ЛАЭ выполнена у 34 больных (45,3%), тазовая ― у 28 (37,3%), тазовая и парааортальная ЛАЭ ― у 15 (20%). Резекция сальника проведена у 9 больных (12,7%) в основной и у 15 больных (20%) ― в контрольной группе. Характеристика больных по стадиям, гистологии и наличию ФНП представлена в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика больных в основной и контрольной группах

Далее больные методом пар в зависимости от проведенной адъювантной терапии (рис. 1) рандомизировались на основную и контрольную группы.

Рис. 1. Схема адъювантной терапии больных в основной и контрольной группах

В контрольной группе пациентам на адъювантном этапе проводилась сочетанная лучевая терапия. Лучевой этап ряда больных, наблюдавшихся в Орском онкодиспансере, ввиду отсутствия мегавольтных лучевых установок, проводился в радиологическом отделении Оренбургского областного клинического онкологического диспансера. Методики лучевой терапии в обеих клиниках принципиально не различались.

Внутриполостная лучевая терапия в обеих группах проводилась в режиме высокомощностного автоматизированного облучения. В основной группе лечение проводилось на аппарате «Микроселектрон  HDR» источником Ir-192 HDR, с индивидуальным объемным планированием параметров облучения на основании данных КТ-МР-топометрии. Нормирование разовой очаговой дозы (РОД) D100 в 3-4 Гр проводилось на основание слизистой влагалища, с эскалацией дозы в области вагинального рубца до РОД 4,5-6 Гр. В контрольной группе лечение проводилось на аппарате «АГАТ-ВУ» источником Co-60 HDR, с использованием стандартных планов из атласа дозных распределений, с преимущественным облучением области вагинального рубца с нормированием РОД 5 Гр контактно на слизистую по 500% изодозе, СОД 30 Гр. Для облучения использовался метракольпостат с расположением источников Со-60 в одной плоскости, с геометрией 1−1−1. Влагалищная трубка облучалась преимущественно при указаниях на поражение шейки матки, РОД 3 Гр на глубину 0,5 см от поверхности кольпостата Д 25-30 мм, СОД 15-21 Гр.

Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) в контрольной группе проводилась конвенциально, на гамма-аппарате РОКУС-АМ, с использованием 2D-планирования. На 1 этапе лечения противолежащими полями облучался весь объем малого таза РОД 2 Гр, до СОДэкв 18-24 Гр, далее «бокс»-методом с ограничением дозы на органах риска (прямая кишка, мочевой пузырь) до СОДэкв 30 Гр. Далее для обработки путей лимфооттока применялись различные методики как статического, так и подвижного облучения. Наиболее часто использовали облучение методом двухосевой двух-четырехсекторной ротации до средней СОДэкв 42-44 Гр. Общая подводимая доза на зоны лимфогенного метастазирования ― обтураторные, внутренние/наружные/общие подвздошные лимфоузлы ― составила Dcр 44 Гр (20-50 Гр), на область вагинального рубца ― Dcр 60 Гр (36-84 Гр).

Дистанционный этап в основной группе проводился конформно на ЛУЭ фотонами энергией 6-18 МэВ, с предварительным индивидуальным 3D-планированием на основании данных КТ-топометрии, с применением мультилепесткового коллиматора. Для улучшения конформности проводилась иммобилизация фиксирующими устройствами. 3D-планирование с учетом индивидуальных особенностей, полученных при КТ-топометрии, позволило снизить лучевую нагрузку на органы риска до 20-30%, при этом средние подводимые дозы на пути лимфооттока и вагинальный рубец остались на прежнем уровне. У пациенток в основной группе дополнительно облучалась парааортальная область, до уровня Th12-L2, с максимальной защитой органов риска (тонкий кишечник, почечные ножки, почки, печень, спинной мозг). Dср на парааортальные лимфоузлы составила 40-42 Гр.

ПХТ в таксано-платиновом режиме в основной группе получили 57 человек (80,3%), Среднее количество циклов, полученное в основной группе, ― 3,6. Симультанное еженедельное введение препаратов платины на фоне лучевой терапии в основной группе получили 16 человек (22,5%).

В контрольной группе 7 человек (9,3%) получили ПХТ по схеме САР (циклофосфан, доксорубицин, цисплатин). Симультанное введение химиопрепаратов было осуществлено у двоих (2,6%) больных. Одна пациентка облучалась на фоне еженедельного введения Циплатина 40 мг внутривенно капельно, другая ― на фоне ежедневного перорального приема капецитабина 2000 мг в сутки.

Результаты

Уровень и степень тяжести развившихся ранних осложнений оказался приемлем в обеих группах. В основной группе III степени тяжести по RTOG развились у 7 больных (9,8%): прямокишечные осложнения ― у 1 пациентки (1,4%), гематологические ― у 6 (8,4%). В контрольной группе осложнения III степени развились у 5 больных (6,6%): прямокишечные ― у одной больной (1,3%), гематологические ― у 4 (5,3%). У одной больной в этой группе зафиксировано развитие гематологических осложнений IV степени. Гематологические осложнения купировались неспецифической стимуляцией кроветворения и введением колоние-стимулирующих факторов роста. Наиболее часто требовалась коррекция лейкопении. Тяжелые некупируемые гематологические осложнения привели к прекращению лечения на СОД 20 Гр только у одной больной в основной группе. Возникающие урологические, прямокишечные, гастроинтестинальные осложнения корректировались симптоматической терапией, и не приводили к длительным перерывам или к прекращению лечения. Поздних осложнений тяжелых степеней не отмечено. Таким образом, проведение конформной лучевой терапии с расширением полей облучения и/или дополнительной химиотерапией не привело к значимому ухудшению переносимости лечения и не повышало частоту ранних и поздних осложнений тяжелых степеней. 

Медиана наблюдения составила 28 месяцев (4-90 месяцев). При анализе показателей общей и безрецидивной выживаемости отмечено статистически значимое улучшение результатов лечения в основной группе по сравнению с контрольной. Пятилетняя общая выживаемость составила 85 и 77% (р=0,03) соответственно (рис. 2), безрецидивная ― 75 против 53% (p=0,004) (рис. 3). Для больных со II стадией показатели общей выживаемости составили соответственно 94 и 85% (р=0,15), безрецидивной ― 85 и 68% (р=0,07). Для больных с III стадией аналогичные показатели составили 80 против 70% (р=0,04) и 68 против 40% (р=0,006) соответственно.