Онкология ЛЕЧЕНИЕ ГЛИОМ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КЛАССА RPA
rus
ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

Научно-практический журнал для практикующих врачей и научных работников

Поиск

ЛЕЧЕНИЕ ГЛИОМ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КЛАССА RPA

© Т.Р. Измайлов, Г.А. Паньшин, П.В. Даценко, 2012
УДК 616.831-006.484-08

ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития России, Москва [тел. 8(926)-204-86-98, email: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.]

 

Реферат. В настоящее время главным критерием в выработке программы лечения глиом высокой степени злокачественности является морфологическое заключение и квалификация специалиста-консультанта, не часто учитывается разработанная классификация RPA с выделенными в ней факторами риска. В нашем исследовании показана высокая значимость выделенных шести классов классификации RPA по общепринятому критерию в онкологии — показателю общей выживаемости. Наиболее важными факторами являются возраст и функциональное состояние пациента. Классификация RPA необходима при разработке новых методов лечения, а также благодаря ей выделены группы больных с благоприятным и неблагоприятным прогнозом заболевания. В лечении глиом grade 3—4 обязательно должны учитываться возраст и функциональное состояние пациента, а разделение пациентов на RPA-классы приведет к наиболее избирательным и индивидуальным подходам в лечении.

Ключевые слова: опухоли головного мозга, возраст, индекс Карновского, RPA.

 

 

В настоящее время первичные опухоли головного мозга находятся на 3-м месте по темпам роста заболеваемости среди онкологических нозологий. Смертность от опухолей головного мозга у мужчин и женщин в возрасте от 15 до 35 лет находится на третьем и четвертом местах в структуре общей онкологической смертности [1, 4, 14]. Глиомы высокой степени злокачественности среди первичных опухолей головного мозга составляют 42%, а из общего количества всех глиальных опухолей астроцитомы grade 3 и глиоблас-томы grade 4 составляют 75% [10].

Хирургическое лечение является основным компонентом лечебного процесса, чаще всего о радикальности лечения можно говорить только при опухолях с низкой степенью злокачественности — grade 1 —2 [12]. Задачами хирургического лечения в первую очередь являются установление морфологического диагноза, уменьшение неврологического дефицита, декомпрессия опухоли, уменьшение опухолевого объема.

После операции проводится курс лучевой терапии на ложе удаленной (остаточной) опухоли в первую очередь для усиления локального контроля, а заключительным этапом является курсовая системная химиотерапия [3, 7, 8]. Следует отметить, что использование современных конформных методик лучевой терапии снижает в целом на 20% объем облучаемой нормальной ткани по 95% изодозе по сравнению с конвенциальным двумерным планированием облучения [2, 15].

Современная химиотерапия, к сожалению, не является альтернативой лучевой терапии, поскольку не решает проблему излечения первичных опухолей центральной нервной системы. Однако, по данным метаанализа 12 рандомизированных исследований, в которые были включены 3004 больных злокачественными опухолями головного мозга, показано, что химиотерапия в целом увеличивает продолжительность жизни на 6% [14].

В трех испытаниях с 1974 по 1989 г. RTOG проанализировала 1578 пациентов с анапластическими опухолями (глиобластома, астроцитома) и создала классификацию RPA для астроцитарных опухолей высокой степени злокачественности, в которой выделено 6 прогностических классов. Классификация получила широкое распространение (результаты лечения пациентов для новых методов рассматриваются в настоящее время на основе RPA-классификации [11]), медиана выживаемости в зависимости от принадлежности к выделенному классу RPA находилась в диапазоне от 4,6 до 58,6 мес, различия между классами были достоверны [11]. Классификация представлена в табл. 1.

В дальнейшем RTOG опубликовала 3-, 5-летние результаты лечения злокачественных глиом, общая выживаемость в RPA III класса составила 20% и 14%, в RPA IV класса — 7% и 4%, в RPA V и VI классов — 1% и 0% соответственно [13].

Европейской организации по исследованию и лечению рака и Национальному институту рака Канады (EORTC/NCIC) в 2006 г. был предложен адаптированный вариант RPA для глиом по группе лечения с темо-золомидом. Основными критериями адаптированной классификации RPA стали возраст (50 лет), функциональный статус WHO, объем операции и психический статус (MMSE). Исследователи пришли к выводу, что RPA сохраняет свою прогностическую значимость у пациентов, получавших лучевую терапию с (без) темодалом, особенно в классах III и IV. Были получены достоверные преимущества по 2-летней общей выживаемости в RPA III класса в группах с TMZ / RT перед группой RT (43% и 20%; р=0,006), RPA IV класса — 28% и 11% соответственно (р=0,0001). К сожалению, для RPA V класса достоверных различий не отмечено: 17% и 6% соответственно (р=0,054) [6].

Следует отметить, что разработанная на основе рекурсивного анализа RTOG классификация RPA и адаптированная классификация RPA, предложенная EORTC/NCIC для астроцитарных опухолей высокой степени злокачественности, в настоящее время являются наиболее информативными при анализе общей выживаемости, качестве проведенного лечения и разработке новых подходов лечения данного контингента больных.

В 2010 г. в США University of Texace MD Anderson Cancer Centre была модернизирована первичная классификация RPA. Авторами было предложено выделение 3 прогностических групп III, IV и V + VI. Объединение V и VI групп модели RPA было оправданно, так как показатели общей выживаемости в этих группах были одинаковые [5]. Хотелось надеяться на то, что эта упрощенная классификация RPA в дальнейшем будет использоваться в разработке и реализации научных программа RTOG.

 

 

Материал и методы

 

В компьютерной базе данных РНЦРР на май 2011 г. состоял 421 пациент со злокачественными опухолями головного мозга grade 3—4, при этом степень злокачественности grade 3 диагностирована у 112 (26,6%), а grade 4 — у 309 (73,4%) пациентов (рис. 1).

Злокачественные опухоли головного мозга grade 3—4 чаще диагностировались у мужчин [224 (53,2%)], чем у женщин [197 (46,8%)] (рис. 2).

В целом отмечено стандартное распределение по возрасту с преобладанием пациентов от 40 до 70 лет (68,8%), данные представлены на рис. 3.

Все наблюдаемые пациенты с злокачественными глиомами grade 3 и 4 были разбиты на классы RPA: класс I диагностирован у 72 (17,1%), класс II — у 22

(5,21%), класс III — у 12 (2,82%), класс IV — у 108 (25,5%), класс V — у 195 (46,1%), класс VI — у 12 (2,82%), данные представлены на рис. 4.

В нашей информационной аналитической базе интегрированы более 100 различных факторов на каждого пролеченного больного. Факторы, отражающие первичную распространенность заболевания, методику лечения, ее эффективность, а также причины неудач отражены в цифровом формате. Для анализа неудач лечения использовался корреляционный анализ, расчеты кумулятивной выживаемости методом Каплан—Майера, логранговый критерий общей выживаемости, регрессионная модель по Коксу.

 

 

Результаты и их обсуждение

 

По данным нашего анализа, для глиом grade 3 достоверными факторами общей выживаемости оказались возраст (r = 0,23; р<0,05) и индекс Кар-новского (ИК) (r = -0,30; р<0,01). Для психического состояния, неврологических функций, скорости развития симптомов и объема хирургического вмешательства корреляционных зависимостей не получено (р>0,05).

Для глиом grade 4 наиболее значимыми достоверными факторами общей выживаемости являются возраст (r= +0,22; р<0,01) и уровень индекса Карнов-ского (r= -0,30; р<0,01). Чуть менее достоверными факторами оказались показатель неврологического дефицита (r = 0,13; р<0,05) и объем хирургического вмешательства (r = 0,14; р<0,05), а скорость развития симптомов и психическое состояние не имели достоверных корреляционных связей (р>0,05). Данные представлены в табл. 2.

Как видно из табл. 2, факторы классификации RPA имеют большую значимость для глиобластом grade 4 по сравнению с grade 3. Наиболее значимыми критериями оказались возраст и функциональное состояние пациента. При этом первоначальный уровень индекса Карновского имел достоверные корреляционные зависимости с каждым из рассматриваемых факторов: возраст (r = -0,24; р<0,01;

чем старше пациент, тем ниже ИК), неврологические функции (r = -0,26; р<0,01; при низком ИК преобладает неврологическая симптоматика), психическое состояние (r = -0,11; р<0,05; при низком ИК чаще бывают психические нарушения), объем хирургии (r = +0,17; р<0,01; при низком ИК реже выполняется радикальное вмешательство). Лишь скорость развития симптомов не имела достоверной связи с уровнем ИК (r = -0,07; р>0,05). Данные представлены в табл. 3.

 

Общая выживаемость при глиомах grade 3 и 4 в зависимости от факторов RPA.

В клинике РНЦРР по май 2011 г. проведено специальное лечение 421 пациента со злокачественными глиомами grade 3—4, RPA I класса диагностирован у 72 (17%), II класса — у 22 (5,2%), III класса — у 12 (2,8%), IV класса — у 108 (25,5%), V класса — у 195 (46%), VI класса — у 12 (2,8%). Распределение по классам, медиана наблюдения, число и процент летальных исходов представлены в табл. 4.

Из табл. 4 видно, что при RPA I—III классов из 106 пролеченных пациентов умерло 7 (6,6%), при RPA IV—VI классов из 315 умерло 90 (28,6%; р=0,00000). Показатели общей выживаемости представлены на рис. 5.

Как следует из рис. 5, при глиомах RPA I—III классов общая 2-, 3-летняя выживаемость была значительно выше и не отличалась в зависимости от принадлежности к классу RPA: 88,4; 77,8; 87,5% соответственно (р=0,39). При глиомах RPA IV—VI классов общая 2-летняя выживаемость составила 55,9; 25,9; 18,5%, общая 3-летняя выживаемость — 42,7; 20,2 и 0% соответственно (р=0,0008).

 

Общая выживаемость при глиомах в зависимости от возраста.

При глиомах grade 3 и 4 в возрастных группах до 50 лет (n=177), 50 и более лет (n=244) общая 2-летняя выживаемость составила 74% и 31,1%, общая 3-летняя выживаемость — 65,8% и 27,7% соответственно (логранговый критерий, р=0,00001; регрессия по Коксу—Бета, экспонента 3,86; х2=35,46; р=0,00000).

При глиомах RPA IV—VI классов в возрастных группах до 50 лет (n=93), 50 и более лет (n=222) общая 2-летняя выживаемость составила 61,4% и 24,4%, общая 3-летняя выживаемость — 46,9% и 18,9% соответственно (р=0,0009). Показатели общей выживаемости представлены на рис. 6.

При глиомах RPA I—III классов общая 2-, 3-летняя выживаемость в возрастных группах до 50 лет (n=72), 50 и более лет (n=22) была значительно выше и не отличалась в зависимости от принадлежности к возрастной группе: 88,4% и 77,7% соответственно (р=0,25).

Как видно из представленных данных, только при глиомах RPA IV—VI классов прослеживается прогностическая значимость возраста по критерию общей выживаемости.

 

Общая выживаемость при глиомах в зависимости от функционального состояния (индекс карновского — ик).

При глиомах grade 3 и 4 в подгруппе без летального исхода 95% доверительный интервал ИК соответствует 73,9%, у умерших пациентов — 64,8%. Данные представлены на рис. 7.

В группах с ИК<70% (n=105) и ИК>70% (n=322) общая 2-летняя выживаемость составила 31,9% и 56,3%, общая 3-летняя выживаемость — 27,9% и 50,4% соответственно (логранговый критерий, р=0,00000; регрессия по Коксу—Бета, экспонента 2,48; х2=18,28; р=0,000009).

При глиомах RPA IV—VI классов в группах с ИК<70% (n=87) и ИК>70% (n=228) общая 2-летняя выживаемость составила 23,9% и 41,5%, общая 3-летняя выживаемость — 17,1% и 32,7% соответственно (р=0,0002). Показатели общей выживаемости представлены на рис. 8.

При глиомах RPA I—III классов в группах с ИК<70% (n=12) и ИК>70% (n=94) общая 2-, 3-летняя выживаемость была значительно выше: 66,3% и 90,4% соответственно (р=0,02).

При проведенном анализе видно, что прогностическая значимость уровня ИК по критерию общей выживаемости прослеживается как при глиомах RPA IV—VI классов, так и при RPA I—III классов.

 

Общая выживаемость при глиомах в зависимости от ментального статуса.

Ментальный статус, рассматриваемый в классификации RPA, является достаточно значимым прогностическим фактором. В группах с (n=61) и без (n=357) психических нарушений общая 2-летняя выживаемость составила 27,8% и 52,9%, общая 3-летняя выживаемость — 19,8% и 48,4% соответственно (логранговый критерий, p=0,003).

При глиомах RPA I—III классов в группах с (п=7) и без (п=99) психических нарушений общая 2-летняя выживаемость и 3-летняя выживаемость не отличались и составили 80% и 88,6% (p=0,02).

При глиомах RPA IV—VI классов в группах с (п=54) и без (п=258) психических нарушений общая 2-летняя выживаемость составила 21,7% и 38,8%, общая 3-летняя выживаемость — 13% и 31,4% соответственно (p>0,05).

По нашим данным видно, что прогностическая значимость ментального статуса по критерию общей выживаемости прослеживается только в общей группе, при глиомах RPA I—III классов, а для IV—VI классов различия в выживаемости оказались недостоверны.

 

Общая выживаемость при глиомах в зависимости от скорости развития симптомов.

Быстрое развитие клинических симптомов ухудшает результаты лечения и снижает общую выживаемость: в группах с быстрым (n=223) и медленным (n=165) нарастанием симптоматики общая 2-летняя выживаемость составила 41,3% и 60,6%, общая 3-летняя выживаемость — 30,9% и 60,6% соответственно (логранговый критерий, p=0,007).

Прогностическая значимость скорости нарастания симптомов по критерию общей выживаемости прослеживается только в общей группе, при глиомах RPA IV—VI и I—III классов различия в выживаемости оказались недостоверны.

 

Общая выживаемость при глиомах в зависимости от неврологического дефицита.

По нашим данным, неврологический дефицит, рассматриваемый в классификации RPA, является важным прогностическим фактором. В группах с (п=328) и без (n=89) неврологической симптоматики общая

2- летняя выживаемость составила 46,2% и 62,5%, общая 3-летняя выживаемость — 41,6% и 53,6% соответственно (логранговый критерий, p=0,003).

При глиомах RPA I—III классов в группах с (n=78) и без (n=28) неврологического дефицита общая 2- и

3- летняя выживаемость была значительно выше и не отличалась в зависимости от наличия (отсутствия) неврологической симптоматики: 84,3% и 87,5% соответственно (логранговый критерий, p=0,6).

При глиомах RPA IV—VI классов в группах с (п=250) и без (п=61) неврологического дефицита общая 2-летняя выживаемость составила 32,7% и 50,2%, общая 3-летняя выживаемость — 25,9% и 35,8% соответственно (логранговый критерий, p=0,025).

При проведенном анализе видно, что прогностическая значимость неврологического дефицита по критерию общей выживаемости прослеживается только при глиомах RPA IV—VI классов. 

 

Общая выживаемость при глиомах в зависимости от объема хирургического вмешательства.

При анализе общей выживаемости, к сожалению, объем хирургического вмешательства достоверно не влиял на результаты лечения (логранговый критерий, p=0,69) как при RPA классов (p=0,54), так и при RPA IV—VI классов (p=0,25). Возможно, это связано с тем, что пациентам после хирургического этапа был проведен курс лучевой терапии по радикальной программе.

 

 

Заключение

 

В настоящее время в современной отечественной нейрорадиологической практической медицине нет четких общепринятых методических рекомендаций по специальному лечению опухолей центральной нервной системы. В зависимости от анатомической локализации опухоли проводится хирургическое вмешательство: тотальное, субтотальное удаление опухоли или СТБ. В дальнейшем по результатам гистологического исследования пациент направляется к радиологу, при опухолях высокой степени злокачественности в программу специального лечения включается химиотерапия. Одним из основных критериев в выработке программы лечения остается морфологическое заключение и квалификация специалиста-консультанта.

При этом не учитываются разработанные за последние десятилетия для опухолей высокой степени злокачественности классификация RPA и модель для глиом НСЗ (EORTC trial 22844+22845) с выделенными в них факторами риска [9].

В проведенном нами анализе показана высокая значимость по критерию общей выживаемости выделенных в классификации RPA шести факторов, в первую очередь, для глиобластом (grade 4). Наиболее важными из них являются возраст и функциональное состояние пациента. Классификация RPA выделяет группы с благоприятным и неблагоприятным прогнозом заболевания, она также полезна при разработке новых методов лечения. Недостатком классификации, с нашей точки зрения, является ее сложная структура и наличие в ней факторов, отражающих методику лечения (объем хирургического вмешательства и дозы облучения), что затрудняет классификацию пациента до начала специального лечения. Также некоторые факторы (ментальный статус, неврологический дефицит, скорость нарастания симптомов) достаточно тесно коррелируют с функциональным состоянием пациента и, похоже, не имеют самостоятельного значения.

Тем не менее в выработке программы лечения при глиомах grade 3 и 4 обязательно должны учитываться возраст и функциональное состояние пациента, а классификация RPA в целом построена на этих двух факторах и степени злокачественности опухоли. Хочется отметить, что разделение пациентов на RPA-классы приведет к более избирательным и индивидуальным подходам в лечении злокачественных глиом.

Возможно, будут выделены подгруппы, в которых хирургический, лучевой и лекарственный компоненты будут назначаться по определенным критериям. В настоящее время, даже при выраженном неврологическом дефиците и невозможности удаления большей части опухоли, в арсенале врачей остаются методы лечения, позволяющие увеличить продолжительность жизни у части онкологических больных.

 

 

Литературы

 

1. Buckner, J.C. Prognosis in patients with anaplastic oligoastrocytoma is associated with histologic grade / J.C. Buckner, J.R. O’Fallon, R.P. Dinapoli [et al.] // J. Neurooncol. — 2007. — Vol. 84, № 3. — P.279—286.

2. Friedman, H.S. Temozolomide and treatment of malignant glioma / H.S. Friedman, T. Kerby, H. Calvert // Clin. Cancer Res. — 2000. — Vol. 6. — P.2585—2597.

3. Hirose, Y. p-53-Effects both the duration of G2/M arrest And the fate of temozolomide- treated human glioblastoma cells / Y. Hirose, M.S. Berger, R.O. Pieper // Cancer Res. — 2001. — Vol. 61. — P.1957—1963.

4. Hottinger, A.F. Neurological outcome of long-term glioblastoma survivors / A.F. Hottinger, H. Yoon, L.M. DeAngelis, L.E. Abrey // J. Neurooncol. — 2009. — Vol. 95, № 3. — P.301—305.

5. Li, J. Validation and Simplification of the Radiation Therapy Oncology Group Recursive Partitioning Analysis Classification for Glioblastomа / J. Li, M. Wang, M. Won [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2010. — October 4.

6. Mirmanoff, R.O. Radiotherapy and temozolomide for newly diagnosed glioblastoma: recursive partitioning analysis of the EORTC 26981/22981-NCIC CE3 phase III randomized trial / R.O. Mirmanoff, T. Gorlia, W. Mason // J. Clin. Oncol. — 2006. — Vol. 24, № 16. — P.2563—2569.

7. Moen, M.D. Bevacizumab: in previously treated glioblastoma / M.D. Moen // Drugs. — 2010. — Vol. 70, № 2. — P.181 — 189.

8. Osoba, D. Health-related quality of life in patients with anaplastic astrocytoma during treatment with temozolomide / D. Osoba, M. Brada, W.K.A. Yung [et al.] // Eur. J. Cancer. — 2000. — Vol. 36. — P.1788—1795.

9. Pignatti, F. Prognostic factors for survival in adult patients with cerebral low-grade glioma / F. Pignatti, M. van den Bent, D. Curran [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2002. — Vol. 20, № 8. — P.2076—2084.

10. Primary brain tumors in the United States statistical report 1997—2001 years data collected [The Central Brain Tumor Registry of the United States (CBTRUS 2005)].

11. Reifenberger, J. Molecular genetic analysis of oligodendrog-lial tumors shows preferential allelic deletions on 19q and 1p. / J. Reifenberger, G. Reifenberger, L. Liu [et al.] // Am. J. Pathol. — 1994. — Vol. 145. — P.1175—1190.

12. Simpson, J.R. Influence of location and extent of surgical resection on survival of patients with glioblastoma multiform: results of three consecutive Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) clinical trials / J.R. Simpson, J. Horton, C. Scott [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1993. — Vol. 26, № 2. — P.239—244.

13. Shaw, E. Reexamining the radiation therapy oncology group (RTOG) recursive partitioning analysis (RPA) for glioblastoma multiform (GBM) patients / E. Shaw, W. Seiferheld, C. Scott [et al.] // Int. J. of Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2003. — Vol. 57. — P.135—136.

14. Stewart, L.A. Meta-analysis / L.A. Stewart // Lancet. — 2002. — Vol. 395. — P.1011 — 1018.

15. Yung, W.K.A. A phase II study of temozolomide versus procarbazine in patients with in glioblastoma multiform at first relapse / W.K.A. Yung, R.E. Albright, J. Olson [et al.] // Br. J. Cancer. — 2000. — Vol. 83. — P.588—593.



Наши партнеры



Copyright © 2015 | Все права защищены
WELCOME | ПОДДЕРЖКА