Онкология Мультидисциплинарный подход в лечении больных колоректальным раком с метастазами в печень — взгляд онколога сегодня (обзор литературы)
rus
ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

Научно-практический журнал для практикующих врачей и научных работников

Поиск

Мультидисциплинарный подход в лечении больных колоректальным раком с метастазами в печень — взгляд онколога сегодня (обзор литературы)

© С.В. Горчаков, И.В. Правосудов, С.В. Васильев, В.В. Олейник, М.В. Оношко, Д.Е. Попов, 2015

удк 616.348:616.351-006.6-06:616.36-033.2-08

 

 

С.В. Горчаков1,2, И.В. Правосудов1, С.В. Васильев3, В.В. Олейник2,3, М.В. Оношко3, Д.Е. Попов3

1фГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет», г. Санкт-Петербург

2СПб ГБУЗ «Городская многопрофильная больница № 2», г. Санкт-Петербург

3ФГОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», г. Санкт-Петербург

 

 

Горчаков Сергей Васильевич — врач-хирург хирургического отделения ГМПБ №2, ассистент кафедры госпитальной хирургии СПб ГУ, тел. +7-905-205-67-86, e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Реферат. На основании литературных данных выполнен анализ современных подходов к лечению колоректального рака (КРР) с метастазами в печень. В течение последних 10–15 лет значительно изменилось отношение к пациентам с диссеминированными формами КРР благодаря прогрессу в хирургическом лечении метастатических поражений печени и появлению новых лекарственных препаратов. Тенденция к расширению показаний к удалению резектабельных метастазов в печени при резектабельной первичной опухоли поддерживается большинством специалистов. Показано, что использование неоадъювантной лучевой и химиолучевой терапии позволило снизить частоту местных рецидивов, увеличить частоту лечебного патоморфоза и уменьшить частоту отдаленного метастазирования. Использование неоадъювантной лучевой терапии вместе с современными схемами ХТ (FOLFOX, XELOX) рассматривается в отношении лечения прогностически «благоприятных» групп диссеминированных больных, которым можно выполнить операции в «радикальном» объеме и увеличить частоту сфинктеросохранных операций, улучшая качество жизни. Наиболее перспективным направлением в лечении синхронных внутрипеченочных метастазов является выполнение хирургических вмешательств, при которых одновременно осуществляется удаление первичной опухоли и метастазов в печени. Сделан вывод о необходимости дальнейших исследований для повышения клинической эффективности и безопасности лечения пациентов КРР с изолированными метастазами в печени. 

Ключевые слова: колоректальный рак, метастазы, печень, резекция, химиотерапия, адъювантная терапия.

 

 

Введение

Ежегодно от рака толстой кишки умирает около 50 000 человек [1]. В 2009 г. в России зарегистрировано 32 334 новых случая рака ободочной кишки и 25 029 новых случаев рака прямой кишки (РПК) [2, 3]. В общей сложности 20% пациентов с колоректальным раком (КРР) на момент постановки диагноза имеют отдаленные метастазы, а примерно у 25-30% из них обнаруживаются изолированные метастазы в печени. Метастазирование в печень происходит по системе воротной вены, обеспечивающей перенос опухолевых эмболов прямым путем в капиллярную сеть печени, которая при данном типе метастазирования служит первым фильтром. Средняя продолжительность жизни больных с метастатическим поражением печени без специфического лечения составляет менее 1 года, а при синхронном метастазировании — 4,5 месяца с момента установления диагноза [4, 5]. Прогноз в отношении больных с метастатическим колоректальным раком значительно улучшился за последние 10-15 лет в связи с появлением эффективных схем химиотерапии, позволяющих перевести значительное количество пациентов в кандидаты для хирургического вмешательства [5]. Тем не менее, лечение больных КРР с метастатическим поражением печени остается сложной задачей и, по мнению большинства специалистов, должно быть комбинированным, включающим хирургический метод, химиотерапию (ХТ), иммунотерапию. Метод лечения выбирается в зависимости от общего состояния больного, клинического течения, гистологической характеристики, размеров, анатомической локализации первичной опухоли и отдаленных метастазов, взаимосвязи с соседними органами, количества опухолевых узлов в паренхиме печени, а также количества пораженных метастазами органов.

 

Цель работы — анализ современных подходов к лечению колоректального рака с метастазами в печень. Если в конце прошлого века хирургические вмешательства носили симптоматическую направленность и, как правило, сопровождались (до 80%) формированием разгрузочных колостом или обходных межкишечных анастомозов [3-5], то в течение последних 10-15 лет значительно изменилось отношение к пациентам с диссеминированными формами КРР. Это стало возможным благодаря как прогрессу в хирургическом лечении метастатических поражений печени, так и появлению новых лекарственных препаратов. Несмотря на то, что на сегодняшний день остается много нерешенных вопросов в выборе варианта, объема и сроках вмешательства, признано целесообразным выполнение резекций печени по поводу метастазов КРР. Тенденция к расширению показаний к удалению резектабельных метастазов в печени при резектабельной первичной опухоли поддерживается большинством специалистов [6]. Было показано, что выполнение оперативных вмешательств как на первичном очаге, так и на отдаленных метастазах в программе комбинированного лечения только при условии R0-резекций не только увеличивает продолжительность жизни, но и позволяет достичь 5-летней выживаемости [5-7]. Использование неоадъювантной лучевой и химиолучевой терапии позволило снизить частоту местных рецидивов практически до минимума (1-5%), увеличить частоту лечебного патоморфоза и снизить частоту отдаленного метастазирования [7]. Использование неоадъювантной лучевой терапии вместе с современными схемами ХТ (FOLFOX, XELOX) рассматривается в отношении лечения прогностически «благоприятных» групп диссеминированных больных (например, при наличии солитарных метастазов), которым можно выполнить операции в «радикальном» объеме и увеличить частоту сфинктеросохранных операций, улучшая качество жизни. При наличии синхронных внутрипеченочных метастазов многие специалисты склоняются к одновременному удалению первичной опухоли и метастазов в печени [5, 7, 8]. Общая 5-летняя выживаемость после хирургического удаления метастазов в печень достигает 35-58% [8]. Пациенты с нелечеными метастазами КРР имеют медиану выживаемости примерно 12 месяцев [9]. Учитывая, что хирургическая резекция остается лучшим методом лечения, были пересмотрены критерии резектабельности у больных с колоректальными метастазами с использованием вспомогательных подходов.

 

Критерии резектабельности метастазов печени при колоректальном раке

Еще в 1986 г. Ekberg H. et al. предложили несколько общих противопоказаний к резекции печени при метастазах КРР: 4 или больше очагов, наличие внепеченочного распространения, большой размер (более 5 см) метастазов и невозможность достигнуть негативного края резекции в 1 см. Впоследствии эти положения были подвергнуты критике с клинических и методологических позиций. Совершенствование системной химиотерапии и развитие дополнительных методов лечения, таких как радиочастотная абляция, существенно изменили подходы к лечению этих пациентов. В настоящее время химиотерапия позволяет перевести нерезектабельные метастазы в печени в резектабельные, в связи с чем прежние «правила резектабельности» были пересмотрены. В результате этого процент резектабельных опухолей вырос с 10-15% до 20-30%, а общая 5- и 10-летняя выживаемость примерно составили 33 и 23% соответственно [10]. Резекция печени стала методом выбора при лечении пациентов с метастазом КРР в печени при наличии возможности ее выполнения. У пациентов, не подвергнутых хирургическому вмешательству, пятилетняя выживаемость составляет менее 10% [11]. В некоторых работах сообщалось, что важную роль в прогнозе заболевания играют размеры метастазов [12]. Другие авторы [13] не смогли продемонстрировать эту связь, обосновывая мнение, что размеры метастазов в печени не могут быть приняты в качестве критерия для отказа от оперативного лечения. Одним из наиболее важных факторов, определяющих общую выживаемость после резекции печени по поводу изолированного метастаза КРР, является так называемый отрицательный хирургический край (R0-резекция) [14, 15]. Хирургическое вмешательство не показано, когда хирург считает достижение данного уровня резекции невозможным. В таких случаях должна рассматриваться возможность проведения химиотерапии, целью которой является достижение клинического регресса с дальнейшим рассмотрением вопроса о возможности и целесообразности хирургического лечения. Требует дальнейшего изучения и ряд других факторов, в частности, какой объем печени должен остаться после резекции (планируемый остаток печени), его функциональное состояние. Если пациент подвергся интенсивной ХТ, или у него имеется сопутствующее заболевание печени, следует оценивать гистопатологию «планируемого остатка печени». Резекцию следует выполнять лишь при том условии, если после операции сохранится по крайней мере 25-30% функциональной паренхимы печени, а при наличии сопутствующего заболевания печени или предшествующей ХТ объем остаточной функциональной паренхимы должен составить 30-40% [9]. Кроме того, должны быть сохранены по меньшей мере два непораженных сегмента печени, в которых сохранился нормальный сосудистый приток и отток, а также желчный дренаж. В качестве основных факторов риска послеоперационной печеночной недостаточности рассматриваются возраст старше 70 лет, цирроз, фиброз, гепатит, стеатоз, предоперационная химиотерапия, обструктивный холестаз и внутриоперационная кровопотеря или ишемия [16]. Согласно современным публикациям прогностическое значение клинико-патологических факторов определения «резектабельности» является непоследовательным и противоречивым. Исследования последних лет значительно изменили подход к его оценке, в настоящее время резектабельность определяется по 4 основным критериям:

1. Опухоль должна быть полностью резецирована. Резекции R0 как внутри-, так и внепеченочных метастазов должны быть выполнены.

2. Возможность оставить, по меньшей мере, два смежных сегмента печени.

3. Возможность сохранения сосудов и желчного дренажа от оставшихся сегментов.

4. Объем печени, оставшейся после резекции, должен быть адекватным, обычно не менее 20% от общего объема печени для нормальной паренхимы, 30–60% — при поражении печени в результате химиотерапии, стеатоза, или гепатита, или 40–70% — при наличии цирроза печени, в зависимости от степени дисфункции печени [17].

Увеличению количества больных КРР с резектабельными метастазами в печень способствовали возможности комбинации резекции с местным воздействием на опухолевые очаги, а также уменьшением остаточной доли печени. У части пациентов с множественными метастазами КРР выполняют резекцию правой доли и 4-го сегмента печени, при этом удаляется около 84% объема печени при отсутствии компенсаторной гипертрофии, вызываемой ростом опухоли [8]. Двухэтапная резекция печени может быть единственным лечебным подходом у пациентов с обширными билатеральными колоректальными метастазами в печень, которые не могут быть прооперированы одномоментно из-за недостаточного остаточного объема печени. Первоначальный опыт двухэтапной резекции печени без выполнения эмболизации воротной вены (PVE) был связан с высокой частотой развития печеночной недостаточности и высокой летальностью (9–15%). Позже появились данные о двухэтапной резекции печени, объединенной с PVE, свидетельствующие об отсутствии послеоперационной летальности [18]. Учитывая, что узлы в оставшемся объеме печени после PVE могут прогрессировать более быстро, метастазы в латеральных секторах обычно резецируются на первом этапе. Затем, если показано, выполняется PVE, и печень гипертрофируется в течение 3–4 недель [16]. В последние годы было продемонстрировано, что одновременная резекция печени столь же безопасна, как и пошаговая, при этом сокращается время пребывания пациента в стационаре [19, 20]. В то же время при больших объемах резекции печени при одновременном вмешательстве выявлен высокий уровень летальности [20], поэтому при обширных резекциях печени, например, при трисегментэктомии, следует прибегать к двухэтапным операциям.

 

Особенности проведения неоадъювантной химиотерапия при резектабельных метастазах в печени

До настоящего времени дискутируется вопрос о наличии преимуществ проведения предоперационной ХТ, назначаемой перед операцией по удалению резектабельных метастазов в печени. Исследование Европейской организации по исследованиям и лечению рака (EORTC) 40983 является на данный момент единственным рандомизированным исследованием III фазы, в котором было выполнено сравнение эффективности сочетания предоперационной ХТ и хирургического вмешательства с проведением только хирургического вмешательства. 364 пациента, у которых было не более четырех метастазов в печени, были случайным образом разделены на две группы, пациенты одной из которых подверглись исключительно оперативному лечению, а пациентам второй группы было назначено по шесть пре- и постоперационных курсов 5-фторурацила и оксалиплатина (FOLFOX4). Было установлено, что абсолютные значения выживаемости без прогрессирования увеличились на 9,2% в группе, получавшей химиотерапию (p=0,025). В общей сложности 84% всех больных завершили курс предоперационной химиотерапии, в то время как 76% пациентов, перенесших резекцию, прошли полный постоперационный курс. Предоперационная химиотерапия способствовала уменьшению размеров метастазов в печени у 30 и 43% пациентов, у которых проявился объективный ответ на лечение (у 3% полный ответ, у 40% — частичный), в то время как у 7% пациентов на фоне предоперационной химиотерапии опухоль продолжала прогрессировать. Частота осложнений была выше в группе, получавшей химиотерапию (25% против 16%, p=0.04), однако это не повлияло на уровень постоперационной смертности данной категории больных [12]. Согласно обновленным результатам этого исследования, выживаемость при среднем наблюдении в течение более 8,5 лет является практически одинаковой, при этом пятилетняя выживаемость составила 50% в обеих группах [14]. Следует отметить, что на сегодняшний день в доступной литературе отсутствуют сообщения об исследованиях по оценке эффективности таргетных лекарственных средств (ЛС) к VEGF или рецепторам EGFR при лечении больных с первоначально резектабельными метастазами в печени. Adam R. et al. (2010) провели ретроспективное обследование 1471 пациента с одиночными метахронными метастазами в печени, 169 из которых получили предоперационную ХТ, 1302 не получали такого лечения. Доля R0-резекций была приблизительно одинакова в обеих группах, показатель пятилетней выживаемости составил примерно 60% в обеих группах. Назначение предоперационной ХТ не повлияло на выживаемость, однако были выделены факторы, оказывающие негативное влияние на выживаемость, в частности, возраст старше 70 лет, поражение лимфоузлов первичной опухолью, срок от выявления опухоли до появления метастазов менее 12 месяцев, уровень РЭА более 5 нг/мл в момент постановки диагноза, диаметр опухоли более 5 см, отсутствие послеоперационной химиотерапии. Назначение послеоперационной химиотерапии существенно улучшило пятилетнюю выживаемость среди пациентов с метастазами в печени более 5 см в диаметре (58% против 33%, p<0,01). Исследователи пришли к выводу, что пациентам с резектабельными метастазами в печени не следует назначать предоперационную ХТ, послеоперационная ХТ должна назначаться только пациентам с негативными прогностическими признаками [15]. Были также опубликованы данные ряда открытых несравнительных исследований, проведенных на небольших группах пациентов с первично резектабельными метастазами в печени, которые получали неоадъювантную терапию. Результаты свидетельствуют о высокой частоте резекций (85%) [22, 23]. В исследовании, проведенном Bathe O. et al. (2009), 35 пациентам пред- и послеоперационно были назначены курсы 5-фторурацила и сочетании с иринотеканом (FOLFIRI), при этом опухоль продолжала прогрессировать у 7 пациентов, поэтому 4 из них хирургическое лечение проведено не было [22]. Существует опасение, что при назначении ХТ пациентам, которые, очевидно, не нуждаются в ней для достижения R0-резекции, есть вероятность упустить возможность своевременного лечения. Несмотря на то, что такое лечение может способствовать усилению агрессивных свойств опухоли, у больных, новобразования которых прогрессируют при ХТ, были отмечены более высокие показатели выживаемости после хирургического лечения по сравнению с пациентами, которым вмешательство выполнено не было [20-22]. В связи с этим некоторые исследователи считают нецелесообразным проведение предоперационной химиотерапии у «резектабельных» пациентов при количестве метастазов в печени не более 4 и при условии, что их локализация дает возможность выполнить резекцию [20]. В недавнем обзоре была подвергнута анализу международная интернет-база данных LiverMetSurvey, в которой собраны данные пациентов, которым выполнена резекция печени по поводу метастазов КРР. Анализ показал наличие зависимости между выживаемостью пациентов и ответом на предоперационную ХТ. Показатели пятилетней выживаемости для 4581 пациента, у которых наблюдался полный ответ, частичный ответ, стабилизация опухоли и прогрессирование опухоли, составили соответственно 62, 48, 44 и 29% [24]. Несмотря на то, что пациенты с прогрессирующим заболеванием меньше выигрывают от хирургического вмешательства, показатель их пятилетней выживаемости оказывается выше, чем у пациентов, получающих исключительно ХТ по поводу метастатического процесса (10%) [11]. Было показано, что уровень общей выживаемости у пациентов, изначально считающихся «резектабельными», отличается незначительно от такового у пациентов, изначально не входящих в данную категорию, но потом переведенных в нее. Эти данные подтверждают, что хирургическое лечение должно осуществляться при любой возможности. Анализ данных 10940 пациентов из базы LiverMetSurvey свидетельствует о том, что 5-летняя выживаемость первоначально «резектабельных» пациентов составляет 46% против 33% у первоначально «нерезектабельных» [24]. Менее понятно, что делать с пациентами  при наличии более четырех метастазов в печени, поскольку такие пациенты не вошли в исследование EORTC 40983. Adam R. et al. (2012) изучили данные 131 пациента при четырех и более метастазах в печени, при этом часть больных были изначально резектабельными, а часть нерезектабельными (соотношение не представлено). Пациенты, у которых был отмечен ответ на лечение (уменьшение в размере больше чем на 50%), либо произошла стабилизация опухоли (увеличение не более чем на 25% либо уменьшение не более чем на 49%), по сравнению с пациентами, опухоль у которых прогрессировала (увеличение более чем на 25%) несмотря на лечение, имели гораздо большую среднюю выживаемость, которая составила соответственно 37, 30 и 8%. Было показано отсутствие зависимости данного результата от вида лечения, однако, такие факторы как прогрессия опухоли на фоне предоперационной химиотерапии, количество резецированных метастазов, повышенный уровень маркера СА 19-9 и количество линий проводимой ХТ существенно влияли на показатели выживаемости. Данные этого исследования позволяют рассматривать целесообразность назначения предоперационной ХТ и отмены оперативного вмешательства при прогрессировании опухоли, поскольку в случае выполнения резекции такие пациенты имеют пятилетнюю выживаемость, равную 8%, что не отличается от выживаемости при проведении только ХТ [24]. Известно, что предоперационная ХТ может вызвать токсическое поражение печени, и тем самым ограничить резектабельность опухоли, увеличивая вероятность развития послеоперационных осложнений, в частности печеночной недостаточности. Показано, что ХТ 5-фторурацилом связана с развитием стеатоза. Терапия иринотеканом связана с повышенным риском развития стеатогепатита и повышенной 90-дневной смертностью по данным одного из исследований [25]. Воздействие оксалиплатина может вызвать сосудистые поражения, такие как сосудистая дилатация [26], однако это не приводит к повышению смертности [25, 27]. Поэтому количество предоперационных циклов химиотерапии должно быть ограничено двенадцатью неделями или меньше, если это возможно. Временной интервал между химиотерапией и операцией менее четырех недель также ассоциируется с повышенным риском осложнений, поэтому некоторые исследователи предпочитают выждать 6-8 недель после завершения химиотерапии перед тем, как выполнять операцию [28]. Применяется и послеоперационная ХТ, хотя при этом не было показано улучшения выживаемости, частично по причине относительно небольшого количества пациентов, а также из-за использования в опубликованных исследованиях устаревших схем химиотерапии [28]. В исследовании с включением 306 больных, в котором сравнивались схема терапии FOLFIRI и сочетание 5-фторурацила с лейковорином, не было отмечено существенных различий по уровню безрецидивной выживаемости в течение 22 и 25 месяцев соответственно [29]. В настоящее время нет сведений, подтверждающих необходимость включать биологические препараты в схему послеоперационной химиотерапии. Рекомендации NCCN в качестве варианта предлагают стандартную адъювантную терапию, которая в течение шести месяцев проводится пациентам со второй или третьей стадией заболевания и резецированным метастазом в печени [30]. Однако возможности такой схемы в предотвращении рецидивов и лечении микрометастазов, оставшихся после метастазэктомии, весьма ограничены у больных, ранее получавших оксалиплатин в составе химиотерапии в качестве вспомогательного средства на второй и третьей стадиях заболевания. Практика показывает, что если у больного не больше четырех резектабельных метастазов, и он при этом может быть прооперирован, не следует откладывать хирургическое вмешательство для проведения ХТ [23, 27]. Менее очевидно влияние предоперационной химиотерапии в случае большего количества метастазов в печени (более четырех), поскольку на данный момент нет никаких проспективных данных, которые могли бы помочь в принятии решения о назначении химиотерапии.

 

Современная индукционная химиотерапия при нерезектабельных метастазах КРР в печени

Пациентам с изолированными нерезектабельными или пограничными с резектабельными метастазами в печени следует назначать индукционную терапию, целью которой является достижение резектабельности с отрицательным хирургическим краем. Показано, что назначение только 5-фторурацила редко позволяет достичь уменьшения опухоли, достаточного для ее перевода в резектабельную, при этом частота стойкого ответа составила примерно 20%. После регистрации новых цитостатиков в 1996 г., применение схем химиотерапии FOLFOX и FOLFIRI в качестве первой линии позволило добиться стойкого ответа у 50-60% пациентов [31]. Схема лечения, включающая 5-фторурацил, иринотекан, лейковорин и оксалиплатин, приводила к ответу на лечение у 60-70% больных [29], а при добавлении к этой схеме бевацизумаба частота ответа возрастала до 80% [32]. По данным ряда исследований, у пациентов КРР с солитарными метастазами в печени после индукционной ХТ доля резекций составила 10-40% [29]. В этих исследованиях участвовало небольшое количество пациентов (не более 50), как правило, это была только одна группа, за исключением исследования CELIM, в котором сравнивалась эффективность схем FOLFOX и FOLFIRI в сочетании с цетуксимабом. Обе схемы показали примерно одинаковую частоту конверсии (60%) [33]. Была выявлена достоверная корреляция между частотой ответа на лечение и частотой резекций как в селективных, так и в неселективных исследованиях [10, 33]. Исследователи делают вывод, что назначение схем ХТ, сопровождающееся высокой частотой объективных ответов, приводит к повышению частоты резекций у таких пациентов. Полагают, что необходимо назначать, по меньшей мере, 4 курса химиотерапии с регулярным наблюдением и оценкой эффекта лечения методами визуализации каждые два месяца [20]. В крупнейшем ретроспективном исследовании, в которое было включено 1104 нерезектабельных пациентов, получавших 5-ФУ и лейковорин в сочетании с оксалиплатином (70% пациентов), с иринотеканом (7%) или с обоими препаратами (4% пациентов), было показано, что 12.5% пациентов, у которых был выявлен хороший ответ на лечение, были прооперированы по поводу метастазов в печени, однако у 80% из них в течение 48,7 месяцев возник рецидив [10]. Схема лечения FOLFOXIRI приводила к максимальной частоте ответов по сравнению другими схемами химиотерапии, как продемонстрировали результаты двух неселективных исследований фазы III и одного селективного исследования, в которые были включены больные с изолированными метастазами в печени. Следует отметить, что остается невыясненным, будет ли допустимым добавление таргетных препаратов к схемам из трех лекарственных средств, однако в настоящее время такие исследования активно проводятся, в частности, исследования CHARTA, PERIMAX [34]. До сих пор не установлен эффект от дополнения индукционной терапии таргетными препаратами. Показано, что бевацизумаб, назначаемый в дополнение к оксалиплатин- или иринотекан-содержащей химиотерапии, увеличивает частоту ответов на лечение до 10%, при этом средняя общая выживаемость повысилась на 2-6 месяцев у всех без исключения пациентов с метастазами [35]. Соответственно, назначение ингибиторов рецепторов EGF (цетуксимаб или панитумумаб) в дополнение к первой линии химиотерапии увеличило частоту ответов на лечение на 10-20% при увеличении общей выживаемости на 2-3 месяца [36, 37]. Пока не было выполнено ни одного рандомизированного исследования, в котором было бы проведено сравнение эффективности схемы FOLFOX в сочетании с бевацизумабом и без него. По данным исследования NO16966, в сочетании со схемами FOLFOX и CAPEOX бевацизумаб умеренно увеличил процент резектабельности (6,1% без бевацизумаба, 8,4% при комбинации с бевацизумабом). Кроме того, 47% пациентов, получавших FOLFOX без бевацизумаба, и 29% больных, получавших химиотерапию в сочетании с бевацизумабом, подвергались лечению до прогрессирования заболевания, и дополнительное назначение бевацизумаба не увеличило частоту ответов на лечение [38]. В рамках несравнительного исследования, в которое были включены 65 пациентов, была оценена эффективность бевацизумаба в сочетании со схемой FOLFIRI. Было установлено, что у 65% пациентов развился ответ на лечение, у 9% пациентов впоследствии была проведена резекция печени [5]. В исследовании CELIM II фазы была оценена эффективность цетуксимаба в сочетании с оксалиплатин- и иринотекан-содержащими схемами при лечении нерезектабельных пациентов с изолированными метастазами в печени (не менее 5 очагов, резекция технически невозможна либо из-за малого планируемого остатка печени, либо из-за инфильтрации воротной вены и/или печеночной артерии, либо поражение всех крупных вен печени). Частота ответа на лечение составил 68 и 57% соответственно для оксалиплатин- и иринотекан-содержащей схем терапии в сочетании с цетуксимабом. R0-резекция была достигнута в 38 и 30% случаев соответственно, однако не было проведено сравнение с группой, не получавшей цетуксимаба [33]. В рандомизированном исследовании, результаты которого были продемонстрированы на ежегодном съезде ESMO в 2012 г., 116 пациентов с диким типом гена KRAS были распределены на две группы, каждая из которых получала терапию по схемам mFOLFOX6 или FOLFIRI с добавлением цетуксимаба и без него соответственно. Уровень ответов на лечение составил 66 и 33% соответственно, процент R0-резекций был выше в группе, получавшей цетуксимаб (31% против 9%), средняя общая выживаемость у прооперированных пациентов, получавших цетуксимаб, составила 46,6 месяцев [39]. Результаты рандомизированных исследований, целью которых была оценка эффективности блокаторов рецепторов EGF в сочетании с цитотоксической терапией, демонстрируют, что добавление блокаторов EGFR дает минимальный эффект [40, 41]. В единственной работе, в которой оценивалось влияние панитумумаба на частоту резекций, было показано, что этот показатель не изменяется независимо от наличия или отсутствия в составе терапии панитумумаба. Было продемонстрировано, что при назначении этого ЛС в сочетании со схемой CAPEOX частота ответов на лечение у пациентов с типом KRAS составила 54%, частота конверсии опухоли составила 31% [42]. Следует отметить, что в настоящее время неясно, какой из таргетных препаратов является наиболее эффективным при назначении одновременно с цитотоксической терапией. Как было показано в ряде исследований, бевацизумаб увеличивает степень некроза опухоли и снижает токсическое воздействие оксалиплатина, однако на данный момент отсутствуют сведения о неблагоприятных эффектах при дополнении химиотерапии ингибиторами EGFR. В качестве таргетного агента, который дополняет цитотоксическую химиотерапию, рассматривают применение бевацизумаба, однако сходятся в необходимости дальнейших исследований этого вопроса.

 

Заключение

Лечение колоректального рака с отдаленными метастазами до настоящего времени не имеет единых стандартов, не разработана унифицированная тактика в отношении данной категории пациентов. В современной литературе недостаточно полно отражены вопросы, касающиеся возможностей улучшения отдаленных результатов лечения у больных с метастазами в печень. В России поводом для повышенного интереса к лечению данной патологии является, с одной стороны, неуклонный рост заболеваемости КРР, а с другой — высокая частота запущенности опухолевого процесса и отсутствие улучшения отдаленных результатов. Современный подход к лечению данной категории больных метастатическим раком толстой кишки включает в себя комбинацию всех возможных методов лечения, направленных на улучшение выживаемости и качества жизни пациентов. Развитие хирургической техники, уменьшение послеоперационных осложнений и летальности, успехи реаниматологии и анестезиологии, появление мощных антибактериальных препаратов, достижения ХТ (появление новых препаратов и схем лечения) позволяют расширить показания к оперативным вмешательствам при КРР с метастазами в печень, однако необходимо проведение дальнейших углубленных исследований для совершенствования подходов и повышения эффективности  и безопасности лечения данной категории  больных.

 

Литература

  1. Siegel R. Cancer statistics, 2013 / R. Siegel, D. Naishadham, A. Jemal // CA Cancer J. Clin. — 2013. — Vol. 63. — P. 11-30.
  2. Алиев В.А. Колоректальный рак с синхронными отдаленными метастазами: обоснование циторедуктивных операций и перспективы — взгляд хирурга / В.А. Алиев, Ю.А. Барсуков, А.В. Николаев и др. // Онкологическая колопроктология. — 2012. — № 4. — C. 15-20.
  3. Воздвиженский М.О. Современные подходы к резекции метастазов в печень при колоректальном раке / М.О. Воздвиженский, С.М. Дудко // Вестник Росс. военно-мед. академии. — 2012. — № 1 (37). — C. 291-295.
  4. Wittekind C. A uniform residual tumor (R) classification: integration of the R classification and the circumferential margin status / C. Wittekind, C. Compton, P. Quirke et al. // Cancer. — 2009. — Vol. 115 (15). — P. 3483-3488.
  5. Kopetz S. Improved survival in metastatic colorectal cancer is associated with adoption of hepatic resection and improved chemotherapy / S. Kopetz, G. Chang, M. Overman et al. // J. Clin. Oncol. — 2009. — Vol. 27. — P. 3677-3683.
  6. Патютко Ю.И. Хирургическая тактика в лечении больных колоректальным раком с синхронными метастазами в печень / Ю.И. Патютко, Е.С. Чучуев, Д.В. Подлужный и др. // Онкологическая колопроктология. — 2011. — № 2. — С. 13-19.
  7. Van Dijk T.H. Short-course radiation therapy, neoadjuvant bevacizumab, capecitabine and oxaliplatin, and radical resection of primary tumour and metastases in primary stage IV rectal cancer / T.H. Van Dijk // Ann. Oncol. — 2010. — Vol. 21 (suppl 1). — post 98. — P. 51.
  8. Abdalla E. Improving resectability of hepatic colorectal metastases: expert consensus statement / E. Abdalla, R. Adam, A. Bilchik et al. // Ann. Surg. Oncol. 2006. — Vol. 13. — P. 1271-1280.
  9. Abdalla E.K. Colorectal metastases: resect or ablate? / E.K. Abdalla, J.N. Vauthey // Ann. Surg. Oncol. — 2006. — Vol. 13. — P. 602-603.
  10. Adam R. Tumor progression while on chemotherapy: a contraindication to liver resection for multiple colorectal metastases / R. Adam, G. Pascal, D. Castaing et al. // Ann. Surg. — 2004. — Vol. 240. — P. 1052-1061.
  11. Sanoff H. Five-year data and prognostic factor analysis of oxaliplatin and irinotecan combinations for advanced colorectal cancer: N9741 / H. Sanoff, D. Sargent, M. Campbell et al. // J. Clin. Oncol. — 2008. — Vol. 26. — P. 5721-5727.
  12. Nordlinger B. Surgical resection of colorectal carcinoma metastases to the liver. A prognostic scoring system to improve case selection, based on 1568 patients. Association Francaise de Chirurgie / B. Nordlinger // Cancer. — 1996. — Vol. 77. — P. 1254-1262.
  13. Choti M.A. Trends in long-term survival following liver resection for hepatic colorectal metastases / M.A. Choti // Ann. Surg. — 2002. — Vol. 235. — P. 759-766.
  14. Nordlinger B. EORTC liver metastases intergroup randomized phase III study 40983: long-term survival results / B. Nordlinger, H. Sorbye, B. Glimelius et al. // J. Clin. Oncol. — 2012. — Vol. 30 (Suppl.). — Abstr. 3508.
  15. Adam R. Liver resection of colorectal metastases in elderly patients / R. Adam, A. Frilling, D. Elias et al. // Br. J. Surg. — 2010. — Vol. 97. — P. 366-376.
  16. Clavien P.-A. Strategies for safer liver surgery and partial liver transplantation / P.-A. Clavien, H. Petrowsky, M. DeOliveira, R. Graf // New Engl. J. Med. — 2007. — Vol. 356. — P. 1545-1559.
  17. Ferrero A. Postoperative liver dysfunction and future remnant liver: Where is the limit? Results of a prospective study / A. Ferrero // World. J. Surg. 2007. — Vol. 31. — P. 1643-1651.
  18. Jaeck D. A two-stage hepatectomy procedure combined with portal vein embolization to achieve curative resection for initially unresectable multiple and bilobar colorectal liver metastases / D. Jaeck // Ann. Surg. — 2004. — Vol. 240. — P. 1037-1049.
  19. Martin R. Simultaneous versusstaged resection for synchronous colorectal cancer liver metastases / R. Martin, V. Augenstein, N. Reuter et al. // J. Am. Coll. Surg. — 2008. — Vol. 208. — P. 842-850.
  20. Reddy S. Simultaneous resections of colorectal cancer and synchronous liver metastases: a multi-institutional analysis / S. Reddy, T. Pawlik, D. Zorzi et al. // Ann. Surg. Oncol. — 2007. — Vol. 14. — P. 3481-3491.
  21. Sorbye H. Predictive factors for the benefit of perioperative FOLFOX for resectable liver metastasis in colorectal cancer patients (EORTC Intergroup Trial 40983) / H. Sorbye, M. Mauer, T. Gruenberger et al. // Ann. Surg. — 2012. — Vol. 255. — P. 534-539.
  22. Bathe O. A phase II experience with neoadjuvant irinotecan (CPT-11), 5-fluorouracil (5-FU) and leucovorin (LV) for colorectal liver metastases / O. Bathe, S. Ernst, F. Sutherland et al. // BMC Cancer. — 2009. — Vol. 9. — P. 156.
  23. Chiappa A. Neoadjuvant chemotherapy followed by hepatectomy for primarily resectable colorectal cancer liver metastases / A. Chiappa, E. Bertani, M. Makuuchi et al. // Hepatogastroenterology. — 2009. — Vol. 56. — P. 829-834.
  24. Adam R. The oncosurgery approach to managing liver metastases from colorectal cancer: a multidisciplinary international consensus / R. Adam, De A. Gramont, J. Figueras et al. // Oncologist. — 2012. — Vol. 17. — P. 1225-1239.
  25. Vauthey J.N. RAS mutation status predicts survival and patterns of recurrence in patients undergoing hepatectomy for colorectal liver metastases / J.N. Vauthey, G. Zimmitti, S. Kopetz et al. // Ann. Surg. — 2013. — Vol. 258. — P. 619-626.
  26. Rubbia-Brandt L. Importance of histological tumor response assessment in predicting the outcome in patients with colorectal liver metastases treated with neo-adjuvant chemotherapy followed by liver surgery / L. Rubbia-Brandt, E. Giostra, C. Brezault et al. // Ann. Oncol. — 2007. — Vol. 18. — P. 299-304.
  27. Welsh F. Safe liver resection following chemotherapy for colorectal metastases is a matter of timing / F. Welsh, H. Tilney, P. Tekkis et al. // Br. J. Cancer. — 2007. — Vol. 96. — P. 1037-1042.
  28. Mitry E. Adjuvant chemotherapy after potentially curative resection of metastases from colorectal cancer: a pooled analysis of two randomized trials / E. Mitry, A. Fields, H. Bleiberg // J. Clin. Oncol. — 2008. — Vol. 26. — P. 4906-4911.
  29. Ychou M. A randomized phase III study comparing adjuvant 5-fluorouracil/folinic acid with FOLFIRI in patients following complete resection of liver metastases from colorectal cancer / M. Ychou, W. Hohenberger, S. Thezenas et al. // Ann. Oncol. — 2009. — Vol. 20. — P. 1964-1970.
  30. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): Colon Cancer (2013) Version 1.2013. — Fort Washington, PA: NCCN; 2013. — Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf.
  31. Tournigand C. OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer — a GERCOR study / C. Tournigand, A. Cervantes, A. Figer et al. // J. Clin. Oncol. — 2006. — Vol. 24. — P. 394-400.
  32. Masi G. Bevacizumab with FOLFOXIRI (irinotecan, oxaliplatin, fluorouracil, and folinate) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a phase II trial / G. Masi, F. Loupakis, L. Salvatore et al. // Lancet Oncol. — 2010. — Vol. 11. — P. 845-852.
  33. Folprecht G. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase II trial / G. Folprecht, T. Gruenberger, W. Bechstein et al. // Lancet Oncol. — 2010. — Vol. 11. — P. 38-47.
  34. Stein A. Treatment with bevacizumab and FOLFOXIRI in patients with advanced colorectal cancer: presentation of two novel trials (CHARTA and PERIMAX) and review of the literature / A. Stein, G. Glockzin, A. Wienke et al. // BMC Cancer. — 2012. — Vol. 12. — P. 356.
  35. Giantonio B. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (folfox4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 / B. Giantonio, P. Catalano, N. Meropol et al. // J. Clin. Oncol. — 2007. — Vol. 25. — P. 1539-1544.
  36. Maughan T. Addition of cetuximab to oxaliplatin-based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase III MRC COIN trial / T. Maughan, R. Adams, C. Smith et al. // Lancet. — 2011. — Vol. 377. — P. 2103-2114.
  37. Van Cutsem E. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status / E. Van Cutsem, C. Kohne, I. Lang et al. // J. Clin. Oncol. — 2011. — Vol. 29. — P. 2011-2019.
  38. Saltz L. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study / L. Saltz, S. Clarke, E. Diaz-Rubio et al. // J. Clin. Oncol. — 2008. — Vol. 26. — P. 2013-2019.
  39. Xu J. A randomized, controlled trial of cetuximab plus chemotherapy for patients with KRAS wild-type unresectable colorectal liver-limited metastasis / J. Xu, L. Ye, L. Ren, Y. Wei // Proceedings of the ESMO Meeting, 2012. — P. 643.
  40. Bokemeyer C. Efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the OPUS study / C. Bokemeyer, I. Bondarenko, J. Hartmann et al. // Ann. Oncol. — 2011. — Vol. 22. — P. 1535-1546.
  41. Tveit K. Phase III trial of cetuximab with continuous or intermittent fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (Nordic FLOX) versus FLOX alone in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: the NORDIC-VII study / K. Tveit, T. Guren, B. Glimelius et al. // J. Clin. Oncol. — 2012. — Vol. 30 (15). — P. 1755-1762.
  42. Leone F. Phase II trial of panitumumab in combination with oxaliplatin and capecitabine chemotherapy as 1st line therapy in patients with colorectal cancer and advanced liver metastases: the Metapan study / F. Leone, D. Marino, S. Artale et al. // In: Proceedings of the ESMO Meeting, 2012. — 605 p.

 

 

 

 



Наши партнеры



Copyright © 2015 | Все права защищены
WELCOME | ПОДДЕРЖКА