Онкология ОПТИМАЛЬНЫЕ СХЕМЫ ХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО III СТАДИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
rus
ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

Научно-практический журнал для практикующих врачей и научных работников

Поиск

ОПТИМАЛЬНЫЕ СХЕМЫ ХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО III СТАДИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

© Н.В. Деньгина, 2015

УДК 615.849.114

 

 

ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер», г. Ульяновск

ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет», г. Ульяновск

 

 

Деньгина Наталья Владимировна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры онкологии и лучевой диагностики ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет», заведующая отделением лучевой терапии ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер»

432017, г. Ульяновск, ул. 12 Сентября, д. 90, тел. (8422) 32-75-47, e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

 

Реферат. Проблема выбора оптимальной схемы консервативного лечения больных нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого III стадии является традиционно актуальной. В настоящее время одновременное химиолучевое лечение с использованием традиционного фракционирования дозы и платиносодержащих схем химиотерапии представляется стандартом лечения данной категории больных. Дело будущих исследований — поиск оптимальных комбинаций ускоренного облучения с лекарственными препаратами, в том числе новыми терапевтическими агентами, при широком применении современных технологий лучевой терапии с целью индивидуализации лечения, повышения его эффективности и ограничения токсичности.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, химиолучевое лечение, режим фракционирования дозы.

 

 

Проблема выбора оптимальной схемы консервативного лечения больных немелкоклеточным раком легкого (НМКРЛ) III стадии является весьма актуальной как минимум потому, что более трети всех впервые выявленных пациентов с этим диагнозом приходится именно на эту группу. Если учесть, что часть больных из другой трети — с изначально диагностированной IV стадией процесса — а также пациенты с опухолями I-II стадии, не подлежащие операции по разным причинам, тоже могут получать консервативное химиолучевое лечение, становится ясно, почему поиск наиболее эффективной комбинации вот уже несколько десятилетий заботит ученые умы.

В данном случае консервативное лечение подразумевает лучевую терапию, результаты которой в изолированном варианте сложно назвать удовлетворительными (средняя выживаемость больных составляет примерно 10 месяцев), и химиолучевое лечение, в последовательной либо одновременной комбинации методов. Именно химиолучевое лечение в настоящее время признано стандартом лечения неоперабельного НМКРЛ, позволяющим улучшить результаты как локального контроля, так и общей выживаемости [1]. 

Одновременное применение облучения и химио­терапии имеет ряд бесспорных теоретических обоснований. Во-первых, проведение только одного вида лечения с последующим переходом к другому чревато более высоким риском прогрессирования, подразумевающим, что примерно треть пациентов не получит лечение в полном объеме, просто не дойдя до следующего этапа. Во-вторых, последовательная комбинация методов означает непозволительную затянутость лечебного курса, что абсолютно неприемлемо для НМКРЛ, относящегося к наиболее быстро репопулирующим опухолям. Два исследования, опубликованные в 2000 году, подтвердили, что пролонгирование лечения крайне негативно сказывается и на общей, и на раково-специфической выживаемости больных НМКРЛ и чревато весьма массивными потерями в этих показателях [2, 3]. Наконец, логика одновременного применения лучевой терапии и химиотерапии была обоснована и сформулирована еще в 70-х годах прошлого века. Помимо воздействия на первичную опухоль и на ее микрометастазы, подавляющее большинство из известных химиотерапевтических агентов, в том числе и платина как основа схем для НМКРЛ, оказывают радиосенсибилизирующее действие на опухолевые клетки, механизмы которого весьма разнообразны.

В отношении эффективности одновременного химиолучевого лечения при НМКРЛ современная наука располагает не только большим количеством рандомизированных исследований по этой проблеме, но и двумя мета-анализами. Первый из них, O’Rourke et al., 2010 года, из базы данных Cochrane, основан на сравнительном анализе результатов лечения 2728 больных НМКРЛ из 19 рандомизированных исследований [4]. Он показал, что химиолучевое лечение приводит к снижению риска смерти от НМКРЛ на 14% по сравнению с только лучевой терапией, кроме того, авторы продемонстрировали увеличение общей 3-летней выживаемости на 10% по сравнению с последовательным применением химиотерапии и лучевой терапии. Без сомнения, интенсификация лечения не проходит бесследно для большего числа пациентов: число тяжелых эзофагитов, а также анемий и лейкопений регистрировалось значительно чаще при одновременном химиолучевом лечении, а количество смертных случаев в процесс лечения было в 2 раза больше (4% против 2% при последовательном применении). Второй мета-анализ, Auperine et al., 2010 года, основан на результатах лечения меньшего количества больных (1295 пациентов из 6 рандомизированных исследований), но, тем не менее, демонстрирует схожие выводы [5]. Одновременное химиолучевое лечение больных НМКРЛ дает выигрыш в 5,7% в общей выживаемости за 3 года, преимущества в выживаемости без прогрессирования при увеличении частоты острых эзофагитов 3-4 степени в 4,5 раза. Таким образом, мы имеем данные I уровня доказательности, заключающиеся в следующем: одновременное химиолучевое лечение на основе препаратов платины признано стандартом лечения больных нерезектабельным НМКРЛ III стадии, находящихся в удовлетворительном состоянии при минимальной потере веса.

К сожалению, зачастую выясняется, что далеко не все пациенты к моменту начала лечения способны получать токсичную химиолучевую терапию как по причине ослабленного состояния при выраженной потере веса, так и из-за значительных размеров первичной опухоли или массивного поражения средостения. Во многих случаях лечение начинается с индукционной химиотерапии с последующим подключением облучения. А что, если и сохранным пациентам, подходящим для химиолучевого лечения, с целью улучшения отдаленных результатов проводить индукционную химиотерапию или завершать радикальное химиолучевое лечение консолидирующими курсами ПХТ? 

В отношении индукционной лекарственной терапии многие исследователи высказались весьма негативно. Так, исследование CALGB (Cancer And Leukemia Group B) 2007 года показало, что проведение 2 курсов карбоплатин/паклитаксел с последующим облучением на фоне этих же препаратов дает лишь незначительное преимущество в средней выживаемости (12 месяцев против 14, p=.3) и 2-летней выживаемости (29% против 31%) при более выраженной гематологической токсичности в группе индукционной химиотерапии [6]. В исследовании Belani et al. (2005), когда авторы сравнивали результаты лечения 3 групп пациентов с различными комбинациями химиотерапии и облучения, наихудшие показатели выживаемости были отмечены именно в группах последовательного химиолучевого лечения, индукционной ПХТ с последующим химиолучевым лечением, нежели в группе консолидирующей химиотерапии [7].

Но в то же время рандомизированное клиническое исследование III фазы Hanna et al. 2008 года [8] и его обновленные в 2012 году результаты (Jalal et al. [9]) продемонстрировали отсутствие преимуществ консолидирующей химиотерапии. Добавление 3 курсов доцетаксела к химиолучевому лечению (лучевая терапия в дозе 60 Гр на фоне 2 курсов цисплатин/этопозид) не давало преимуществ в 3-летней выживаемости по сравнению с группой только химиолучевой терапии, но при этом токсичность лечения была значительно выше.

Таким образом, в настоящее время общепринятым стандартом лечения неоперабельного НМКРЛ является одновременная химиолучевая терапия с применением двухкомпонентных схем на основе препаратов платины. Два мета-анализа, опубликованные с разницей в 11 лет, продемонстрировали преимущество платиносодержащих комбинаций с лучевой терапией в плане снижения риска смертности от рака легкого почти в два раза по сравнению с другими схемами (30% против 18%, Marino et al., 1995) и в отношении увеличения 2-летней выживаемости на 4% (Auperine et al., 2006) [10, 11]. Однако, если попробовать проанализировать достоверные результаты всех рандомизированных исследований по этой проблеме, всех мета-анализов и более поздних крупных исследований II фазы, то можно прийти к выводу, что в настоящее время не существует консенсуса о том, какую же схему лекарственного лечения в комбинации с лучевой терапией следует считать оптимальной. Наиболее надежные по достоверности данные поддерживают схемы цисплатин/этопозид или цисплатин/винкалкалоиды [12]. Тем не менее, в последнее десятилетие в Северной Америке и Европе даже большую популярность приобрела комбинация карбоплатин/паклитаксел, широко практикуемая даже вне стационара на фоне амбулаторной лучевой терапии и, возможно, идентичная по эффективности цисплатин-содержащим схемам. Сравнительных проспективных исследований по данному вопросу пока не существует, а вот два крупных ретроспективных анализа были опубликованы недавно, во второй половине 2014 года. 

Ezer et al. сравнили результаты химиолучевого лечения 1878 больных НМКРЛ III стадии в возрасте старше 65 лет из SEER регистров; 83% из них получали химиотерапию по схеме карбоплатин/паклитаксел и 17% — цисплатин/этопозид [13]. Анализ показал схожие результаты как в отношении общей выживаемости (HR: 0.98; 95% CI: 0.86–1.12), так и раково-специфической выживаемости (HR: 0.99; 95% CI: 0.84–1.17), но при этом частота и выраженность гематологической токсичности оказалась значительно ниже в группе карбоплатина. Santana-Davila et al. [14] проанализировали данные 1842 больных из регистров VHA (Veterans Health Administration), пролеченных за 10-летний период, с 2001 по 2010 годы и подтвердили равноэффективность вышеуказанных схем в плане общей выживаемости. Однако процент осложнений в группе цисплатина был достоверно выше: 47.3% инфекционных осложнений против группы карбоплатина (39.4%, P=.0022), почечная недостаточность у 30.5% против  21.2% (P<.001), эзофагиты III-IV степени у 18.6% против 14.4% (P=.0246). Это потребовало более частой госпитализации для их купирования (2,4 госпитализации против 1,7, P<.001) или большего числа амбулаторных посещений с той же целью (17,6 против 12,6, P<.001). Основной вывод, сделанный этими группами авторов, заключается в следующем: при равной эффективности данных схем применение комбинации карбоплатин/паклитаксел сопровождается меньшей токсичностью и, следовательно, более предпочтительно для возрастных пациентов. Тем не менее, этот дуплет также не может считаться идеально подходящим для химиолучевого лечения. Во-первых, применение таксанов на фоне облучения грудной клетки всегда чревато более высоким риском пневмонитов, вплоть до фатальных, особенно при проведении радикального курса лучевой терапии [15]. Кроме того, существует вероятность, что карбоплатин менее эффективен в плане воздействия на микрометастазы рака легкого, как следует из LACE (Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation) мета-анализа [16]. Видимо, право на существование в равной степени будут иметь обе комбинации в сочетании с облучением, пока не появились результаты проспективных рандомизированных исследований по сравнению эффективности данных схем, либо более перспективные комбинации новых терапевтических агентов с лучевой терапией.

Пока же создается впечатление, что некое «плато эффективности» при использовании лучевой терапии и традиционной химиотерапии достигнуто: даже исследования с наилучшими из полученных результатов демонстрируют показатели средней выживаемости в пределах 18-22 месяцев. Наибольший интерес в настоящее время вызывают те исследования, которые фокусируются на идентификации новых терапевтических агентов — таргетных препаратов — и их внедрения в схемы химиолучевого лечения с целью повышения их эффективности.

Практически все из известных таргетных препаратов, применяемых в лечении больных НМКРЛ, к настоящему моменту были протестированы в комбинации с облучением в доклинических или клинических исследованиях I фазы. Наибольшее количество работ посвящено ингибиторам ангиогенеза и рецепторов эпидермального фактора роста: есть даже несколько исследований II фазы. Бевацизумаб в исследовании II фазы по химиолучевому лечению продемонстрировал выраженную токсичность у большого числа больных, вплоть до образования трахеобронхиальных свищей [17]. Другие представители этой группы также не показали каких-либо преимуществ в комбинации с облучением. 

Добавление цетуксимаба к комбинации пеметрекседа и карбоплатина на фоне лучевой терапии не выявило улучшений результатов лечения, как показало клиническое исследование II фазы Govindan et al. [18]. Ряд других работ с другими представителями группы анти-EGFR в комбинации с облучением продемонстрировали результаты сопоставимые с традиционными режимами химиотерапии. В любом случае, комбинация химиолучевого лечения с новыми терапевтическими агентами представляется весьма привлекательной терапевтической опцией для больных местнораспространенным НМКРЛ, а посему немалое количество исследований проводится в настоящее время. Пока же большинство авторов не рекомендуют сочетать облучение больших объемов легкого с таргетной терапией, особенно при использовании гипофракционированных режимов лучевой терапии [19].

Наибольшее количество вопросов вызывает схема лучевой терапии как компонента радикального химио­лучевого лечения, а именно доза и режим фракционирования. В настоящее время общепринятым стандартом считается облучение в режиме традиционного фракционирования в суммарных дозах 60-66 Гр, хотя дискуссии в отношении наиболее эффективного варианта облучения, равно как и оптимальной дозы, ведутся постоянно. Результаты недавнего исследования Bradley et al., опубликованные в журнале Lancet в январе 2015 года, в очередной раз явились предостережением в отношении максимальной осторожности в назначении больших доз лучевой терапии, особенно в сочетании с химиотерапией при НМКРЛ. Увеличение дозы до 74 Гр приводило к развитию большего числа выраженных лучевых эзофагитов и при этом сопровождалось ухудшением показателей выживаемости по сравнению с более стандартной дозой 60 Гр [20].

Что касается режима фракционирования дозы, более чем столетняя история лучевой терапии показывает, что единого, универсального и максимально эффективного режима, подходящего для всех опухолей человека не существует. В любой идеальной ситуации, когда разработанный новый многообещающий режим облучения теоретически обоснован с учетом всех особенностей опухоли и тщательно смоделирован математически, все его теоретические преимущества могут обернуться реальной опасностью без клинической апробации. Кроме того, существует комплексная взаимозависимость между общей дозой, дозой за фракцию, общей продолжительностью лечения, облучаемым объемом, параметрами пучка, предписанными условиями облучения и процедур контроля качества, что означает: режим фракционирования не должен рассматриваться изолированно в аспекте его эффективности, особенно в комбинации с лекарственным лечением. 

Из всех режимов фракционирования дозы лучевой терапии, применяемых в лечении больных НМКРЛ в комбинации с химиотерапией, традиционный и гиперфракционированный режимы являются наиболее изученными. Исследование RTOG 8311 по гиперфракционированию с эскалацией дозы показало, что наиболее приемлемой при данном варианте облучения является доза 69,6 Гр, поскольку показатели общей выживаемости при достижении этой дозы оказались несколько лучше, нежели при подведении больших или меньших доз облучения [21]. Однако «популярность» гиперфракционированного режима в химиолучевом лечении больных раком легкого в настоящее время не слишком велика. В 2000 году были опубликованы результаты рандомизированного исследования RTOG 9410, в котором пациенты получали лечение с применением трех схем: последовательная комбинация химиотерапии и лучевой терапии в традиционном режиме, одновременная химиолучевая терапия с использованием традиционного фракционирования и одновременная химиотерапия с гиперфракционированным облучением [22]. Наилучшие показатели средней и общей трех- и пятилетней выживаемости оказались в группе одновременного традиционного химиолучевого лечения — этот вариант и является в настоящее время стандартным.

Однако в лучевой терапии НМКРЛ все большее значение приобретают ускоренные режимы облучения, подразумевающие, что стандартная суммарная доза подводится за укороченный промежуток времени чаще всего за счет увеличения числа стандартных фракций в сутки, а также гипофракционированные режимы, особенно в паллиативном лечении. Их использование не только, несомненно, удобно и экономично, поскольку затрачивается значительно меньше времени на лечение, но и радиобиологически обоснованно. Для опухолей с ускоренной репопуляцией, к которым относится и НМКРЛ, подведение лечебной дозы в максимально сжатые сроки является непременным условием эффективного воздействия. К сожалению, подавляющее число работ по применению ускоренных режимов не подразумевало использование одновременной химиотерапии, только последовательные комбинации. В ряде случаев результаты оказались весьма обнадеживающими. Так, в исследовании III фазы ECOG 2597 две группы пациентов после 2 курсов индукционной химиотерапии карбоплатин/паклитаксел получали лучевую терапию либо в традиционном режиме (64 Гр), либо ускоренный курс (1,5 Гр за фракцию 3 раза в сутки до суммарной дозы 57,6 Гр) с 2 недельным перерывом [23]. Исследование было досрочно завершено по достижении 40% от ранее запланированного числа пациентов по причине явных преимуществ в основных показателях в группе исследования. Медиана выживаемости оказалась в 1,5 раза выше по сравнению с группой контроля (20,3 месяца против 14,9 месяцев), а показатели двух- и трехлетней выживаемости — в 2 и более раз лучше, хотя статистической достоверности достичь не удалось. Тем не менее, идея разработки ускоренных режимов облучения в комбинации с химиотерапией лежит на поверхности, и применение современных технологий лучевой терапии, без сомнения, могут способствовать этому. Так, Bearz et al. инициировали исследование I фазы по подбору приемлемой дозы доцетаксела на фоне гипофракционированного облучения неоперабельных больных НМКРЛ III стадии после 3 курсов индукционной химиотерапии с цисплатином и доцетакселом [24]. Облучение проводилось с применением технологии томотерапии, подразумевающей комбинацию IMRT и IGRT, высокопрецизионное облучение под постоянным визуальным контролем. При дозе доцетаксела 38 мг/м2 еженедельно лимитирующей токсичности отмечено не было, а показатели медианы выживаемости оказались как минимум сопоставимыми с уже упомянутыми (24 месяца). Без сомнения, работа в этом направлении должна быть продолжена.

Таким образом, в настоящее время одновременное химиолучевое лечение с использованием традиционного фракционирования дозы и платиносодержащих схем химиотерапии представляется стандартом лечения нерезектабельного немелкоклеточного рака легкого. Дело будущих исследований — поиск оптимальных комбинаций ускоренного облучения с лекарственными препаратами, в том числе новыми терапевтическими агентами, при широком применении современных технологий лучевой терапии с целью индивидуализации лечения, повышения его эффективности и ограничения токсичности.

 

 

Литература

 

1. Chargari C. Controversies and challenges regarding the impact of radiation therapy on survival / C. Chargari, J.C. Soria, E. Deutsch // Annals of Oncology. — 2012. — 1–9.

2. Fowler, Chappel Non-small cell lung tumors repopulate rapidly during radiation therapy // IJROBP. — 2000 Jan 15. — Vol. 46, № 2. — P. 516—7.  

3. Feldman H.J. Split-course radiotherapy or treatment interruption / H.J. Feldman // Strahlenther Oncol. — 2000 Oct. — Vol. 176, № 10. — P. 458—61. 

4. O’Rourke N. Concurrent chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer / N. O’Rourke, M. Roqué i Figuls, N. Farré Bernadó, F. Macbeth // Cochrane Database Syst. Rev. — 2010. — 6. — CD002140.

5. Auperin A. Meta-Analysis of Concomitant Versus Sequential Radiochemotherapy in Locally Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer / A. Auperin, С. Le Pechoux, E. Rolland et al. // J. Clin. Oncol. — 2010. — Vol. 28, № 13. — P. 2181—2190.

6. Vokes E.E. Induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy compared with chemoradiotherapy alone for regionally advanced unresectable stage III non–small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B / E.E. Vokes, J.E. Herndon II, M.J. Kelley et al. // J. Clin. Oncol. — 25. — P. 1698—1704.

7. Belani C.P. Combined chemoradiotherapy regimens of paclitaxel and carboplatin for locally advanced non-small-cell lung cancer: a randomized phase II locally advanced multi-modality protocol / C.P. Belani, H. Choy, P. Bonomi et al. // J. Clin. Oncol. — 2005. — 23. — P. 5883—5891.

8. Hanna N. Phase III study of cisplatin, etoposide, and concurrent chest radiation with or without consolidation docetaxel in patients with inoperable stage III non-small-cell lung cancer: the Hoosier Oncology Group and U.S. Oncology / N. Hanna, M. Neubauer, C. Yiannoutsos et al. // J. Clin. Oncol. — 2008. — 26. — P. 5755—60.

9. Jalal S.I. Updated survival and outcomes for older adults with inoperable stage III non-small-cell lung cancer treated with cisplatin, etoposide, and concurrent chest radiation with or without consolidation docetaxel: analysis of a phase III trial from the Hoosier Oncology Group (HOG) and US Oncology / S.I. Jalal, H.D. Riggs, A. Melnyk et al. // Ann. Oncol. — 2012. — 23. — P. 1730—1738.

10. Marino P. Randomized trials of radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in stages IIIa and IIIb nonsmall cell lung cancer. A meta-analysis / P. Marino, A. Preatoni, A. Cantoni // Cancer. — 1995. — 76. — P. 593—601.

11. Aupérin A. Concomitant radio-chemotherapy based on platin compounds in patients with locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a meta-analysis of individual data from 1764 patients / A. Aupérin, C. Le Péchoux, J.P. Pignon et al. // Ann. Oncol. — 2006. — Vol. 17, № 3. — P. 473—83. 

12. Vansteenkiste J. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / J. Vansteenkiste, D. De Ruysscher, W.E. Eberhardt et al. // Ann. Oncol. — 2013. — 24. — vi89-vi98, (suppl 6).

13. Ezer N. Cisplatin vs. carboplatin-based chemoradiotherapy in patients >65 years of age with stage III non-small cell lung cancer / N. Ezer, C.B. Smith, M.D. Galsky et al. // Radiother. Oncol. — 2014 Aug. — Vol. 112, № 2. — P. 272—8.

14. Santana-Davila R. Cisplatin and etoposide versus carboplatin and paclitaxel with concurrent radiotherapy for stage III non–small-cell lung cancer: An analysis of Veterans Health Administration data / R. Santana-Davila, K. Devisetty, A. Szabo et al. // J. Clin. Oncol. — Doi: 10.1200/JCO.2014.56.2587

15. Palma D.A. Predicting radiation pneumonitis after chemoradiation therapy for lung cancer: An international individual patient data meta-analysis / D.A. Palma, S. Senan, K. Tsujino et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2013. — 85. — P. 444—450.

16. Pignon J.P. Lung adjuvant cisplatin evaluation: A pooled analysis by the LACE Collaborative Group / J.P. Pignon, H. Tribodet, G.V. Scagliotti et al. // J. Clin. Oncol. — 2008. — 26. — P. 3552—3559. 

17. Spigel D.R. Tracheoesophageal fistula formation in patients with lung cancer treated with chemoradiation and bevacizumab / D.R. Spigel, J.D. Hainsworth, D.A. Yardley et al. // J. Clin. Oncol. — 2010. — 28. — P. 43—8.

18. Govindan R. Randomized phase II study of pemetrexed, carboplatin, and thoracic radiation with or without cetuximab in patients with locally advanced unresectable non-small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B trial 30407 / R. Govindan, J. Bogart, T. Stinchcombe et al. // J. Clin. Oncol. — 2011. — 29. — P. 3120—5.

19. Provencio M. Therapeutic integration of new molecule-targeted therapies with radiotherapy in lung cancer / M. Provencio, A. Sanchez // Transl. Lung Cancer Res. — 2014. — Vol. 3, № 2. — P. 89—94.

20. Bradley J.D. Standard-dose versus high-dose conformal radiotherapy with concurrent and consolidation carboplatin plus paclitaxel with or without cetuximab for patients with stage IIIA or IIIB non-small-cell lung cancer (RTOG 0617): a randomised, two-by-two factorial phase 3 study / J.D. Bradley, R. Paulus, R. Komaki et al. // Lancet Oncol. — 2015. — 16. — P. 187—99.

21. Cox J. A randomized phase I/II trial of hyperfractionated radiation therapy with total doses of 60.0 Gy to 79.2 Gy: possible survival benefit with ≥69.6 Gy in favorable patients with Radiation Therapy Oncology Group stage III non-small-cell lung carcinoma: report of Radiation Therapy Oncology Group 83-11 / J. Cox, N. Azarnia, R.W. Byhardt et al. // J. Clin. Oncol. — 1990. — 8. — P. 1543—1555.

22. Curran W.J. Sequential vs Concurrent Chemoradiation for Stage III Non–Small Cell Lung Cancer: Randomized Phase III Trial RTOG 9410 / W.J. Curran, R. Paulus, C.J. Langer et al. // J. Natl. Cancer Inst. — 2011. — 103. — P. 1452—1460.

23. Belani C.P. Combined chemoradiotherapy regimens of paclitaxel and carboplatin for locally advanced non-small-cell lung cancer: a randomized phase II locally advanced multi-modality protocol / C.P. Belani, H. Choy, P. Bonomi et al. // J. Clin. Oncol. — 2005. — 23. — P. 5883-5891.

24. Bearz A., Minatel E., Rumeileh I.A. et al. Concurrent chemoradiotherapy with tomotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer: a phase i, docetaxel dose-escalation study, with hypofractionated radiation regimen / A. Bearz, E. Minatel, I.A. Rumeileh et al. // BMC Cancer. — 2013. — 13. — P. 513



Наши партнеры



Copyright © 2015 | Все права защищены
WELCOME | ПОДДЕРЖКА