Онкология 188RE-ЗОЛЕДРОНОВАЯ КИСЛОТА — НОВЫЙ ОТЕЧЕСТВЕННЫЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ: ПЕРВЫЙ КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ
rus
ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

Научно-практический журнал для практикующих врачей и научных работников

Поиск

188RE-ЗОЛЕДРОНОВАЯ КИСЛОТА — НОВЫЙ ОТЕЧЕСТВЕННЫЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ: ПЕРВЫЙ КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ

© Т.Ю. Кочетова, В.В. Крылов, М.Я. Смолярчук, Л.В. Волознев, А.С. Лунев, 2014
УДК 615.036.8

 

 

Т.Ю. Кочетова1, В.В. Крылов1, М.Я. Смолярчук1, Л.В. Волознев2, А.С. Лунев3 

 

1 Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр имени П.А. Герцена» МЗ РФ, г. Обнинск

2 ФГБОУ ВПО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии им. К.И. Скрябина», г. Москва

3 ФМБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, г. Москва

 

 

Кочетова Татьяна Юрьевна — научный сотрудник отделения радиохирургического лечения открытыми радионуклидами 249036, г. Обнинск, ул. Королева, д. 4, тел.: (48439) 9-33-85, +7-919-034-58-38, e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

 

Реферат.188Re-золедроновая кислота — новый отечественный радиоформацевтический препарат для паллиативной помощи больным с множественными метастазами в кости с болевым синдромом. В клинических исследованиях по оценке безопасности трех возрастающих дозировок препарата (35, 45 и 55 МБк/кг) приняли участие 10 больных раком молочной и предстательной желез с метастазами в кости. За период наблюдения в 8 недель выраженной гематологической токсичности II-IV степени выявлено не было. Через 4-5 надель после введения препарата было зарегистрировано обратимое относительное снижение количества тромбоцитов на 2-40% (в среднем 16%). Степень снижения количества тромбоцитов не зависела от дозировки препарата и была максимальной в первой группе (35 МБк/кг). В третьей группе (55 МБк/кг) у двух пациенток была выявлена печеночная токсичность I и II степени. В 9 из 10 случаев удалось добиться стойкого снижения боли. 188Re-золедроновая кислота — безопасный препарат для лечения больных с метастазами в кости, может применяться в дозировке 55 МБк/кг.
Ключевые слова:радионуклидная терапия, метастазы в кости, паллиативная терапия, болевой синдром, радиофармпрепарат, золедроновая кислота.

 

 

Введение

 

Метастатическое поражение костей является одним из распространенных и тяжелых проявлений онкологических заболеваний. Чаще всего оно встречается при раке предстательной (от 33 до 85%) и молочной (от 47 до 85%) желез [1]. Во многих случаях наблюдается множественное поражение скелета. При развитии метастазов в кости могут возникать тяжелые осложнения — синдром сдавления спинного мозга, патологические переломы, гиперкальциемия, но одним из ведущих симптомов обычно является боль. Во многих случаях боль является единственным проявлением онкологического процесса в костях, нарастая по мере прогрессирования процесса, боль резко снижает качество жизни, способствует развитию тревоги и депрессии, приводит к вынужденному ограничению активности пациента и инвалидности [2]. Пациенты, страдающие от болевого синдрома при метастатическом поражении костей, постоянно нуждаются в медицинской помощи. Подбор симптоматической терапии является сложной задачей, в некоторых случаях даже наркотические анальгетики не дают необходимого эффекта, в то же время постоянное использование анальгетиков сопровождается большим количеством побочных эффектов. Повышается риск изъязвления слизистой оболочки желудка и кровотечений, при использовании наркотических анальгетиков возникает привыкание, наркотическая зависимость, тошнота, констипация, возможно апноэ. Несмотря на то, что на сегодняшний день нет никаких методов радикального излечения больных с множественными метастазами в кости, даже при минимально благоприятном прогнозе необходимо стремиться к сохранению, а если возможно и повышению качества жизни таких больных [1, 3, 4].

Одним из перспективных методов помощи онкологическим больным с множественными метастазами в кости является радионуклидная терапия (РНТ). Остео­тропные радиофармацевтические препараты (РФП) накапливаются сразу во всех метастатических очагах, подтвержденных методом остеосцинтиграфии, что позволяет провести селективное лучевое воздействие на эти очаги при минимальном облучении здоровых органов и тканей. РНТ позволяет получить выраженный паллиативный эффект при костных метастазах рака предстательной железы, молочной железы, легкого [5]. 

В мировой практике для паллиативной помощи больным с метастазами в кости используется широкий спектр различных по физико-химическим свойствам РФП, активно используются РФП на основе 153Sm, 89Sr, 32P, 186Re, 188Re, 117mSn, 177Lu, 223Ra [2, 5]. Данные об этих препаратах представлены в таблице 1.

Остеотропные РФП обладают свойством накапливаться в очагах с повышенной минерализацией костной ткани при остеобластических и смешанных метастазах в кости, в результате происходит «внутреннее» облучение β- или α-частицами, что приводит к длительному обезболиванию и в ряде случаев позволяет достичь редукции опухоли [2, 6].

Несмотря на доказанную эффективность РНТ в комплексном лечении больных с метастатическим поражением костей, применение данного вида лечения ограничено.

В России зарегистрировано два остеотропных терапевтических РФП — короткоживущий 153Sm, Оксабифор и долгоживущий 89Sr хлорид. 

Общим свойством мощных β-излучающих радионуклидов является гематологическая токсичность, что делает невозможным использование РНТ одновременно с химиотерапией или на фоне истощения костного мозга под действием предшествующего лечения или прогрессии заболевания [5]. Долгоживущие РФП, такие как 89Sr хлорид, имеют более узкий спектр показаний, чем короткоживущие. Согласно рекомендациям Международного агентства ядерной энергетики (IANE), лечение с использованием короткоживущих радионуклидов предпочтительно в случаях распространенного диффузного поражения скелета, во всех случаях, сопровождающихся поражением длинных трубчатых костей, при истощении костного мозга (выраженная гематологическая токсичность в анамнезе, неустойчивые показатели крови), а также при выраженном прогрессирующем болевом синдроме, когда необходимо добиться скорейшего наступления эффекта [7].

Одним из основных лимитирующих факторов применения РНТ являются сложности с организацией поставок изотопов, короткий период полураспада требует быстрой транспортировки и срочного использования РФП. 

Разработка безопасных и удобных в применении РФП является важной и актуальной задачей. 188Re-золедроновая кислота — новый отечественный препарат для РНТ больных с метастазами в кости, он состоит из комплекса мощного короткоживущего β-излучающего радионуклида и золедроновой кислоты. Высокая энергия β-частиц 188Re предполагает клиническую эффективность, а короткий период полураспада — безопасность РФП. Достоинством 188Re является возможность получения этого изотопа непосредственно в клинике из 188W/188Re генератора, что решает проблемы с транспортировкой и хранением готового РФП [5]. В качестве носителя использована золедроновая кислота. Фосфоновые кислоты используют для доставки терапевтических и диагностических радионуклидов в очаги ремоделирования костной ткани, золедроновая кислота обладает высокой селективностью к остеобластическим и смешанным метастатическим очагам и меньшим накоплением в интактной костной ткани по сравнению с другими фосфоновыми кислотами [8, 9]. Кроме того, золедроновая кислота обладает собственным терапевтическим эффектом и успешно применяется для профилактики прогрессирования и возникновения осложнений при метастатическом поражении скелета [10].

Доклинические исследования показали ярко-выраженную остеотропность препарата с преимущественным накоплением в области костной патологии и выведением через почки [9].

 

 

Материалы и методы

 

В клинических испытаниях нового остеотропного РФП приняли участия 10 больных с метастазами рака предстательной (4 пациента) или молочной (6 пациенток) желез в кости.

Основной задачей исследования являлась оценка безопасности и определение максимально переносимой дозировки препарата при однократном применении. С этой целью планировалось провести оценку безопасности в трех группах с последовательным увеличением активности от 35 до 55 МБк/кг. Период наблюдения составлял 8 недель, 1 раз в неделю оценивались гематологические и биохимические показатели, а также показатели жизнедеятельности, осуществлялся контроль нежелательных явлений. Оценка эффективности препарата проводилась на основании субъективной оценки боли пациентами на каждом визите, а также на основании учета потребляемых анальгетиков.

Критериям включения были удовлетворительные гематологические показатели (количество тромбоцитов более 100х109/л, лейкоцитов более 3х109/л, уровень гемоглобина более 80 г/л), ожидаемая продолжительность жизни более трех месяцев, наличие множественных метастатических очагов в костях, подтвержденных рентгенологически и по данным остеосцинтиграфии. Химиотерапия и дистанционная лучевая терапия должны были быть закончены минимум за 4 недели до исследования. Противопоказаниями были выраженные нарушения функции печени и почек, наличие метастазов в висцеральных органах, а также радионуклидная терапия в анамнезе. 

Первая группа из трех человек получила 188Re-золедроновую кислоту в дозировке 35 Мбк/кг, после периода наблюдения с оценкой безопасности, вторая группа пациентов из трех человек получила препарат в дозировке 45 Мбк/кг, после оценки безопасности третья группа пациентов из четырех больных получила 188Re-золедроновую кислоту в дозировке 55 Мбк/кг. Вводимая активность колебалась в диапазоне от 2,7 до 5,6 ГБк.

Характеристика групп представлена в таблице 2.

Все пациенты, включенные в исследование, перед введением 188Re-золедроновой кислоты прошли диагностическую остеосцинтиграфию с препаратом 99mTc-Резоскан. Этот препарат является идеальной парой исследуемого РФП, так как состоит их комплекса диагностического радионуклида 99mTc и золедроновой кислоты и, соответственно, обладает схожей фармакокинетикой. Оценка фармакокинетики 188Re-золедроновой кислоты производилась при помощи сцинтиграфии скелета через 1 час, 4 часа, 20 и 26 часов.

Перед каждым введением 188Re-золедроновой кислоты исследуемый препарат приготавливался непосредственно в клинике из лиофилизата золедроновой кислоты 4 мг и перрената рения (188ReO4), получаемого из генератора рения ГРЕН-1. В специализированном помещении клиники с соблюдением правил радиационной безопасности и защиты персонала, из генератора 188W/188Re получали рения перренат необходимой активности в 1,5 мл физиологического раствора. Активность рения перрената была на 27% выше расчетной терапевтической (с поправкой на потерю активности при приготовлении препарата и в инфузионной системе). Раствор 188ReO4 добавляли во флакон с лиофилизатом золедроновой кислоты, после растворения лиофилизата флакон помещали на водяную баню и выдерживали 30 минут при 100°С, после охлаждения до комнатной температуры в асептических условиях раствор пропускался через фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, доводился при помощи физиологического раствора до объема 16,5 мл, после чего был готов к применению. Введение препарата осуществлялось путем внутривенной инфузии в течение 15 минут. При каждом приготовлении препарата осуществлялся контроль качества при помощи хромотографии в физиологическом растворе и в ацетоне, радиохимическая чистота составляла более 95%. Введение препарата осуществлялось не позднее чем через 30 минут после приготовления.

 

 

Результаты исследования

 

Данные остеосцинтиграфии подтвердили высокую селективность исследуемого препарата по отношению к метастатическим очагам. Период полужизни (Т1/2эф) РФП во всем теле составил 9±2,1 часа, в мягких тканях — 6,4±0,9 часа, в здоровых костях — 6,9±1,3 часа. Период полужизни в пораженных костях варьировал в широких пределах не только у разных пациентов, но и в различных метастатических очагах у одного и того же пациента, зависел от выраженности остеобластических процессов и от величины конкретных очагов и составил 14,9±3,8 часа. Таким образом, препарат быстро выводится из мягких тканей и здоровых костей, задерживаясь в пораженных участках. Свойство избирательно накапливаться в метастатических очагах и быстро выводится из здоровых костей, определяет низкую лучевую нагрузку на костный мозг и низкую гематологическую токсичность препарата. На рисунке 1 представлено распределние 188Re-золедроновой кислоты в теле человека во времени. На рисунке 2 — совмещенное исследование ОФЭКТ КТ. Через 20 часов после введения препарата можно видеть преимущественное накопление РФП в пораженных костях и отсутствие накопления в здоровых костях. 

При наблюдении за пациентами в течение 8 недель различий в динамике основных гематологических показателей между тремя исследуемыми группами выявлено не было. За это время количество лейкоцитов и уровень гемоглобина оставались на исходном уровне у всех пациентов. Динамика изменения количества тромбоцитов представлена на диаграмме 1.

Через неделю после введения 188Re-золедроновой кислоты у большинства пациентов (8 из10) наблюдалось некоторое увеличение количества тромбоцитов по сравнению с исходным, в последующем количество тромбоцитов снижалось ниже исходного уровня. Надир регистрировался через 4 (у 8 пациентов) и 5 (у 2 пациентов) недель после введения препарата, через 6 недель после введения уровень тромбоцитов восстанавливался до исходного. Следует отметить, что все пациенты до включения в исследование получали противоопухолевую терапию в полном объеме, в том числе многократные курсы химиотерапии, дистанционную лучевую терапию на отдельные очаги, тем не менее случаев гематологической токсичности II-IV степени выявлено не было. Снижение количества тромбоцитов составило от 2 до 40% от исходного уровня, в среднем 16%, при этом наибольшее снижение (40 и 39%) было зарегистрировано у двух пациентов из I группы (35 МБк/кг). 

Помимо основных гематологических показателей оценивались биохимические параметры: уровень трансаминаз, мочевины, билирубина, кальция, креатинина и щелочной фосфатазы.

В период наблюдения у 7 пациентов из разных групп наблюдалось относительное (не выходившее за пределы референсных значений) снижение уровня кальция в крови через 7 дней после введения, это явление не было зарегистрировано у двух больных, которые принимали препараты кальция до и на протяжении всего исследования и у пациентки с гиперкальциемией. 

У трех пациентов из третьей группы (55 МБк/кг) через 2-4 недели после введения препарата наблюдалось двукратное увеличение уровня мочевины по сравнению с исходным. У двух пациентов из третьей группы на четвертой неделе наблюдения была выявлена печеночная токсичность I и II степени, выражавшаяся в кратковременном повышении уровня трансаминаз. Какого-либо влияния на другие биохимические показатели, включая уровень щелочной фосфатазы, выявлено не было.

Для более точной оценки безопасности препарата и его влияния на основные гематологические показатели планируется набрать дополнительное количество пациентов в группу III. К настоящему моменту, максимально переносимой дозировкой можно считать 55 МБк/кг, хотя дозолимитирующей токсичности достигнуто не было.

В результате лечения у 9 из 10 пациентов был достигнут стойкий паллиативный эффект, который выражался в длительном снижении болевого синдрома на 30% и более без увеличения количества потребляемых анальгетиков. В период до 10 дней после введения препарата все пациенты испытывали кратковременное усиление боли (длительностью 1-5 дней), выраженность этого явления была пропорциональна введенной активности. После разрешения этого явления наступало стойкое обезболивание. У 3 из 10 пациентов был зарегистрирован полный ответ в виде длительного отсутствия боли и отмены анальгетиков. Феномен усиления боли в раннем периоде после РНТ описан для большинства остеотропных РФП [6].

 

 

Выводы

 

Разработан новый, не имеющий мировых аналогов, остеотропный РФП для паллиативной помощи больным с метастазами в кости. 188Re-золедроновая кислота — первый и единственный в мире препарат с двойным радиометаболическим действием. Терапевтический эффект осуществляется за счет мощного бета излучения 188Re, а золедроновая кислота осуществляет не только доставку радионуклида, но и собственное метаболическое действие. Первый опыт клинического применения 188Re-золедроновой кислоты показал сравнимую с другими остеотропными РФП эффективность и низкую токсичность. Запланировано продолжение исследований с целью более точного определения эффективности и безопасности этого препарата в сравнении с другими РФП.

 

 

Литература

 

1. Крылов В.В. Радионуклидная терапия у больных с метастатическими поражениями костей / В.В. Крылов, А.Ф. Цыб, Б.Я. Дроздовский // Медицинская радиология и радиационная безопасность. — 2006. — Т. 51, № 3. — С. 65—74.

2. Цыб А.Ф. Радионуклидная терапия самарием оксабифором, Sm-153 при раке молочной и предстательной железы с метастазами в кости / А.Ф. Цыб, В.В. Крылов, Б.Я. Дроздовский и др. // Сиб. онкол. журн. — 2006. — № 3. — С. 8—17.

3. Крылов В.В. Радионуклидная терапия в паллиативном лечении больных с метастазами в кости / В.В. Крылов, А.Ф. Цыб, Б.Я. Дроздовский // Паллиативная медицина и реабилитация. — 2005. — № 3. — С. 40—47.

4. Исакова М.Е. Проблема боли в онкологии // Русский медицинский журнал. — 2000. — Т. 8, № 17. — С. 723—726.

5. Liepe K. A comparative study of 188Re-HEDP, 186Re-HEDP, 153Sm-EDTMP and 89Sr in the treatment of painful skeletal metastases / K. Liepe, J. Kotzerke // Nucl Med. Commun. — 2007. — Aug. — № 28 (8). — Р. 623—30. 

6. Модников О.П. Сиситемная лучевая терапия костных метастазов / О.П. Модников, В.В. Родионов и др. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. — 2002. — Т. 47, № 3. — С. 38—44.

7. Silberstein E.B. EANM. EANM procedure guidelines for treatment of refractory metastatic bone pain / E.B. Silberstein, A.T. Taylor Jr // Eur. J. Nucl. Med. Mol Imaging. — 2003. — Mar. — № 30 (3). — P. 7—11. 

8. Петриев В.М. Остеотропные радиофармпрепараты на основе фосфоновых кислот для лечения костных метастазов человека (обзор) / В.М. Петриев, Е.Л. Афанасьева, В.Г. Скворцов // Хим.-фарм. журн. — 2008. — Т. 42, № 5. — С. 82—90.

9. Волознев Л.В. Экспериментальная оценка функциональной пригодности радиофармацевтического препарата 188Re-золедроновая кислота / Л.В. Волознев, O.Е. Клементьева, В.Н. Корсунский и др. // Молекулярная медицина. — 2013. — № 2. — С. 42—45.

10. Иванов В.Г. Бисфосфонаты в клинической онкологии: использование у больных солидными опухолями / В.Г. Иванов, В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов и др. // Фарматека. — 2007. — Т. 152, № 18. — С. 23—28. 



Наши партнеры



Copyright © 2015 | Все права защищены
WELCOME | ПОДДЕРЖКА