Онкология СТРАТЕГИЯ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА
rus
ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

Научно-практический журнал для практикующих врачей и научных работников

Поиск

СТРАТЕГИЯ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА

П.В. Даценко, Г.А. Паньшин, В.М. Сотников, Ю.Д. Мельник, А.В. Ивашин, П.Н. Подольский

УДК 616.411-006.441 616-08-035

 

ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росздрава», г. Москва.

 

 

Резюме. По результатам лечения 915 больных I-V стадий с 4-8 курсами химиотерапии и лучевой терапией сформулированы новые подходы к комбинированному лечению лимфомы Ходжкина:

• на основе схемы ABVD разработан новый режим альтернирующей химиотерапии, в который добавлены два высокоэффективных цитостатика 2-й линии: белустин и этопозид;

• показана возможность сокращения числа курсов химиотерапии до 4 при неблагоприятном прогнозе заболевания и необязательность достижения полного эффекта после лекарственного этапа в рамках комбинированного лечения лимфомы Ходжкина;

• отмечена целесообразность зонального сокращения полей в процессе проведения лучевой терапии и необходимость облучения всего объема лимфатического коллектора в дозах, не превышающих 30 Гр. Новая методика лучевой терапии позволила достоверно снизить количество местных рецидивов и процент кардиальных осложнений в 10-летние сроки после проведения комбинированного лечения. Указанные подходы открывают новые перспективы в лечении лимфомы Ходжкина.

Ключевые слова: болезнь Ходжкина, комбинированное лечение, зональное сокращение полей.

 

 

Коренной перелом в лечении ЛХ произошел в 60-70-е годы прошлого века после создания 4-компонентных схем химиотерапии. В 1962 году De Vita предложил первую эффективную схему - МОРР [1], основанную на двух, блестяще оправдавших себя принципах, которые затем были использованы и при лечении других злокачественных опухолей: 1. Комбинация противоопухолевых препаратов с различным механизмом действия (мустарген, винкристин, прокарбазин, преднизолон).

2. Чередование коротких интенсивных циклов со строго определенными интервалами, необходимыми для восстановления гемопоэза. В дальнейшем сформулировано еще несколько основополагающих подходов к химиотерапии: соблюдение разовых доз цитостатиков [2] и достижение полной суммарной курсовой дозы каждого из химио-препаратов [3].

Длительный спор о преимуществе одной из 4-компонентных схем химиотерапии был решен в пользу режима ABVD [4], который в 2001 году был признан приоритетным для больных с благоприятным и промежуточным прогнозом [5]. Возлагавшиеся надежды на альтернирующую химиотерапию (чередующиеся со строго определенными интервалами 4-компонентные схемы МОРР и ABVD) полностью не оправдались [4]. Дальнейший прогресс в химиотерапии при ЛХ связан с созданием лекарственных программ Stanford V [6] и BEACOPP [7].

В 60-70-е гг. «классическая» радикальная программа лучевой терапии [8] была вынужденной мерой, возмещавшей слабость химиотерапии того времени. В последние десятилетия приоритет отдан локальным программам в рамках комбинированного лечения ЛХ, объем лучевой терапии поставлен в прямую зависимость от объема первичной опухолевой массы [9].

 

За последние десятилетия многое изменилось в лечении ЛХ [10]:

• не делается стадирующая лапаротомия и сплен-эктомия;

• не проводится поддерживающая химиотерапия: 6-8 циклов достаточно;

• больше не используется схема MOPP, возможно, химиотерапевты откажутся от ABVD, усиленного ВЕАСОРР и перейдут к ВЕАСОРР-14;

• используются менее токсичные и более избирательно действующие препараты, подбор объема терапии осуществляется с помощью позитронно-эмиссионной томографии (PET), как одного из главных показателей раннего ответа, что может позволить сократить объем химиотерапии и отказаться от лучевой терапии;

• стали использоваться колониестимулирующие факторы для более агрессивной терапии у пациентов с неблагоприятным прогнозом;

• созданы специальные протоколы для больных старше 60 лет.

 

Многолетние исследования в РНЦРР привели нас к выводу, что при распространенной ЛХ достаточно четырех циклов «интенсивной» химиотерапии, с середины 90-х годов разработка режимов химиотерапии явилась приоритетной задачей отдела лучевой терапии РНЦРР. Внедрена в программу комбинированного лечения ЛХ лучевая терапия с поэтапным зональным сокращением полей [11]. В данной статье подведены предварительные итоги исследовательских протоколов РНЦРР по лечению лимфомы Ходжкина за 1990-2006 гг.

Принципы химиотерапии лимфомы Ходжкина. Для комбинированной химиотерапии обычно подбирают противоопухолевые препараты, совпадающие по противоопухолевой активности, но различающиеся по механизму действия и обладающие разной токсичностью.

Схемы химиотерапии I линии для лечения лимфомы Ходжкина (благоприятная прогностическая группа). Чаще в благоприятной прогностической группе используются программы, включающие 2-4 цикла химиотерапии по схеме ABVD. Популярные ранее режимы СОРР и МОРР в настоящее время при лечении ЛХ практически не применяются, различий между 2-м и 4-м циклами ABVD по критериям 5-летней общей и безрецидивной выживаемости нет [10].

Схемы химиотерапии I линии для лечения лим-фомы Ходжкина (промежуточная прогностическая группа). В настоящее время приоритетными для этой группы больных признаны программы, включающие 4-6 циклов ABVD. По данным GHSG, у больных с промежуточным прогнозом при 5-летнем сроке наблюдения не было никаких различий между 4 циклами ABVD и BEACOPP базового: 5-FFTF для ABVD составила 89,3%, для BEACOPP - 91,2%, поэтому стандартная тактика GHSG: 4 цикла ABVD + ЛТ [10].

Схемы химиотерапии I линии для лечения лимфо-мы Ходжкина (неблагоприятная прогностическая группа). В 90-е годы успехи в лечении больных этой группы связаны с созданием новых режимов химиотерапии и их применением в рамках комбинированного лечения.

Программа Stanford V. Группа ученых из Стэнфорд-ского университета в начале 90-х гг. предложила протокол Stanford V с последующей лучевой терапией на исходно большие массивы и/или остаточные опухолевые массы. Актуриальная 8-летняя общая выживаемость достигла 96%, а выживаемость, свободная от неудач лечения, -89% [6]. Однако Levis А. не подтвердил эффективность программы Stanford V по показателю выживаемости, свободной от неудач лечения: 4-FFTF составила только 57% [12].

Программа BEACOPP. V. Diehl, один из создателей схемы BEACOPP, впервые описанной в 1993 году, полагает, что это просто COPP-ABVD без дакарбазина, но с добавлением этопозида, хорошо себя зарекомендовавшего при лечении рецидивов [10].

Базовый вариант BEACOPP нашел широкое применение в Европе и России. В исследованиях Российского онкологического центра РАМН вместо прокарбазина использовался дакарбазин [3]. В усиленном (эскалиро-ванном) варианте BEACOPP увеличена доза вепезида на 100%, доксорубицина - на 40%, циклофосфана - на 90% [10], программа состоит из 8 циклов и проводится при плановой поддержке колониестимулирующими факторами, снимающими проблему удлинения интервалов между циклами.

Наибольший интерес представляет 14-дневный вариант ВЕАСОРР, в котором используются базовые дозы препаратов, но цикл возобновляется на 15-й день, что можно сделать только с использованием колониестимули-рующих факторов с 8-го по 13-й дни [13]. Эта программа проводится в более короткие сроки: 8 циклов - за 16 недель (базовый и усиленный ВЕАСОРР - 24 недели) и ее можно проводить в амбулаторных условиях.

Подходы к лекарственному этапу лечения РНЦРР. В РНЦРР была разработана новая запатентованная программа лекарственного лечения: CEA/ABVD. Основой новому режиму послужила схема ABVD, признанная «золотым стандартом» в лечении ЛХ, в нем не используются эскалированные дозы препаратов. В протокол CEA/ABVD добавлены два высокоэффективных цитостатика, блестяще себя зарекомендовавших при проведении химиотерапии II линии (белустин, этопозид).

Программа химиотерапии CEA/ABVD включает два основных компонента: ABVD и CEA. С 2001 года создано 3 варианта химиотерапии CEA/ABVD: базовый, пролонгированный и блоковый [14]. Базовый вариант программы использовался при лечении лимфомы Ходжкина с 2001 по 2003 г., пролонгированный - с 2004 по 2006 г., блоковый - с 2007 года. Различные варианты CEA/ABVD представлены в таблице 1.

Лучевой этап в РНЦРР. Для решения проблемы легочных и кардиальных осложнений в длительные сроки после окончания специального лечения в РНЦРР создана и запатентована методика лучевой терапии с поэтапным зональным сокращением полей. Зональный уровень оценки массивности поражения у первичного больного позволяет радиологу заранее спланировать программу лучевой терапии и является наиболее приемлемым критерием для уменьшения размеров полей облучения. Стандартная программа лечения, при которой облучение лимфатического коллектора осуществлялось одинаковыми по размеру полями в течение всего курса, не позволяет после современных программ химиотерапии подводить высокие суммарные очаговые дозы из-за существенного процента тяжелых постлучевых, в том числе и летальных осложнений. Это привело к преобладанию локальных программ радиационного воздействия в рамках комбинированного лечения ЛХ и значимому росту числа местных рецидивов в первично пораженных и необлученных областях.

 

 

Методика лучевой терапии с поэтапным зональным сокращением полей

 

Радиологическая школа РНЦРР с более чем полувековым опытом лучевого лечения ЛХ считает обязательным облучение на первом этапе всего объема пораженного лимфатического коллектора в низких дозах (оптимальный уровень СОД). В дальнейшем в зависимости от первоначального объема опухолевой массы и степени регрессии после лекарственного этапа лечения с помощью зонального сокращения полей СОД доводятся до «достаточного» и «адекватного» уровня при полном и частичном эффекте соответственно [14]. Методика с поэтапным зональным сокращением полей применима при радикальной и локальной программе лучевой терапии.

«Оптимальный уровень» СОД на весь объем лимфатического коллектора соответствует 20-26 Гр. Дозы, превышающие 30 Гр в рамках комбинированного лечения ЛХ, достоверно увеличивают количество тяжелых постлучевых, в том числе и летальных, осложнений с 2,3% (СОД 20-30 Гр) до 6,8% (СОД>30 Гр, p=0,006). Следует подчеркнуть, что СОД, превышающие 30 Гр, необходимо подводить с помощью зонального сокращения размеров полей. В старшей возрастной группе (возраст более 40 лет) оптимальный уровень может быть снижен до 20 Гр.

«Достаточный уровень» СОД приемлем только при констатации полного эффекта после лекарственного этапа с помощью инструментальных методов рестадиро-вания (УЗИ, КТ). Для первично умеренно пораженных зон достаточный уровень СОД - 30 Гр, массивно пораженных зон - 36 Гр, зон с недоказанной полной ремиссией -36-40 Гр. В старшей возрастной группе (возраст более 40 лет) достаточный уровень может быть снижен до 26, 30 и 30-36 Гр соответственно.

В нашем исследовании «адекватным» считался уровень СОД, при которой вероятность местного излечения опухоли превышала 95% (процент местных рецидивов менее 5%), адекватный уровень приемлем только при частичном эффекте после лекарственного этапа лечения. При умеренно пораженных областях доза 40 Гр полностью решила проблему местного рецидива. При массивно пораженных областях даже при дозе 44 Гр у больных с частичным эффектом процент местных рецидивов выше 5%. В старшей возрастной группе (возраст более 40 лет) адекватный уровень может быть снижен до 30-36 Гр, соответственно, в зависимости от объема остаточной опухолевой массы.

Применение поэтапного зонального сокращения размеров полей по сравнению со стандартной методикой облучения позволило достоверно снизить процент местных рецидивов с 3 до 0,7% при умеренно пораженных областях, с 7,6 до 2,5% - при массивно пораженных областях [15]. Лучевой этап комбинированного лечения ЛХ, благодаря методике лучевой терапии с поэтапным зональным сокращением полей, позволил практически решить проблему тяжелых легочных и кардиальных осложнений в 10-летние сроки после окончания специального лечения (летальность от кардиальной патологии - 0,9%).

Суммарные очаговые дозы и местные рецидивы (рецидив в облученном лимфатическом коллекторе) у первичных больных ЛХ. Проанализирован процент местных рецидивов в 2 277 непораженных, 963 умеренно и 524 массивно пораженных облученных лимфатических зонах. Выявлено, что местные рецидивы достоверно чаще встречаются при наличии до начала лечения большого объема опухолевой массы (факторы риска местного рецидива): 7 и более пораженных зон (p=0,003 по сравнению с 1-6 пораженными зонами), 2 и более массивно пораженных зон (p=0,02 по сравнению с 0-1 массивно пораженными зонами). В три раза чаще местный рецидив встречался у пациентов в возрасте до 36 лет (6%), чем в старшей возрастной группе - 2,1% (p=0,03), возможно, это связано с биологическими особенностями опухоли у молодых и пожилых пациентов [15].

Предпосылки для субрадикальной программы лучевой терапии в рамках комбинированного лечения, по данным РНЦРР: уменьшение числа циклов химиотерапии до 4 у первичного больного в возрасте до 36 лет с наличием факторов риска местного рецидива. Программы комбинированного лечения с включением современных протоколов химиотерапии (BEACOPP, CEA/ABVD) требуют использования локальных программ лучевой терапии.

Предпосылки для локальной программы лучевой терапии в рамках комбинированного лечения: на сегодняшний день адекватным объемом лучевой терапии представляется облучение первично пораженных лимфатических областей, однако вопрос о нодальных рецидивах в необлученных зонах может быть окончательно снят только после изучения результатов лечения в большой выборке с медианой наблюдения не менее 7 лет.

 

 

Результаты лечения больных ЛХ с использованием протокола CEA/ABVD

 

Из 915 больных с лимфомой Ходжкина с современными режимами химиотерапии, схема CEA/ABVD использована у 70 пациентов (7,6%). Зафиксировано 2 рецидива лимфомы Ходжкина (2,8%), 5-FFTF составила 96,4%. Показатели безрецидивной выживаемости по критериям модели GHSG представлены в таблице 2.

Уровень показателей 5-летней выживаемости, свободной от неудач лечения для всех прогностических групп, при режиме CEA/ABVD оказался высоким, для неблагоприятной - на 10% выше программы BEACOPP (p>0,05) и на 28% выше программы ABVD (p<0,05 на 3-й и 4-й годы).

 

 

Рецидивы при лимфоме Ходжкина после программы CEA/ABVD

 

На основе проведенного дискриминантного анализа пациентов, пролеченных с помощью программы CEA/ABVD, выделены наиболее информативные критерии рецидива лимфомы Ходжкина. Эффективность классификации возникновения рецидива для этой схемы составила 100%, пошаговые методы включения переменных позволили снизить набор показателей до 3 наиболее информативных: уровень поражения корневых лимфатических узлов у первичного больного, стадия заболевания, прогностическая группа по критериям модели GHSG. Однако малое число рецидивов (2) делает критерии классификации крайне неустойчивыми.

 

 

Рецидивы при лимфоме Ходжкина после программы ABVD

 

Из 170 больных с лимфомой Ходжкина, пролеченных по протоколу ABVD, зафиксировано 26 рецидивов (15,2%), 5-летняя безрецидивная выживаемость составила только 76,1%. С помощью модели дискрими-нантного анализа создана матрица классификации на две группы с наличием (G_2:1) или отсутствием (G_1:0) рецидива лимфомы Ходжкина. Эффективность классификации неудачи лечения (рецидива) составила 92,3% (из 26 рецидивов модель правильно интерпретировала 24). Пошаговые методы включения переменных позволили снизить набор показателей до 9 наиболее информативных:

• число массивно пораженных зон у первичного больного (p-уровень - 0,000077);

• число пораженных зон у первичного больного (p-уровень - 0,098261);

• Е-стадия (p-уровень - 0,002964);

• подвздошно-паховая локализация (p-уровень -0,045816);

• уровень поражения шейно-(над)подключичных лимфатических узлов (p-уровень - 0,001131);

• уровень поражения корневых лимфатических узлов (p-уровень - 0,099935);

• уровень поражения парааортальных лимфатических узлов (p-уровень - 0,071422);

• число курсов химиотерапии (p-уровень - 0,059131);

• критерий адекватного ответа после лекарственного этапа лечения (p-уровень - 0,000000).

Достаточное число рецидивов (26) делает критерии классификации устойчивыми.

 

 

Рецидивы при лимфоме Ходжкина после программы BEACOPP

 

Из 82 больных с лимфомой Ходжкина зафиксировано 8 рецидивов, 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 88,1%. С помощью модели дискриминантного анализа создана матрица классификации на две группы с наличием (G_2:1) или отсутствием (G_1:0) рецидива лимфомы Ходжкина. Эффективность классификации неудачи лечения (рецидива) составила 100% (из 8 рецидивов модель правильно интерпретировала 8). Пошаговые методы включения переменных позволили снизить набор показателей до 4 наиболее информативных:

• уровень поражения паховых лимфатических узлов (p-уровень - 0,000006);

• III стадия заболевания с 7 и более пораженными зонами (p-уровень - 0,000929);

• наличие Е-стадии лимфомы Ходжкина (p-уровень - 0,007126);

• химиорезистентная форма лимфомы Ходжкина (p-уровень - 0,000000).

Однако небольшое число рецидивов (8) делает критерии классификации неустойчивыми.

 

 

Общая выживаемость

 

Уровень показателей 5-летней общей выживаемости при режимах CEA/ABVD, BEACOPP и ABVD превысил 90%: 95,4, 94,3, 92,5% соответственно.

После современных программ лечения больных пожилого возраста (>40 лет) отмечены более низкие показатели актуриальной выживаемости, при этом смертность после лечения по протоколу CEA/ABVD связана с осложнениями лечения, по протоколу BEACOPP, ABVD -с прогрессированием основного заболевания. Малочисленность исследуемых групп не позволяет судить об эффективности современных программ химиотерапии, скорее всего, для пациентов старше 40 лет необходимо создать специальные протоколы лечения, в которых интенсивность и объем лучевого и лекарственного компонентов должны быть снижены. Именно в этой возрастной группе возможен отказ от лучевой терапии при достижении полной ремиссии после химиотерапии.

 

 

Заключение

 

Законодатель мод в химиотерапии, германская группа по изучению лимфомы Ходжкина, через 10 лет после начала исследования протокола BEACOPP сообщает, что количество циклов химиотерапии до настоящего времени остается нерешенным вопросом. В России большинство крупных медицинских центров, занимающихся лечением ЛХ, при неблагоприятном прогнозе старается провести не менее 8 циклов химиотерапии. До сих пор основной целью лекарственного этапа известные химиотерапевты и гематологи считают достижение полной ремиссии, забывая о том, что локальный контроль над первичными зонами (областями) поражения зависит в основном от качества последующей лучевой терапии. В последних протоколах GHSG лучевая терапия проводится только при положительных показателях PET после лекарственного этапа, остаточные образования до 6,5 см (PET-негативные) расцениваются как излеченный процесс [10]. Лишь многолетние сроки наблюдения могут подтвердить правильность подобной тактики лечения.

В целом, опухолевые клетки должны быть убиты через два месяца после начала химиотерапии, если удалось добиться очень раннего ответа - это лучший биологический показатель успеха [10], и с этим тезисом трудно не согласиться. Многолетние исследования в РНЦРР показали, что при распространенной ЛХ достаточно четырех циклов интенсивной химиотерапии и при наличии адекватного ответа (80-100% регрессия опухолевой массы) последующая лучевая терапия с индивидуально подобранными суммарными очаговыми дозами приводит к высоким показателям выживаемости.

На вопрос, какие схемы лучше использовать при ЛХ, возможно, ответят крупные многоцентровые исследования. Но ведь нет гарантии, что к тому времени не появятся новые комбинации цитостатиков. Предварительные данные свидетельствуют о перспективности использования протокола CEA/ABVD в лечении первичной и рецидивирующей ЛХ, но то же самое можно сказать и о протоколе BEACOPP и о признанной «золотым стандартом» схеме ABVD.

Что важнее: излечение больного от лимфомы Ход-жкина с помощью «жестких» программ комбинированного лечения с последующим высоким риском развития летальных осложнений или борьба за снижение частоты рецидивов не является первостепенной задачей? Низкие отдаленные результаты протоколов лечения, распространенных в России в 70-80-е гг. прошлого века, связаны главным образом с высокой смертностью от лимфомы Ходжкина в двадцатилетние сроки после окончания специального лечения. Смертность от осложнений становится значимым фактором после того, как практически каждый пятый больной умирает от лимфомы Ходжкина. Поэтому излечение от лимфомы Ходжкина остается важнейшей задачей научных исследований. Полученные результаты заставили коренным образом пересмотреть программы специального лечения лимфомы Ходжкина. Современные подходы к комбинированному лечению повысили показатели 20-летней выживаемости примерно на двадцать процентов, однако пугающая тенденция «неинтенсивных» программ после 20-летнего срока наблюдения со значимым нарастанием летальности от осложнений комбинированного лечения настораживает.

На сегодняшний день адекватным объемом лучевой терапии представляется облучение первично пораженных лимфатических областей, однако вопрос о нодальных рецидивах в необлученных зонах может быть окончательно снят только после изучения результатов лечения в большой выборке с медианой наблюдения не менее 7 лет (с подобными литературными данными мы не встречались). Необходим пересмотр уровня суммарных очаговых доз после современных режимов химиотерапии, СОД на весь объем лимфатического коллектора 36 Гр и более является потенциально опасными для развития тяжелой кардиальной патологии и вторичных опухолей. В то же время локальное доведение СОД до более высокого уровня при наличии остаточной опухолевой массы является наиболее адекватным методом профилактики местного рецидива и, по нашему мнению, не повышает риск развития осложнений в последующем.

Не вызывает сомнений тезис о том, что генерализованная лимфома Ходжкина требует более интенсивных подходов в лечении и правильно подобранная схема является залогом успешного лечения. Представленные нами данные, возможно, приведут к более адекватному выбору программы комбинированного лечения при ЛХ.

 

 

Литература

 

1. De Vita V.T., Serpick A., Carbone P. Combination chemotherapy in the treatment of advanced Hodgkin’s disease // Ann. Intern. Med. -1970. - Vol. 73 - P. 881-897.

2. Goldman A.J., Goldie J.H. // Cancer Treat. Rep. - 1979. - Vol. 63. - P. 1727-1733.

3. Демина Е.А. Современная терапия первичных больных лимфомой Ходжкина // Автореф. дисс. д.м.н., Москва, 2006.

4. Mauch P.V., Armitage J.D., Diehl V., et all. Hodgkin’s disease // Philadelphia. - 1999.

5. Wagner N.G., Barlett N.L. Lymphoma/ In The Washington Manual of Oncology, Ed by Govndan R., Arguette M.A., Lippincott Willims Wilkins, Philadelphia, 2002. - P. 278-285.

6. Barlett N.L., Rosenberg S.A., Hoppe R.T., et all. Brief chemotherapy, Stanford V, and adjuvant radiotherapy for bulky or advanced-stage Hodgkin’s disease: A preliminary report //J. Clin. Oncol. - 1995. - Vol. 13. - P. 1080-1088.

7. Diehl V., Franklin J., Hasenclever D., et all. BEACOPP: A new regimen for advanced Hodgkin’s disease // Annals of Oncology. - 1998. - Vol. 9, (Suppl.5). - P. 67-71.

8. Peters V. A study of survival in Hodgkin’s disease treated by irradiation // Am. J. Roent. - 1950. - Vol. 63. - P. 299-311.

9. Wolf J., Diehl V. Hodgkin’s disease - pathogenesis and therapy // Ther. Umsch. - 1996. - Vol. 53, № 2. - P. 140-146.

10. Diehl V. Современная терапия лимфомы Ходжкина. // Конференции Malignant lymphoma 2, - Lugano, 2005.

11. Даценко П.В. Сбалансированное сочетание лучевого и лекарственного компонентов при комплексном лечении лимфогранулематоза // Автореф. дисс. д.м.н. - Москва, 2004.

12. Levis A., Gobbi P.G., Chisesi T. ABVD vs. Stanford vs. MOPP-EVP-CAD in advanced Hodgkin’s lymphoma. Results of randomized trial.// Ann. of Oncology. - 2002. - Vol. 13, suppl. 2. - P. -25.

13. Sieber M., Franklin J., Bredenfeld H., et. all. Assessment of a 14 day variant of the BEACOPP regimen in advanced Hodgkin’s Disease: results of pilot-study of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group (GHSG) // Ann. of Oncology. - 2002. - Vol. 13, suppl. 2. - P. -63.

14. Даценко П.В., Паньшин Г.А., Сотников В.М., Мельник Ю.Д., Ивашин А.В., Подольский П.Н. Новые программы комбинированного лечения лимфомы Ходжкина // Онкогематология - 2007. - № 4. - С.27-35.

15. Мельник Ю.Д. Новые программы лучевого и лекарственного лечения лимфогранулематоза // Автореф. дисс. к.м.н. - Москва, 2006.



Наши партнеры



Copyright © 2015 | Все права защищены
WELCOME | ПОДДЕРЖКА