Онкология МЕСТО И РОЛЬ АНАЛОГОВ СОМАТОСТАТИНА В СОВРЕМЕННОМ ЛЕЧЕНИИ КАСТРАЦИОННО-РЕЗИСТЕНТНОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (КРРПЖ)
rus
ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

Научно-практический журнал для практикующих врачей и научных работников

Поиск

МЕСТО И РОЛЬ АНАЛОГОВ СОМАТОСТАТИНА В СОВРЕМЕННОМ ЛЕЧЕНИИ КАСТРАЦИОННО-РЕЗИСТЕНТНОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (КРРПЖ)

© А.В. Сивков, Г.Д. Ефремов, Э.З. Рабинович, Н.Г. Кешишев, Д.А. Рощин,
С.А. Прохоров, Г.А. Ковченко, С.А. Маслов, Л.М. Никонова, Д.Г. Соков, Е.А. Дарий, 2013
УДК 616.65-006.6-08

 

ФГБУ «НИИ урологии» Минздрава России, г. Москва

 

Реферат. Кастрационно-резистентный рак предстательной железы (КРРПЖ) занимает 5-20% из всех случаев рака предстательной железы (РПЖ). В основе формирования КРРПЖ лежит нарушение регуляции андрогенных рецепторов (АР). Измененные АР редко встречаются в опухолях, не подвергавшихся лечению, что позволяет говорить о влиянии гормональной терапии на появление изменений в АР. Одним из перспективных направлений в лечении КРРПЖ является назначение комбинированной терапии аналогами соматостатина (октреотид) и дексаметазоном. Соматостатин играет важную регуляторную роль в физиологическом контроле различных органов, в том числе простаты. Рецепторы соматостатина и его аналогов являются потенциальными мишенями при лечении рака предстательной железы. Аналоги соматостатина, такие как октреотид, ингибируют рост рака простаты в эксперименте, оказывая непрямой антигормональный (за счет обратной связи) и прямой антимитотический эффекты, связанные с ингибированием SSTR 2-5-го типов. Потенциальный противоопухолевый эффект аналогов соматостатина может быть связан с торможением клеточного роста и ангиогенеза в опухоли, а также с увеличением интенсивности апоптоза опухолевых клеток.

Пациенты с КРРПЖ получают лечение препаратами 2-й линии гормонотерапии (эстрогены, кетоконазол), недостаточная эффективность и высокая токсичность которых побудили ученых искать новые лекарственные препараты. Одним из таких препаратов является Октреотид-Депо, представляющий собой аналог соматостатина, гормона ингибирующего рост РПЖ прямым и непрямым действием. Работами зарубежных и отечественных авторов доказана высокая эффективность комбинированной терапии КРРПЖ Октреотидом-Депо с дексаметазоном и ее лучшая переносимость благодаря отсутствию побочных эффектов у большинства пациентов.

Ключевые слова: кастрационно-резистентный рак предстательной железы, хромогранин, нейроэндокринная дифферен-цировка, лечение, аналоги соматостатина.

 

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем современной онкологии. Показатели заболеваемости и смертности от данной патологии неуклонно возрастают во всем мире. В США и ряде стран Европы РПЖ занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости у мужчин [1]. В России в 2010 году зарегистрировано 26268 новых случаев РПЖ. В 2010 году в структуре онкологической заболеваемости мужского населения в России РПЖ вышел на второе место с показателем заболеваемости 40,2 на 100 000 мужчин. Среднегодовой прирост заболеваемости составил 9,83%, что соответствует первому месту по темпам прироста данного показателя. Неутешительным остается и показатель смертности от РПЖ. Так, в 2010 году в России от данной патологии умер 9971 мужчина, прирост данного показателя за 10 лет составил 57,56%. Несмотря на улучшение методов диагностики и внедрение ПСА-мониторинга, заболеваемость запущенными формами РПЖ в России остается высокой. Так, по данным 2010 г., локализованный РПЖ диагностирован у 44,8% больных, местно-распространенный и метастатический — у 53,4% пациентов. Стадия заболевания не была установлена у 1,8% больных [2].

Кастрационно-резистентный РПЖ (КРРПЖ) встречается в 5-20% случаев. Критериями КРРПЖ являются:

1. Кастрационный уровень тестостерона сыворотки (менее 1,7 нмоль/л или 50 нг/дл).

2. Три последовательных повышения уровня ПСА (с интервалом определения не менее 1 недели), при этом уровень маркера должен увеличиться более чем на 50% от надира и не должен быть менее 2,0 нг/мл.

3. Если больному проводили максимальную ан-дрогенную блокаду, необходимо отменить антиан-дроген и через 4 недели зафиксировать «синдром отмены» [3].

4. Прогрессирование костных или висцеральных метастазов: появление или увеличение числа (на 2 и более) очагов при сцинтиграфии или увеличение мяг-котканных метастазов по критериям RECIST [4].

«Кастрационно-резистентный» или «кастрацион-но-рефрактерный» РПЖ — процесс, рефрактерный к кастрационной терапии, но сохраняющий чувствительность к гормонам и отвечающий на гормональную терапию 2-й линии (отмена антиандрогена, эстрогены, кетоконазол и др.). Определения же «ан-дроненонезависимый» или «гормонорефрактерный» рак используются для описания процесса, резистентного к воздействию гормонов и любым вариантам гормональной терапии [4].

В основе формирования КРРПЖ лежит нарушение регуляции андрогенных рецепторов (АР). Измененные АР редко встречаются в опухолях, не подвергавшихся лечению, что позволяет говорить о влиянии гормональной терапии на появление изменений в АР [4].

Для понимания механизмов развития гормоноре-зистентности важным является определение первичного или вторичного ее характера. Четких критериев разделения первично и вторично резистентных форм опухоли на сегодняшний день нет, а существующие различия базируются только на сугубо клинических признаках. К первичным формам относят новообразования, которые либо изначально не реагируют на гормональное лечение, либо когда прогрессирова-ние развивается в течение нескольких месяцев после первичного ответа. Вторичная гормонорезистент-ность развивается как следствие длительной (успешной на начальных этапах) гормонотерапии [5].

Доказано, что первичный или вторичный характер гормонорезистентности опухоли напрямую зависит от типа образующих ее клеток [5]. В клеточный состав тканей предстательной железы входят нейроэндокринные клетки (НЭК), которые способны осуществлять паракринную регуляцию секреторных клеток. Эти клетки экспрессируют хромогранин-А, нейрон-специфическую энолазу, серотонин и другие нейропептиды. Для пациентов с такими опухолями характерно снижение уровня ПСА в ткани простаты и повышение уровня хромогранина А. Это связано с увеличением количества нейроэндокринных клеток, экспрессирующих хромогранин [6]. Малигнизируясь, эти клетки могут формировать 3 типа злокачественной нейроэндокринной дифференцировки (НЭД) [5].

1. Фокальная НЭД аденокарциномы простаты

НЭД в первичной ацинарной аденокарциноме представлена редкими одиночными НЭК, располагающимися в слое базальных клеток железистых структур, но в 5-10% случаев она может быть представлена мультифокальными колониями. Прогностическое значение подобного фокального усиления НЭД гор-моночувствительного РПЖ остается противоречивым. Одни авторы демонстрируют достоверную негативную значимость НЭД [7], другие не подтверждают этих данных [8]. Однако все единодушны в том, что усиление фокальной НЭД приобретает независимую негативную прогностическую значимость при прогрессировании РПЖ и особенно при развитии гор-монорезистентности [9]. Это подтверждается и при оценке уровня нейропептидов крови (хромогранина А и нейрон-специфической энолазы) [10], а также при оценке уровня экспрессии их генов в НЭК [11]. Таким образом, при гормонотерапии определение уровня хромогранина А и нейрон-специфической энолазы может быть полезным в ранней диагностике гормо-норезистентности, особенно при низких уровнях ПСА

[10].

2. Карциноидная опухоль

Это крайне редко встречающийся вариант опухоли предстательной железы. Имеет строение типичного карциноида, экспрессирует хромогранин А и синаптофизин, не продуцирует ПСА. Может протекать на фоне ацинарной аденокарциномы [12]. Прогноз не ясен вследствие единичных сообщений по данному виду опухоли.

3. Мелкоклеточная карцинома

Встречается в 1% случаев РПЖ. Имеет агрессивное течение, чаще выявляется в поздних стадиях с висцеральным метастазированием. Может сопровождаться паранеопластическим синдромом. Чаще развивается после гормональной терапии ацинарной аденокарциномы [13]. В самой большой серии (95 случаев), опубликованной Wang W. и Epstein J.I. (2008), среднее время от диагностики первичной ацинарной аденокарциномы до развития мелкоклеточной карциномы составило 25 месяцев (от 1 до 300 месяцев) [14]. Эта форма НЭД РПЖ требует дифференциальной диагностики с низкодифференцированной ацинар-ной аденокарциномой, так как часто протекает на ее фоне. В большинстве случаев может помочь иммуно-гистохимическое исследование — маркеры НЭК мелкоклеточной карциномы будут позитивны. При этом маркеры секреторных клеток — АР и ПСА — должны быть негативны. Однако в силу разных обстоятельств подобная панель может полностью не совпадать или соответствовать только частично. Поэтому на сегодняшний день ведущим для установки диагноза остается морфологическая картина [14].

Прогноз течения мелкоклеточной карциномы ПЖ плохой, выживаемость этих больных не превышает 1 года. Гормональная терапия неэффективна. Некоторые работы демонстрируют ответ на системную химиотерапию, однако с кратковременной эффективностью [15].

НЭД РПЖ позволяет объяснить еще один из возможных механизмов развития гормонорезистентно-сти. НЭК за счет своей секреторной активности могут осуществлять паракринную стимуляцию опухолевого процесса. Они целенаправленно выделяют многие регуляторные пептиды: сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), трансформирующий фактор роста альфа (TGF-a), Bcl-2, бомбезин, серотонин, интер-лейкин-6, мидкин и другие нейропептиды. Экспрессия рецепторов этих молекул найдена в ацинарных клетках опухоли [9]. Данные факторы обеспечивают, как минимум, три патогенетических пути гормоноре-зистентности РПЖ:

1. За счет секреторных пептидов НЭК осуществляется стимуляция транскрипционной активности АР перечисленными выше андроген-независимыми путями [29].

2. Блокирование апоптоза как следствие секреции Bcl-2, уровень которого коррелирует с выраженностью НЭД [32]. Антиапоптотической активностью также обладают бомбезин и кальцитонин [6].

3. НЭК способны активировать процессы ангиоге-неза, так как являются основными продуцентами VEGF [15]. Количество НЭК продемонстрировало прогностическую значимость для оценки плотности неова-скуляризации [16]. Также была продемонстрирована корреляция между экспрессией VEGF и микрососудистой плотностью, степенью дифференцировки, стадией заболевания и развитием гормонорезистентности

В процессе НЭД важную роль играет провоспали-тельный цитокин фактор ингибирования миграции макрофагов. Повышение его уровня в сыворотке крови коррелирует с агрессивностью рака простаты. Фактор ингибирования миграции макрофагов, активно выделяясь в процессе НЭД клеток рака простаты, способствует прогрессированию заболевания и его рецидивированию, в особенности после проведенной антиандрогенной терапии. Этот фактор также может угнетать апоптоз раковых клеток, индуцированный химиопрепаратами паклитакселом и такси-гаргином [18].

Также известно, что трансформирующий фактор роста альфа участвует в процессе нейроэндокрин-ной дифференцировки клеток рака простаты типа DU145. Более того, трансформирующий фактор роста альфа способствует повышению резистентности этих клеток к химиотерапии цисплатином [19]. В клетках «агрессивного» рака простаты обнаруживается повышенное содержание белка мидкина, причем одновременно определяется повышение маркера НЭД хромогранина А и тубулина бета3. Поэтому с высокой вероятностью можно предположить, что мидкин вовлечен в процесс НЭД [20].

НЭК, экспрессирующие специфические маркеры (хромогранин А, нейрон-специфическую энолазу, серотонин и другие нейропептиды), встречаются как в нормальной ткани ПЖ, так и на всех стадиях рака [21]. Гипотетически они присутствуют в ткани РПЖ всегда, однако практически их идентификация затруднена и может быть осуществлена либо при иммуногисто-химическом исследовании (хромогранин А, синап-тофизин, серотонин и другие нейропептиды), либо при электронной микроскопии. Частота выявления НЭК зависит от количества, полученного для исследования материала, качества его обработки, полноты диагностической иммуногистохимической панели [9]. Исследование Bocan E.V. и соавторов продемонстрировало, что в образцах ткани рака простаты количество НЭК значительно выше такового в образцах ткани с ДГПЖ [22].

При усилении НЭД на поверхности клеток рака простаты увеличивается количество соматостатино-вых рецепторов. Потому для выявления этого процесса у потенциальных кандидатов для терапии аналогами соматостатина возможно применение метода соматостатин-рецепторной сцинтиграфии с использованием октреотида, меченого изотопом 111In [23].

КРРПЖ — одно из немногих сложных онкологических заболеваний, тактика лечения которого вызывает большие разногласия среди ученых и клиницистов всего мира. Связано это с тем, что эффективность большинства традиционных химиотерапевтических агентов при лечении КРРПЖ крайне низкая. С учетом современных разработок в области биологии КРРПЖ в последние годы созданы новые препараты, воздействующие на молекулярные механизмы роста опухоли. Эти препараты демонстрируют значительный терапевтический эффект, доказывают эффективность по увеличению общей выживаемости и повышению качества жизни пациентов, регрессии со стороны пораженных лимфатических узлов, стабилизации костных метастазов, снижению уровня ПСА. В связи с этим усилия исследователей всего мира сфокусированы на поиске наиболее эффективных лекарственных комбинаций, которые смогли бы максимально улучшить результаты лечения этой очень тяжелой категории больных [24].

Одним из перспективных направлений в лечении КРРПЖ является назначение комбинированной терапии аналогами соматостатина (октреотид) и дексаме-тазоном. Соматостатин играет важную регуляторную роль в физиологическом контроле различных органов, в том числе простаты. Рецепторы соматостатина и его аналогов являются потенциальными мишенями при лечении рака предстательной железы. Аналоги соматостатина, такие как октреотид, ингибируют рост рака простаты в эксперименте, оказывая непрямой антигормональный (за счет обратной связи) и прямой антимитотический эффекты, связанные с ингибирова-нием SSTR 2-5 типов [25]. Потенциальный противоопухолевый эффект аналогов соматостатина может быть связан с торможением клеточного роста и ангиогене-за в опухоли, а также с увеличением интенсивности апоптоза опухолевых клеток. Ингибирующие эффекты на клеточном опухолевом уровне, возможно, основаны на прямом действии, зависящем от экспрессии опухолью рецепторов к соматостатину, и непрямом, имеющим значение в регуляции нормальных клеток, экспрессирующих рецепторы к соматостатину [26].

Прямое действие — ингибирование внутриклеточных тирозинкиназ за счет связывания с рецепторами SSTR-2 и SSTR-5 и снижения пролиферации опухолевых клеток [26].

Непрямое действие является результатом ингиби-рования секреции факторов роста, таких как инсули-ноподобный фактор роста 1 (IGF 1) и трансформирующий фактор роста альфа (TGFa). IGF 1 вырабатывается, главным образом, в печени и стромальных клетках простаты. До 90% IGF 1 в крови связано с протеином, связывающим инсулиноподобный фактор роста 3-го типа (IGFBP-3). Свободный IGF 1, связываясь с соответствующими рецепторами, которые находятся на эпителиальных клетках простаты, стимулирует их рост и развитие. Под действием плазминогенного активатора класса урокиназ, который вырабатывается раковыми клетками простаты, а также под действием ПСА происходит расщепление IGFBP-3. Это снижает аффинность IGFBP-3 для связывания с IGF 1 и создает благоприятные условия для взаимодействия IGF 1 с соответствующим рецептором, что приводит к дальнейшей прогрессии заболевания (C.S. Mitsiades et al., 2001). Назначение аналогов соматостатина уменьшает синтез IGF 1, главным образом, в печени (D. Le Roith et al., 2001). Назначение дексаметазона уменьшает биодоступность IGF 1 в метастатические костные очаги (C. Reyes-Moreno et al., 1995; J. Boulanger et al., 1995).

Соматостатин — ингибирующий пептид с экзо-кринной, эндокринной, паракринной и аутокринной активностью (выделен в 1973 г.). Включает группы пептидов, содержащих 14 и 28 аминокислот. В настоящее время идентифицировано не менее 5 типов сома-тостатиновых рецепторов (SSTR 1-5), располагающихся на плазматической мембране клеток. Клетки ряда опухолей и их метастазы экспрессируют рецепторы соматостатина с высокой плотностью, существенно превышающей их плотность на клетках нормальных тканей. Наибольшая экспрессия соматостатиновых рецепторов (2 и 5 типов) наблюдается в нейроэндо-кринных клетках КРРПЖ [26].

В настоящее время проведен ряд клинических исследований, показывающих эффективность и безопасность применения аналогов соматостатина с дек-саметазоном, на фоне медикаментозной кастрации аналогами ГнРГ у больных с КРРПЖ [26].

Koutsilieris M. et al. (2001) в исследовании с участием 11 больных КРРПЖ оценивали эффективность комбинированной терапии трипторелином (3,75 мг), дек-саметазоном и ланреотидом (30 мг). У 8 из 11 (72,7%) пациентов было зарегистрировано уменьшение ПСА на 50% и более. Все пациенты отметили ослабление интенсивности болевого синдрома и улучшение соматического статуса. Общая выживаемость составила 18 месяцев, общая средняя продолжительность времени до прогрессирования была равна 7 месяцам [27].

Koutsilieris M. et al. (2004) в исследовании с участием 38 больных кастрационно-резистентным РПЖ оценивали эффективность комбинированной терапии аналогом ГнРГ, дексаметазоном и депо октреотидом (20 мг). У 23 из 38 больных (60,5%) отмечен клинический ответ (снижение ПСА на 50% и более); стабилизация (прекращение роста ПСА) и прогрессирование болезни (рост ПСА) отмечены у 9 (21%) и 7 (18,4%) соответственно. У 47,7% пациентов с клиническим ответом не зарегистрировано снижения ПСА до нормального уровня. Средняя продолжительность времени до достижения ПСА исходного уровня составило 12 месяцев, средняя продолжительность времени до прогрессирования была равна 7 месяцам, общая выживаемость составила 18 месяцев [27].

Dimopoulos M.A. et al. (2004) в рандомизированном исследовании с участием 40 больных кастра-ционно-резистентным раком предстательной железы сравнивали эффективность полихимиотерапии (эстрамустин, этопозид) с комбинированной терапией диферелином (3,75 мг), аналогом соматостатина — ланреотидом (30 мг) и дексаметазоном. Снижение ПСА на 50% и более зарегистрировано у 45 и 44% пациентов соответственно (р>0,05). Частичный клинический ответ на лечение имел место в 29 и 30% соответственно (р>0,05). Не отмечено значимых различий в изменениях соматического статуса и интенсивности болевого синдрома. С достоверно более высокой частотой в группе, получавшей химиотерапию, отмечались проявления гематологической токсичности (80% больных). Нарушение толерантности к глюкозе чаще развивалось среди пациентов, получавших гормонотерапию (22% больных). Общая выживаемость в первой группе составила 18,8 месяца, во второй — 18 месяцев (р>0,05). Общая средняя продолжительность времени до прогрессирования была равна 6 и 4 месяцам соответственно, а среди пациентов, у которых на фоне лечения отмечено снижение ПСА, 8 и 7,7 месяца соответственно (р>0,05). Авторы полагают, что новый вид комбинированного лечения с включением аналога ГнРГ, аналога соматостатина и дексаметазона имеет эффективность, аналогичную таковой при стандартной химиотерапии, но значительно лучше переносится [28].

F. Di Siverio et al. (2003) в исследовании с участием 10 больных кастрационно-резистентным РПЖ оценивали эффективность комбинированной терапии аналогом ГнРГ, этинилэстрадиолом и ланреотидом (30 мг). У 9 из 10 больных (90%) отмечен объективный клинический ответ (снижение ПСА на 50% и более). У 3 (30%) пациентов зарегистрировано снижение ПСА до нормального уровня. Все пациенты отметили ослабление интенсивности болевого синдрома и улучшение соматического статуса [12].

C.S. Mitsiades et al. (2006) в рандорандомизированном исследовании с участием 38 пациентов кастрацион-но-резистентным метастатическим РПЖ сравнивали эффективность зометы (группа I) с сочетанным приме¬нением депо октреотида (20 мг), дексаметазона и зо-меты (группа II). Все пациенты получали аналоги ГнРГ. Клинический ответ на лечение (снижение ПСА на 50% и более) имел место у 13 из 20 больных (65%) группы I. В группе II снижения ПСА не отмечено. Комбиниро¬ванная терапия оказалась более эффективной [30].

Алексеев Б.Я., Русаков И.Г., Каприн А.Д. и соавт. в 2010 году опубликовали мультицентровое исследова¬ние с участием 66 больных КРРПЖ. Оценивалась эффективность комбинации октреотида 20 мг с дексаметазоном у больных до 1-й линии химиотерапии (n=36) и у больных, прогрессирующих после химиотерапии доцетакселом (n=30). Среднее количество курсов в 1-й группе — 6,8 (1-15); во 2-й группе — 5,9 (2-16). Снижение уровня ПСА>50% и >80% в 1-й группе составило, соответственно, 38,9 и 16,7%. Во 2-й группе 26,7 и 6,7% соответственно. Стабилизация уровня ПСА 41,7 и 53,3% соответственно в 1-й и 2-й группах лечения. Больший клинический эффектнаблюдался у больных, ранее не получавших цитотоксическую терапию [26].

Ганов Д.И., Варламов С.А. в 2011 году опубликовали результаты терапии по аналогичной схеме 15 больным КРРПЖ. Снижение уровня ПСА отмечено в 60% случаев, стабилизация — 26,7%. Прогрессирование у 13,3% больных. Снижение градации боли отмечено у 80% больных. Общая средняя продолжительность времени до прогрессирования составила 8 мес. Следует отметить, что данный режим терапии отличают весьма удовлетворительная переносимость, отсутствие тяжелых токсических побочных эффектов. В связи с этим особенно оправдано применение данного режима у пожилых пациентов с отягощенным соматическим статусом [26].

Тем не менее поиск новых препаратов и методов лечения КРРПЖ постоянно продолжается. Hashimoto K. и соавторы (2012) провели сравнительное исследование эффективности лечения КРРПЖ золедроновой кислотой и аналогами соматостатина (октреотидом и пасиреотидом). Для исследования использовались клеточные линии и нейроэндокринные аллографты, вводимые трансгенным мышам. Применялись следующие схемы лечения: монотерапия золедроновой кислотой, монотерапия октреотидом, монотерапия пасиреотидом, комбинация золедроновой кислоты с октреотидом, комбинация золедроновой кислоты с пасиреотидом. При оценке результатов было выявлено, что монотерапия золедроновой кислотой, а также терапия ее комбинацией с октреотидом и па-сиреотидом вызывает более выраженное подавление роста опухолевых клеток in vivo, в отличие от монотерапии октреотидом и пасиреотидом. Это обусловлено механизмами индукции апоптоза и угнетения клеточного цикла. In vitro золедроновая кислота продемонстрировала время- и дозозависимый эффекты угнетения пролиферации нейроэндокринных опухолевых клеток. Октреотид и пасиреотид подобного эффекта не показали. In vitro также отмечена способность золедроновой кислоты подавлять миграцию нейроэндокринных клеток. Авторы предполагают, что золедроновую кислоту возможно применять на ранних этапах заболевания, чтобы контролировать нейроэндокринные клетки, предотвращая развитие КРРПЖ [31].

Beltran H. и соавторы (2011) изучили влияние ингибитора Аврора-А киназы на НЭК рака простаты. Отмечалась высокая чувствительность НЭК к терапии ингибитором Аврора-А киназы как in vitro, так и in vivo, со снижением экспрессии маркеров НЭД в ходе лечения. Но пока этот метод требует дальнейшего изучения [32].

Вывод. КРРПЖ, встречающийся в 5-20% случаев, обусловлен отсутствием чувствительности к антиан-дрогенам. Пациенты с КРРПЖ получают лечение препаратами 2-ой линии гормонотерапии (эстрогены, ке-токоназол), недостаточная эффективность и высокая токсичность которых, побудили ученых искать новые лекарственные препараты. Одним из таких препаратов является Октреотид-Депо, представляющий собой аналог соматостатина, гормона ингибирующего рост РПЖ прямым и непрямым действием. Работами зарубежных и отечественных авторов [37] доказана высокая эффективность комбинированной терапии КРРПЖ Октреотидом-Депо с дексаметазоном и ее лучшая переносимость благодаря отсутствию побочных эффектов у большинства пациентов.

 

 

Литература

 

1. Волкова М.И. Гормоно-рефрактерный рак предстательной железы: роль гормонотерапии второй линии (отделение урологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Бло-хина РАМН). Материалы из интернет-журнала урологов Беларуси.

2. Носов А.К., Воробьев Н.А. Практическая онкология. — 2008. — Т. 9, № 2. — С. 104—116.

3. Русаков И.Г., Алексеев Б.Я. Лечение гормоноре-зистентного рака предстательной железы: роль эстрацита // Современная онкология. — 2004. — Т. 6, № 3. — С. 116—121.

4. Русаков И.Г., Алексеев Б.Я., Верещагин Г.В., Грицке-вич A.A. Онкоурология. — 2008. — № 4. — С. 49—52.

5. Русаков И.Г., Грицкевич А.А. Современные представления о лечении кастрационно-резистентно-го рака предстательной железы. — 2012. — Т. 13, № 3. — С. 156—166.

6. Степанов В.Н., Гориловский Л.М. Рак предстательной железы. Пленум Правления Российского общества урологов. — М., 1999. — С. 5—24.

7. В.П. Харченко, P.A. Гафанов, А.Д. Каприн, A.A. Костин Гормонорезистентный рак предстательной железы. Возможности лечения // Андрология и ге-нитальная хирургия. — 2001. — № 4. — С. 8—12.

8. Чиссов В.И., Старинский В.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2010 году. — Москва, 2011. — С. 106.

9. Abrahamsson P.A. Neuroendocrine cells in tumor growth of the prostate // Endocrine Related Cancer. — 1999. — Vol. 6 — Р. 503—519.

10. Beltran H., Rickman D.S., Park K. et al. Molecular characterization of neuroendocrine prostate cancer and identification of new drug targets // Cancer Discov. — 2011 Nov. — Vol. (6). — Р. 487—95.

11. Berruti A., Dogliotti L., Mosca A. et al. Circulating neuroendocrine markers in patients with prostate carcinoma // Cancer. — 2000. — Vol. 88. — Р. 2590—2597.

12. Bocan E.V., Mederle O., Sarb S. et al. Correlation between histopathological form and the degree of neuroendocrine differentiations in prostate cancer // Rom. J. Morphol. Embryol. — 2011. — Vol. 52(4). — Р. 1215—8.

13. Borre M., Nerstrom B., Overgaard J. Association between immunohistochemical expression of vascular endothelial growth factor (VEGF), VEGF expressing neuroendocrine differentiated tumor cells, and outcome in prostate cancer patients subjected to watchful waiting // Clin. Cancer Res. — 2000. — Vol. 6. — Р. 1882—1890.

14. Bostwick D.G., Qian J., Pacelli A. et al. Neuroendocrine expression in node positive prostate cancer: correlation with systemic progression and patient survival // J. Urology. — 2002. — Vol. 168. — Р. 1204—1211.

15. Center M.M., Jemal A., Lortet-Tieulent J. et al. International variation in prostate cancer incidence and mortality rates // European Urology 2012 Jun. — Vol. 61 (6). — Р. 53—66.

16. Chevalier S., Defoy I., Lacoste J. et al. Vascular endothelial growth factor and signaling in the prostate: more than angiogenesis // Mol. Cell. Endocrinol. — 2002. — Vol. 189. — Р. 169-179.

17. Dimopoulos M.A., Kiamouris C., Gika D., et al. Combination of LHRH analog with somatostatin analog and dexamethasone versus chemotherapy in hormone-refractory prostate cancer: a randomized phase II study // Urology. — 2004 Jan. — Vol. 63(1). — Р. 120—5.

18. Di Silverio F., Sciarra A. Combination therapy of ethinylestradiol and somatostatin analogue reintroduces objective clinical responses and decreases chromogranin a in patients with androgen ablation refractory prostate cancer // J Urol. — 2003. — Nov. — Vol. 170 (5). — Р. 1812—6.

19. Ghannoum J.E., DeLellis R.A., Shin S.J. Primary carcinoid tumor of the prostate with concurrent adenocarcinoma: a case report // Int. J. Surg. Pathol. — 2004. — Vol. 12. — Р. 167—170.

20. Grobholz R., Boher M.H., Siegsmund M. et al. Correlation between neovascularization and neuroendocrine differentiation in prostatic carcinoma // Pathol. Res. Pract. — 2000. — Vol. 196. — Р. 277—284.

21. Guidelines EAU 2012 edition; 142—148.

22. Hashimoto K., Masumori N., Tanaka T. et al. Zoledronic acid but not somatostatin analogs exerts anti-tumor effects in a model of murine prostatic neuroendocrine carcinoma of the development of castration-resistant prostate cancer // Prostate. — 2013 Apr. — Vol. 73 (5). — Р. 500—11.

23. Helpap B. Morphology and therapeutic strategies for neuroendocrine tumors of the genitourinary tract // Cancer. — 2002. — Vol. 95. — Р. 1415—1420.

24. Jin R.J., Wang Y., Masumori N. et al. NE 10 Neuroendocrine Cancer Promotes the LNCaP Xenograft Growth in Castrated Mice // Cancer Research. — 2004. — Vol. 64. — Р. 5489-5495.

25. Khan M.O., Ather M.H. Dow. Chromogranin A-serum marker for prostate cancer // J Pak Med Assoc. — 2011 Jan. — Vol. 61 (1). — Р. 108—11.

26. Koutsilieris M., Mitsiades C.S., Bogdanos J., et al. Combination of somatostatin analog, dexamethasone, and standard androgen ablation therapy in stage D3 prostate cancer patients with bone metastases // Clin Cancer Res. — 2004 Jul 1. — Vol. 10 (13). — Р. 4398—405.

27. Mitsiades C.S., Bogdanos J., Karamanolakis D., et al. Randomized controlled clinical trial of a combination of somatostatin analog and dexamethasone plus zoledronate vs. zoledronate in patients with androgen ablation-refractory prostate cancer // Anticancer Res. — 2006 Sep-Oct. — Vol. 26 (5B). — Р. 3693—700.

28. Noordzij M.A., van Steenbrugge G.J., van der Kwast T.H., Schroder F.H. Neuroendocrine cells in the normal, hyperplastic and neoplastic prostate // Urol. Res. 1995. — Vol. 22. — Р. 33—41.

29. Salido M., Vilches J., Roomans G.M. Changes in elemental concentrations in LNCaP cells are associated with a protective effect of neuropeptides on etoposide induced apoptosis // Cell. Biol. Int. — 2004. — Vol. 28. — Р. 397—402.

30. Segal N.H., Cohen R.J., Haffejee Z., Savage N. BCL 2 proto oncogene expression in prostate cancer and its relationship to the prostatic neuroendocrine cell // Arch. Pathol. Lab. Med. — 1994. — Vol. 118. — Р. 616—618.

31. Singh D., Febbo P.G., Ross K. et al. Gene expression correlates of clinical prostate cancer behavior // Cancer Cell. — 2002. — Vol. 1. — Р. 203—209.

32. Spieth M.E., Lin Y.G., Nguyen T.T. Diagnosing and treating small cell carcinomas of prostatic origin // Clin. Nucl. Med. — 2002. — Vol. 27. — Р. 11 — 17.

33. Tawadros T., Alonso F., Jichlinski P. et al. Release of macrophage migration inhibitory factor by neuroendocrine-differentiated LNCaP cells sustains the proliferation and survival of prostate cancer cells // Endocr Relat Cancer. — 2013 Feb 18. — Vol. 20(1). — 137—49.

34. Wang J., Zu X., Li Y. TGF-a increases neuroendocrine differentiation and strengthens chemoresistance in prostate cancer DU145 cells // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. — 2013 Feb. — Vol. 38 (2). — Р. 142—7.

35. Wang W., Epstein J.I. Small cell carcinoma of the prostate. A morphologic and immunohistochemical study of 95 cases // Am. J. Surg. Pathol. — 2008. — Vol. 32. — Р. 65—71.

36. Yu D.S., Hsieh D.S., Chen H.I., Chang S.Y. The expression of neuropeptides in hyperplastic and malignant prostate tissue and its possible clinical implications // J. Urol. — 2001. — Vol. 166. — Р. 871—875.

37. Сивков А.В., Ефремов Г.Д., Рабинович Э.З., Ке-шишев Н.Г., Рощин Д.А., Прохоров С.А., Ков-ченко Г.А., Маслов С.А., Никонова Л.М., Соков Д.Г., Дарий Е.А. Опыт применения аналогов сомато-статина в современном лечении кастрационно-резистентного рака предстательной железы // Экспериментальная и клиническая урология. — 2013. — № 2. — С. 28-34.

 

 

 



Наши партнеры



Copyright © 2015 | Все права защищены
WELCOME | ПОДДЕРЖКА