Онкология СОВРЕМЕННЫЙ ПОДХОД К ТЕРАПИИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА. ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА
rus
ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

Научно-практический журнал для практикующих врачей и научных работников

Поиск

СОВРЕМЕННЫЙ ПОДХОД К ТЕРАПИИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА. ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА

Реферат. В связи с разработкой новых возможностей выбора тактики и подхода к терапии метастатического колоректального рака открываются перспективы длительного ведения этой категории пациентов. Все это позволяет изменить концепцию терапии, переведя метастатический колоректальный рак из разряда фатального заболевания в разряд хронических, когда длительное лечение позволяет контролировать процесс, выбирать различные варианты дублирования схем у ряда пациентов годами.

© Н.В. Михайлова, А.Н. Файрушина, 2016

УДК 616.33/.34-006-08

Н.В. Михайлова, А.Н. Файрушина 

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», г. Казань

 

Михайлова Надежда Васильевна ― заведующая дневным стационаром №1 ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ»

420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел.: (843) 232-02-01, +7-987-239-32-02, e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Ключевые слова: метастатический колоректальтный рак, таргетная терапия, регорафениб.

 

Рис. 1. Эпидемиология колоректального рака в мире

Колоректальный рак (КРР) ― третий по распространенности вид рака во всем мире; ежегодно регистрируется более 1,36 млн новых случаев и приблизительно 694 000 случаев смерти. Это третий по распространенности вид рака во всем мире у мужчин и второй у женщин. Наиболее часто КРР наблюдается у людей в возрасте 40-60 лет. Повсеместно наблюдается повышение частоты встречаемости этой злокачественной патологии. В Российской Федерации ежегодно регистрируют 16 новых случаев рака ободочной кишки и 13 новых случаев колоректального рака соответственно на каждые 100 тыс. населения. На каждые 100 новых больных раком ободочной и прямой кишки приходится 70 умерших, из них на первом году с момента установления диагноза умирает около 40% пациентов. Такое обстоятельство обусловлено тем, что при первичном обращении диагностируется 66.9% пациентов с III-IV стадией колоректального рака. Каждые 3,5 минуты диагностируется новый случай КРР, каждые 9 минут 1 человек умирает от КРР. В связи с вышеизложенным с 60-летнего возраста всем проведение колоноскопии является обязательной диагностической процедурой.

 

 

Рис. 2. Эпидемиология колоректального рака в Республике Татарстан

Эпидемиология КРР в Республике Татарстан

Взято на учет в 2015 г. больных с впервые установленным диагнозом ― 1455 человек (ободочная кишки ― 763 чел., прямая кишка, ректосигмоидное соединение, анус ― 692 чел.); умерших в 2015 г. (из числа учтенных) ― 888 чел.; больных, впервые взятых на учет в 2014 г., умерло от ЗНО до 1 года с момента установления диагноза ― 368 чел.; пациенты, состоящие на учете на конец 2015 г. ― 9562 чел., больные, состоящие на учете с момента установления диагноза 5 лет и более ― 5181 чел.

 

Таблица 1. Распределение больных по стадиям

 

Выявлено в 2015 г. ЗНО

(без выявленных посмертно)

По стадиям

 

I

II

III

IV

КРР

1569

182

582

392

410

 

В последние годы метастатический колоректальный рак (мКРР) перестал считаться фатальным заболеванием. В настоящее время часть больных КРР с изолированным поражением печени и/или легких (метастазы) может надеяться на излечение благодаря мультимодальным подходам, включающим активную хирургическую тактику и интенсивную современную химиотерапию.

Современная стратегия химиотерапии мКРР включает использование на разных этапах всех активных при этой опухоли препаратов в режиме практически непрерывного лечения, что позволило увеличить медиану выживаемости больных до 2 и более лет. Все это позволят изменить концепцию терапии, переведя метастатический колоректальный рак из разряда фатального заболевания в разряд хронических, когда длительное лечение позволяет контролировать процесс у ряда пациентов годами

Избыточная экспрессия VEGF и EGFR при колоректальном раке и других видах опухолей коррелируется с прогрессией заболевания и плохим прогнозом.

Механизм действия таргетных препаратов для терапии колоректального рака, основан на угнетении активности факторов роста и их рецепторов на клетках опухоли.

К препаратам, действие которых направлено на сосудистый эндотелиальный фактор роста, относятся: бевацизумаб (Авастин), афлиберцепт (Залтрап), регорафениб (Стиварга).           

К препаратам, которые являются антителами к внешним сегментам рецепторов эпидермального фактора роста на клетках опухоли, относятся: цетуксимаб (Эрбитукс), панитумумаб (Вектибикс).

Регорафениб (Стиварга) является пероральным ингибитором многочисленных протеинкиназ, включая киназы, участвующие в ангиогенезе опухоли (VEGFR1,-2,-3, TIE-2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFv600E), а также входящие в состав микроокружения опухоли (рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-β) и рецептор фактора роста фибробластов (FGFR)). Благодаря ингибированию всех этих факторов Стиварга блокирует пролиферацию опухолевых клеток. Совместное угнетение передачи сигналов от VEGFR и TIE-2 приводит к более сильному ингибированию ангиогенеза, чем ингибирование только VEGFR-1.

Несмотря на доступные варианты таргетной терапии, которые используются в комбинации с химиотерапией, сохраняется потребность в новых возможностях лечения опухолей с мутацией KRAS, поскольку они не отвечают на терапию ингибиторами EGFR.

Механизм действия регорафениба предполагает его применение у пациентов с мКРР, после неудачи предшествующей стандартной терапии, независимо от статуса KRAS [2, 3].

Согласно инструкции по применению препарат Стиварга имеет два зарегистрированных показания:

― Метастатический КРР у пациентов, которым уже проводилась или не показана химиотерапия фторпиримидиновыми препаратами, терапия, направленная против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и терапия, направленная против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) при диком типе KRAS;

― Неоперабельные или метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) у пациентов при прогрессировании на терапии иматинибом и сунитинибом или при непереносимости данного вида лечения.

Клиническая эффективность и безопасность препарата Стиварга (регорафениб) была доказана результатами многочисленных клинических исследований.

Согласно результатам исследования III фазы CONCUR, риск прогрессии заболевания или смерти в группе регорафениба был на 51% ниже группы плацебо (ОР=0,49; 95% ДИ 0,42-0,58, р<0,0001). Контроль над заболеванием продолжительностью не менее 6 нед. от момента рандомизации в группах регорафениба и плацебо был достигнут у 41 и 15% больных соответственно [4].

Опыт использования препарата регорафениба в терапии мКРР у российских пациентов был получен в рамках клинического исследования фазы IIIb CONSIGN. В исследовании CONSIGN в общей сложности приняли участие 2872 пациентов, которые были рандомизированы на лечение препаратом регорафениб в период с апреля 2012 г. по декабрь 2013 г.

В анализ безопасности были включены 2864 пациентов, получавших лечение (дата анализа 2 января 2015 г.). По состоянию на 7 апреля 2015 года, 10 пациентов оставалось на лечении в 10 центрах в 6 странах мира. В исследование были включены пациенты:

― Метастатический колоректальный рак;

― Прогрессирование во время или в течение 3-х месяцев после неэффективности стандартной терапии;

― Общее состояние по ECOG=0/1.

В исследование были включены 45 пациентов из России, средний возраст которых составил 58 лет, большинство больных (64%) получили более двух линий предшествующей терапии. Все больные находились в удовлетворительном состоянии — ECOG 0-1 [5, 6].

Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) в исследовании CONSIGN составила 2,7 мес. Стабилизацию заболевания, определяемой по данным компьютерной томографии (КТ) каждые 8 нед., удалось достичь в 66,6% случаев. Медиана длительности приема регорафениба составила 5 мес. НЯ III-IV степени у российских пациентов регистрировались в два раза реже, чем в общей группе (22% против 57%), что, возможно, было связано с менее строгими критериями определения ладонно-подошвенного синдрома, составляющего значительную долю наблюдаемой токсичности. К отмене терапии (11% против 25%) и к снижению дозы регорафениба (38% против 74%) из-за развившейся токсичности в РФ прибегали в два раза реже. При оценке токсичности терапии любой степени тяжести чаще регистрировались ладонно-подошвенный синдром (55,5%) и гипертензия (50%). Практически все НЯ возникали в течение первых 4 нед. терапии, поэтому именно в эти сроки необходимо проводить их мониторинг особенно часто, что обеспечивает своевременную коррекцию лечения, в том числе и изменение дозы препарата, позволяющую пациенту продолжить терапию [8].

Профили пациентов, которым рекомендовано лечение препаратом регорафениб:

― относительно молодой возраст;

― сохранный по общему состоянию ECOG 0-1;

― независимо от типа мутации KRAS; 

― ожидаемая продолжительность жизни не менее 3-х месяцев;

― должны быть нивелированы НЯ от других линий терапии;

― контролируемые НЯ, возникающие в первые два цикла терапии;

― желательно без остаточной гематологической токсичности, нарушения функции печени, предшествующем снижении массы тела [7].

 

Назначение и дозировка регорафениба (Стиварга)

Стиварга назначается не зависимо от возраста, веса и пола по 160 мг (4 таблетки) 1 раз в день в утренние часы после нежирного завтрака. Три недели и 1 неделя перерыва. До прогрессирования заболевания или возникновения не приемлемых токсических явлений.

Опыт применения регорафениба в ГАУЗ «РКОД МЗ РТ»: 6 человек, из них:

  • 5 женщин, 1 мужчина;
  • Средний возраст ― 61,5 лет;
  • Медиана длительности приема составила 12 мес. (12 курсов), максимальное число курсов ― 17;
  • Общая выживаемость ― 13,56 месяцев;

 

Клинический случай

Пациентка Х., 1963 г.р., диагноз: Рак прямой кишки pT2N1M1. Метастатическое поражение легких. IV ст., II клин. группа.

19.02.2010 г. ― лапаротомия, брюшно-анальная резекция прямой кишки, экстирпация матки с левым придатком. По результатам гистологического исследования ― высокодифференцированная аденокарцинома прямой кишки с некрозом по поверхности, врастает в мышечный слой. В двух лимфатических узлах метастазы рака. В предоперационном периоде проведен курс ДЛТ СОД 20 Гр. По КТ ОГК выявлены метастазы в легких.

1 лечебная линия ― 4 курса по схеме ХЕLOX.

Rg ОГК от 31.05.2010 г. ― сохраняется солитарный метастаз в левом легком.

8.06.2010 г. ― торакотомия, атипическая резекция нижней доли левого легкого.

Результаты гистологического исследования ― метастаз аденокарциномы.

Далее было проведено 2 курса полихимотерапии по той же схеме.

С 26.07.2010 по 08.06.2011 (10 месяцев) ― период без прогрессирования.

08.06.2011 ― КТ ОГК ― единичные метастазы в легких.

22.06.2011 ― проведено генетическое тестирование мутации в гене KRAS, в исследуемом материале мутации не обнаружено ― «дикий» тип.

Была начата вторая лечебная линия ― 4 курса FOLFIRI в сочетании с цетуксимабом (Эрбитукс).

29.09.2011 ― КТ ОГК ― положительная динамика.

5 курс 2 линии проводился по схеме XELOX + Эрбитукс, в виду отсутствия Иринотекана.

6-8 курс 2 линии лечебной ПХТ были по схеме FOLFIRI + Эрбитукс, без выраженных побочных эффектов (закончила 12.2011).

15.03.2012 ― КТ ОГК ― отрицательная динамика.

Начата 3 линия лечебной ХТ ― 6 курсов МХТ Капецитабина (6 курс закончен 24.05.2013)

23.06.2013 ― прогрессирование заболевания.

24.06.2013 ― рандомизирована в клиническое исследование CONSIGN.

Начата 4 линия терапии ― 17 курсов регорафениба (закончила 08.10.2014).

До 03.2014 ― стабилизация процесса, 3.04.14 ― КТ ОГК ― рост раннее описанных очагов, появление новых, но по условиям протокола исследования, возможность приема препарата была сохранена.

8.08.2014 ― КТ ОГК ― рост очагов на 15% (продолжается прием Регорафениба).

16.10.2014 ― КТ ОГК ― рост очагов на 45%, метастазы в лимфатические узлы средостения (прием препарата завершен).

Начата 5 линия лечебной ХТ ― 10 курсов XELOX (закончила 07.2015).

23.12.2014 ― выраженная положительная динамика (полный лизис некоторых очагов, регрессия оставшихся на 46%), данная тенденция сохраняется до 07.2015.

07.2015 ― КТ ОГК ― отрицательная динамика (рост очагов на 24%).

Начата 6 линия лечебной ХТ ― 6 курсов по схеме XELIRI (закончила 12.2015).

15.12.2015 ― ПЭТ/КТ ― отрицательная динамика (рост очагов на 24%), лечение не проводилось.  

03.2016 ― КТ ОГК ― выраженная отрицательная динамика (рост раннее описанных, выявление новых очагов).

Начата 7 линия лечебной ХТ ― 6 введений по схеме FLOX.

1.06.2016 ― КТ ОГК ― отрицательная динамика отдельных очагов.

Начата 8 линия лечебной ХТ ― консультирована в РОНЦ им. Блохина ― рекомендовано продолжить проведение химиотерапии по схем FLOX с добавлением Бевацизумаба.       

В настоящее время у врача онколога имеется множество противоопухолевых химио- и таргетных препаратов для лечения метастатического колоректального рака. Недавно их перечень расширился за счет перорального мультикиназного ингибитора ― препарата регорафениб (Стиварга), воздействующего на ангиогенез, онкогенез и микроокружение опухоли. Полученные в ходе масштабных исследований результаты позволили включить препарат регорафениб (Стиварга) в стратегию лечения метастатического колоректального рака в качестве третьей линии терапии у больных мКРР независимо от статуса RAS.

 

Литература

1. Трякин А.А. Место регорафениба в лечении метастатического колоректального рака // Современная онкология. ― 2016. ― Т. 18, №2. ― С. 4-29.

2. Артамонова Е.В., Секачева М.И., Трякин А.А. Новые возможности таргетной терапии метастатического колоректального рака // www.oncology.today. ― Май 2016. ― №2 (15).

3. Горбунова В.А. Современные возможности таргетной терапии метастатического колоректального рака // Современная онкология. ― 2015. ― Т. 17, №4. ― С. 15-21.

4. Li J., Qin S., Xu R., Yau T.C., et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet Oncol. ― 2015 Jun. ― 16 (6). ― P. 619-29. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70156-7.

5. Strumberg D. et al. Regorafenib for cancer. Expert Opin Invest Drugs. ― 2012. ― 21. ― P. 879-889 Regorafenib (BAY 73-4506) is a novel, orally active, diphenylurea multikinase inhibitor of VEGFR1-3, c-KIT, TIE-2, PDGFR-β, FGFR-1, RET, RAF-1, BRAF and p38 MAP kinase.

6. Mross K. et al. A phase I dose-escalation study of regorafenib (BAY 73-4506), an inhibitor of oncogenic, angiogenic, and stromal kinases, in patients with advanced solid tumors // Clin. Cancer Res. ― 2012. ― 18. ― P. 2658-2667.

7. Ricotta R., Sartore-Bianchi A., Verrioli A., et al. Regorafenib for metastatic colorectal cancer // Lancet. ― 2013. ― 381 (9877). ― P. 1537.

8. Van Cutsem E., Ciardiello F., Seitz J-F. et al. Results from the large, open-label phase 3b CONSIGN study of regorafenib in patients with previously treated metastatic colorectal cancer // Ann. Oncol. ― 2015. ― 26 (4 Supplement). ― iv118.



Наши партнеры



Copyright © 2015 | Все права защищены
WELCOME | ПОДДЕРЖКА