Онкология АНГИОГЕНЕЗ И ЦИФРОВАЯ ПАТОЛОГИЯ 
rus
ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

Научно-практический журнал для практикующих врачей и научных работников

Поиск

АНГИОГЕНЕЗ И ЦИФРОВАЯ ПАТОЛОГИЯ 

© М.В. Спринджук, 2012
УДК 616.16-006.31

Объединенный институт проблем информатики Национальной академии наук Беларуси, Минск, Беларусь [тел. +375-172-742-171; e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.]

 

 

Реферат. В статье обсуждаются вопросы, касающиеся определения, классификации, патогенеза и регуляции ангиоге-неза. Рассматриваются принципы кровоснабжения опухолей, его связь с течением и прогнозом болезни. Сообщаются принципы антиангиогенной фармакотерапии, перечисляются основные лекарственные средства из этой группы, используемые в эксперименте с 1980 г. Особое внимание уделяется такой проблеме, как исследование микропрепарата опухолевых тканей с целью оценки степени активности ангиогенеза. На сегодняшний день «золотым стандартом» оценки активности процесса ангиогенеза является вычисление плотности микрососудов. Однако для исследования опухолей яичников этот метод является менее надежным, чем для опухолей других локализаций. Этот факт побуждает применять другие подходы к анализу изображений, такие как цветовую сегментацию, синтаксический и фрактальный анализы. Возможно комплексный анализ изображений и клинических параметров позволит получить ясную патогенетическую картину изучаемого заболевания и расширит возможности дифференциальной диагностики, а также станет полезным инструментом для исследования антиангиогенной активности новых лекарственных средств.

Ключевые слова: ангиогенез, анализ изображений, антиангиогенная фармакотерапия, рак яичников.

 

 

Определение ангиогенеза

Ангиогенез — образование новых капилляров из уже существующих — это необходимый компонент нормальных физиологических процессов, в том числе циклической функции яичников, заживления раневой поверхности и эмбрионального развития. Другое определение этого феномена: «ангиогенез — это стимуляция роста новых клеток сосудистого эндотелия и развитие новых кровеносных сосудов» [3].

 

Классификация ангиогенеза

Выделяют два типа ангиогенеза: разрастание, распускание сосудистой сети — «sprouting» и ремо-делирование — «remodeling». Считается, что при опухолевом процессе доминирует первый тип [14, 15]. Однако S. Fox и соавт. (2007) [19] ремоделирование к ангиогенезу не относят. Они предложили выделять 5 разных типов неоваскуляризации опухолей:

1) ангиогенез как рост новых капилляров из существующих сосудов;

2) васкулярное ремоделирование — перестройка сосудистого русла;

3) васкулогенез — образование шсудов de novo из предшественников эндотелиальных клеток, как это происходит в эмбрионе;

4) гломерулоидный ангиогенез — образование клубочковых комплексов из капилляров, вариабельно разграниченных базальной мембраной и перицитами (тип характерен для глиобластом);

5) васкулярная мимикрия — феномен образования целостной сети кровеносных капилляров, состоящих не из эндотелия, а преимущественно из опухолевых клеток.

Следует отметить, что все эти типы можно отнести к понятию «ангиогенез» в широком смысле слова, синонимом которого является «неоваскуля-ризация» — образование новых сосудов.

 

Значение ангиогенеза для кровоснабжения опухолей

Рост солидных опухолей витально зависит от ангиогенеза, так как опухолевые клетки не могут вырасти больше 1—2 мм в диаметре без образования новых сосудов для доставки питательных веществ, кислорода и удаления продуктов обмена веществ (Аmano M. et al., 2007; Plendl J., 2000; Бурлев В.А., 2006) [1, 9—12, 25, 37—39, 48].

 

Фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС)

ФРЭС-A [англ. — Vascular endothelial Growth Factor (VEGF-A), синонимы — сосудистый эндотелиальный фактор роста, сосудистый эндотелиальный ростовой фактор] — гепаринсвязывающий гликопротеин, который встречается, по меньшей мере, в четырех молекулярных изоформах, что является результатом альтернативных вариантов сплайсинга мРНК ФРЭС. Senger и соавт. в 1993 г. впервые выделили его из опухолевой асцитической жидкости грызунов. Позже ФРЭС обнаружили в злокачественном транссудате при клиническом течении различных опухолей. Сегодня ФРЭС рассматривается как многофункциональный цитокин, обладающий мощной митогенной активностью [3].

 

Маркеры кровеносных сосудов

Среди множества маркеров для иммуногистохи-мической окраски сосудов чаще всего используются антиген фактора VIII, CD31/PECAM-1 и СD34. Антиген фактора VIII формирует часть комплекса фон Виллебранда и участвует в процессах коагуляции. Молекула адгезии клетки тромбоцита к эндотелию CD31 (PECAM — platelet-endothelial adhesion molecule) — это трансмембранный гликопротеин, вовлекаемый в процессы клеточной адгезии. СD34 — это гли-копротеин поверхности клеток, функция которого неизвестна [3].

 

Кровоснабжение ткани в норме и при опухолевом процессе

Оэсуды! злокачественного новообразования отличаются от нормальной аналогичной ткани прежде всего архитектурой: они имеют беспорядочную форму, расширены и извиты и часто слепо заканчиваются. Их другими свойствами являются распространенная окончатость, аномальная базальная мембрана и необычно широкие промежутки между прилегающими эндотелиальными клетками, что делает капилляры излишне проницаемыми.

Маркеры ангиогенеза могут располагаться как внутри просвета сосудов, так и снаружи его. Белки внеклеточного матрикса преимущественно располагаются снаружи просвета капилляра, что, вероятно, нарушает их доступность через кровеносное русло. Маркеры, находящиеся внутри просвета сосуда, легче доступны для веществ, циркулирующих в крови, их меньше и они менее стабильны (Brack S., Dinelborg Z., Neri D., 2007) [7].

 

Регуляция ангиогенеза

Процесс ангиогенеза регулируется цитоки-нами, ростовыми факторами, взаимодействием эндотелиальных клеток между собой и компонентами экстрацеллюлярного матрикса и с клетками микроокружения: макрофагами, гладкомышечными клетками, фибробластами (табл. 1). Начальные процессы, течение и завершение ангиогенеза зависят от баланса про- и антиангиогенных факторов в микроокружении эндотелиальных клеток. Ангио-генез можно представить в виде сменяющих друг друга этапов. Для опухоли это путь от покоящейся эндотелиальной клетки к развитию сети сосудов, обеспечивающих многогранный обмен веществ [15], и далее до метастазирования и гибели больного (рис. 1). Критический момент перехода от фенотипа покоящейся клетки к активно размножающейся называется «angiogenicswitch» (включение механизмов ангиогенеза) [17].

 

Стадии ангиогенеза

Можно выделить следующие этапы ангиогенеза:

1) деградация и фрагментация базальной мембраны эндотелиальных клеток существующего сосуда под воздействием металлопротеаз;

2) миграция эндотелиальных клеток в строму и протеолитическая деградация экстрацеллюлярного матрикса;

3) пролиферация эндотелиальных клеток; формирование новых капиллярных трубок, слияние сформированных сосудов и развитие сети анастомозов между ними;

4) угнетение пролиферации и миграции эндотели-альных клеток под влиянием антиангиогенных факторов: TGF-beta, IL-12, IFN-gamma, IFN-alpha (по Солодов-никовой Н.Г., Ниаури Д.А., Бурлеву В.А., 2003—2005, с доп.; Amis S. et al., 2005; Brack S., Dinkelberg L., Neri D., 2004; Turner H. et al., 2003) [2, 7, 42—44].

 

Оценка степени активности ангиогенеза на гистологическом препарате

Ангиогенез можно рассматривать на уровне организма пациента и на уровнях системы органов, индивидуального органа, тканей и отдельных клеток. Ангиогенез на микропрепарате оценивается глазом врача-патолога, масштабной сеткой (graticule), с помощью стереологических методов, с помощью программного обеспечения (Goddard J. et al., 2002) [18, 20, 28]. Как правило, обработка изображений, по которому оценивается степень анп/югенеза, проходит несколько этапов (рис. 2) [4].

Первый метод количественной оценки ангиогенеза на примере неоваскуляризации опухолей мозга предложил Brem (1972).

Изначально количественной оценкой ангиогенеза на гистологическом срезе органа являлась площадь сосудов (vessel area), окрашенная красителем [36], или применение иммуноцитохимического метода. Поиск надежных биомаркеров ангиогенеза продолжается и сегодня [8, 16, 26, 32, 45], и вместе с этим направлением предлагаются новые критерии оценки изображений ангиогенеза, полученные в результате сложного процесса приготовления микропрепарата изучаемой ткани. На сегодняшний день наибольшее распространение среди параметров оценки ангио-генеза получил показатель плотности микрососудов (microvessel density), определяемый в точках максимальной васкуляризации («горячих точках» — «hot spots»). Этот подход считается «золотым стандартом» оценки активности ангиогенеза в тканях опухолей [20, 21, 23, 30, 32, 47]. Его авторы N. Weidner и кол-лабораторы разработали и применили эту методику для исследования карцином молочной железы и простаты в начале 90-х годов [46].

Ангиогенез (измеренный как плотность микрососудов опухоли) коррелирует с поведением опухоли (табл. 2). Имеются факты о том, что интенсивность ангиогенеза ассоциируется с развитием метастазов, плохим прогнозом, в том числе уменьшением срока выживаемости пациентов, страдающих карциномой молочной железы, мочевого пузыря, желудка (Turner Н. et al., 2003) [44]. Что касается исследования ангиогенной активности в тканях эпителиального рака яичников, то в этой области сообщаются противоречивые сведения о значении плотности микрососудов как о предсказательном факторе клинического прогноза и критерии дифференциальной диагностики. Е. Bamberger и С. Perrett (2002) пришли к заключению, что экспрессия ФРЭС и анализ плотности микрососудов для оценки васкуляризации эпителиальной карциномы яичников не являются настолько полезными для предсказания прогноза, как при исследовании карциномы молочной железы, не наблюдается четкой корреляции между значением плотности микрососудов и возрастом, степенью дифференциации опухоли, ее размерами, асцитом, ростом опухоли, а наблюдаются колебания этой зависимости для различных гистологических подтипов рака яичников [3]. Дальнейшие исследования также выявили аналогичные противоречия (см. табл. 2) [32]. Можно предположить, что разные выводы исследований обусловлены разнородностью генотипов обследуемых пациентов в ракурсе экспрессии сосудистых биомаркеров, либо гетерогенностью микропрепаратов. О недостатках и ограничениях метода определения плотности микрососудов в «горячих точках» высказывались N. Weidner (1995) [46] и А. Brown (2008) [8]. Последний на основе личных наблюдений и анализа исследований других ученых пришел к выводу, что этот метод не может применяться для точной оценки активности ангиогенеза в широкомасштабных клинических исследованиях. Таким образом, недостатки «золотого стандарта» оценки процессов ангиогенеза заставляют искать и оценивать новые критерии анализа изображений микропрепаратов окрашенных капилляров.

Альтернативным подходом к количественной оценке ангиогенеза является подсчет микрососудов в случайно (рандомизированно) выбранных областях изображений или в специфически определенных регионах, таких как края опухоли. Дают ли оба названные методы одинаковую биологическую информацию и лучше ли они других методов? Этот вопрос открыт для дискуссии (Kim N. et al., 2003 in «An original approach...»). Помимо самой плотности микрососудов, может вычисляться и среднее значение пропорции поверхности микрососудов (mean microvessel surface proportions), а также фракция площади сосудов (vascular area fraction), абсолютное число микрососудов и их периметр, длина и площадь определенных категорий капилляров (Kim N. et al., 2003; Olewniczak S. et al., 2003; Karnabatidis Е. et al., 2001) [27, 28, 34].

Когда вычисляется плотность микрососудов, отдельный объект, прокрашенный, например, маркером CD34, регистрируется как один сосуд. Считается, что по своей природе иммунохимическое окрашивание сосудов не является идеальным для диагностических целей, так как при такой окраске прилегающие сосуды и даже группа сосудов могут быть распознаны как один объект (Goddard J.C. et al., 2002) [20, 21].

После бинаризации изображений плотность микрососудов оценивается путем подсчета общего числа белых пикселей на определенном поле. Такие показатели, как среднее число концевых точек капилляров (vessel end points), узловых точек разветвления на каждом изображении (vessel branch points/nodes), средняя общая длина сосудов для данного изображений в пикселях, вычисляются после скелетонизации изображений (Аmano М. et al., 2007) [1].

Объектом измерения ангиогенеза программы AngioQuant [программное обеспечение доступно (бесплатно) для научно-исследовательских целей по адресу www.сs.tut.fi] является сеть соединенных трубчатых (тубулярных) структур капилляров. Это программное обеспечение позволяет определить длину и размеры этих тубулярных комплексов также, как и число соединений (точек ветвления) в самом комплексе (Niemisto A., 2005) [33]. Исследователи, разработавшие это программное обеспечение, пришли к выводу, что распределение длин тубулярных комплексов в экспериментальном ангиогенезе подчиняется закону степени (power law).

В своих статьях об измерении ангиогенеза посредством анализа изображений препаратов мембраны эмбриона цыпленка и аортального кольца крысы S. Blacher и соавт. (2001, 2005) [5, 6] упоминают такие характеристики оценки ангиогенеза, как плотность длины сосудов (vessel length density), в частности радиально расположенных капилляров, размеры фракций капилляров (fractial dimension), средний диаметр капилляра.

Другие подходы к оценке изображений ангиогене-за — это анализ цветов полученных изображений, цветовая сегментация изображений (mlor segmentation), сравнение цветов пикселей (pixel colour comparisson), анализ текстуры изображений гистологического препарата (Rodriguez J. et al., 2002; Laitakari J., 2003) [29, 41]. Последний метод характеризует энтропию, корреляцию и контраст изображений.

Интересный подход к анализу гистологического препарата ангиогенеза — это фрактальный и синтаксический анализ (fractal & syntactic analysis) c применением спектра дескрипторов, многогранно описывающих объекты изображений (Grizzi F. et al., 2005) [22].

Вероятно, анализ плотности (денситометрия), который уже весьма широко применяется для анализа ДНК [24, 31], может найти свое место для обработки изображений, выражающих меру развития процесса распространения сосудов в опухолевой ткани. Возможно объектом исследования может стать мРНК ФРЭС.

Спектральный анализ применяется для интерпретации изображений, полученных с помощью микроскопа с конца 90-х годов [35], однако в литературе опыт применения этой технологии для вопросов ангиогенеза в такой модальности не упоминается.

 

Вопросы разработки эффективной антиангиогенной терапии

Четкой целью всего спектра исследований ангиогенеза является разработка и применение эффективных лекарственных средств. Более чем 500 млн жителей планеты нуждается в коррекции процессов ангиогенеза в организме. Первыми исследователями антиангиогенной терапии считаются Judah Folkman и Napoleone Ferrara из лаборатории Гарварда, Бостон, США (табл. 3) [13, 40].

Стратегии терапевтического влияния на ангиоге-нез разделяются на три группы по механизму воздействия на активность процесса (рис. 3) [15].

 

 

Заключение

 

Проблема ангиогенеза в медицине затрагивает такие технологические аспекты, как разработку и применение новых способов окраски микропрепаратов васкуляризированных тканей, создание надежных точных методов распознавания клеточной структуры окрашенного и обработанного другими методиками среза органа. Открытие новых маркеров эндотелия позволило создать иммунохимические реактивы для четкой визуализации интересуемых сосудистых структур, а количественный анализ этих изображений с помощью ЭВМ дает беспристрастную стабильную оценку, которая служит доказательной основой научных выводов и концепций.

Имеется необходимость изучения и сравнения прогностических возможностей методов анализа изображений микропрепарата ангиогенеза, таких как фрактального и так называемого синтактического анализа (syntactic analysis), и определения плотности микрососудов. Вероятно, комплексный анализ изображений вместе с клиническими параметрами пациентов позволит получить более ясную патогенетическую картину изучаемого заболевания и расширит возможности дифференциальной диагностики, а также послужит полезным инструментом для исследования антиангио-генной активности новых лекарственных средств.

 

 

Литература

 

1. Amano, M. Antiangiogenesis therapy using a novel angiogenesis inhibitor, anginex, following radiation causes tumor growth delay / M. Amano, M. Suzuki, S. Andoh [et al.] // Int. J. Clin. Oncol. — 2007. — Vol. 12, № 1. — P.42—47.

2. Amis, S.J. Microvessel quantification in benign and malignant ovarian tumors / S.J. Amis, S.D. Coulter-Smith, J.C. Crow [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. — 2005. — Vol. 15, № 1. — P.58—65.

3. Bamberger, E.S. Angiogenesis in epithelian ovarian cancer / E.S. Bamberger, C.W. Perrett // Mol. Pathol. — 2002. — Vol. 55, № 6. — P.348—359.

4. Bensebaa, K. Image Analysis in Histological Sections / K. Bensebaa, A. Suzim // Segmentation and Quantification of Tumor Angiogenesis Areas. — Vol. 1. — Р.122—131.

5. Blacher, S. Improved quantification of angiogenesis in the rat aortic ring assay / S. Blacher, L. Devy, R. Hlushchuk [et al.] // Angiogenesis. — 2001. — Vol. 4, № 2. — P.133—142.

6. Blacher, S. Quantification of angiogenesis in the chicken chorioallantoic membrane (CAM) / S. Blacher, L. Devy, R. Hlushchuk [et al.]// Image Anal. Stereol. — 2005. — Vol. 24. — P.169—180.

7. Brack, S.S. Molecular targeting of angiogenesis for imaging and therapy / S.S. Brack, L.M. Dinkelborg, D. Neri // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. — 2004. — Vol. 31, № 9. — P.1327—1341.

8. Brown, A.P. Clinical biomarkers of angiogenesis inhibition / A.P. Brown, D.E. Citrin, K.A. Camphausen // Cancer Metastasis Rev. — 2008. — Vol. 27, № 3. — P.415—434.

9. Burlev, V. Proliferative activity of microvessels and angiogenesis in eutopic endometrium in patients with peritoneal endometriosis / V. Burlev, N.A. Ilyasova, E.D. Dubinskaya // Bull. Exp. Biol.Med. — 2005. — Vol. 139, № 6. — P.727—731.

10. Burlev, V. Markers of angiogenesis in the blood serum and peritoneal fluid in patients with adenomiosis / V. Burlev, E. Dubinskaya, N. Ilyasova [et al.] // Problemy reproduktsii. — 2006. — Vol. 12, № 2. — P.55.

11. Burlev, V. Variants of angiogenic activity of peritoneal endometriosis and infertility treatment efficacy / V. Burlev, A. Gasparov, E. Dubinskaya, N. Ilyasova // Problemy Reproduktsii. — 2008. — Vol. 14, № 2. — P.53.

12. Burlev, V. Proliferative activity of microvessels and angio-genesis in eutopic endometrium in patients with peritoneal endometriosis / V. Burlev, N. Ilyasova, E. Dubinskaya // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. — 2005. — Vol. 139, № 6. — P.727—731.

13. Cao, Y. A review of Judah Folkman’s remarkable achievements in biomedicine / Y. Cao, R. Langer // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2008. — Vol. 105, № 36. — P.13203—13205.

14. Carmeliet,P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis / P. Carmeliet // Nature medicine. — 2000. — Vol. 6, № 4. — P.389—395.

15. Carmeliet, P. Angiogenesis in cancer and other diseases / P. Carmeliet, R. Jain // Nature. — 2000. — Vol. 407, № 6801. — P.249—257.

16. De Wever, O. Soluble cadherins as cancer biomarkers / O. de Wever, L. Derycke, A. Hendrix [et al.] // Clin. Exp. Metastasis. — 2007. — Vol. 24, № 8. — P.685—697.

17. Folkman, J. A new link in ovarian cancer angiogenesis: lysophosphatidic acid and vascular endothelial growth factor expression / J. Folkman // J. Natl. Cancer. Inst. — 2001. — Vol. 93, № 10. — P.734—735.

18. Fox, S. Tumour angiogenesis and prognosis / S. Fox // Histopathology. — 1997. — Vol. 30, № 3. — P.294.

19. Fox, S.B. Breast tumour angiogenesis / S.B. Fox, D.G. Generali, A.L. Harris // Breast Cancer Res. — 2007. — Vol. 9, № 6. — P.216.

20. Goddard, J.C. A computer image analysis system for microvessel density measurement in solid tumours / J.C. Goddard, C.D. Sutton, P.N. Furness [et al.] // Angiogenesis. — 2002. — Vol. 5, № 1—2. — P.15—20.

21. Goddard, J.C. Microvessel density at presentation predicts subsequent muscle invasion in superficial bladder cancer / J.C. Goddard, C.D. Sutton, P.N. Furness [et al.] // Clin. Cancer Res. — 2003. — Vol. 9, № 7. — P.2583—2586.

22. Grizzi, F. Quantitative evaluation and modeling of two-dimensional neovascular network complexity: the surface fractal dimension / F. Grizzi, C. Russo, P. Colombo [et al.] // BMC Cancer. — 2005. — Vol. 5. — P. 14.

23. Hardee, M.E. Erythropoietin Blockade Inhibits the Induction of Tumor Angiogenesis and Progression / M.E. Hardee, Y. Cao, P. Fu [et al.] // PLoS ONE. — 2007. — Vol. 2, № 6.

24. Hardie, D. From pixels to picograms: a beginners’ guide to genome quantification by Feulgen image analysis densitometry / D. Hardie, T. Gregory, P. Hebert // Journal of Histochemistry and Cytochemistry. — 2002. — Vol. 50, № 6. — P.735.

25. Jung, Y.D. The role of the microenvironment and intercellular cross-talk in tumor angiogenesis / Y.D. Jung, S.A. Ahmad, W. Liu [et al.] // Semin. Cancer Biol. — 2002. — Vol. 12, № 2. — P.105—112.

26. Karathanasis, E. Tumor Vascular Permeability to a Nanoprobe Correlates to Tumor-Specific Expression Levels of Angiogenic Markers / E. Karathanasis, L. Chan, L. Karumbaiah [et al.] // PLoS ONE. — 2009. — Vol. 4, № 6.

27. Karnabatidis, D. Quantification of the ionising radiation effect over angiogenesis in the chick embryo and its chorioallantoic membrane by computerised analysis of angiographic images / D. Karnabatidis, J. Dimopoulos, D. Siablis [et al.] // Acta Radiologica. — 2001. — Vol. 42, № 3. — P.333—338.

28. Kim, N. An original approach for quantification of blood vessels on the whole tumour section / N. Kim, N. Elie, B. Plancoulaine // Analytical cellular pathology. — 2003. — Vol. 25, № 2. — P.63—75.

29. Laitakari, J. Computer-assisted Quantitative Image Analysis of Cell Proliferation, Angiogenesis and Stormal Markers in Experimental and Laryngeal Tumor Development / J. Laitakari. — Oulun yliopisto, 2003.

30. Lee, J.S. Expression of vascular endothelial growth factor in invasive ductal carcinoma of the breast and the relation to angiogenesis and p53 and HER-2/neu protein expression / J.S. Lee, H.S. Kim, J.J. Jung [et al.] // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. — 2002. — Vol. 10, № 4. — P.289— 295.

31. Mendelsohn, M. Chromosome identification by image analysis and quantitative cytochemistry / M. Mendelsohn, B. Mayall // Human Chromosome Methodology. — 1974. — P. 311.

32. Merritt, W.M. Markers of angiogenesis in ovarian cancer / W.M. Merritt, A.K. Sood // Dis. Markers. — 2007. — Vol. 23, № 5—6. — P. 419—431.

33. Niemisto, A. Robust quantification of in vitro angiogenesis through image analysis / A. Niemisto, V. Dunmire, O. Yli-Harja [et al.] // IEEE Trans. Med. Imaging. — 2005. — Vol. 24, № 4. — P.549—553.

34. Olewniczak, S. Angiogenesis as determined by computerised image analysis and the risk of early relapse in women with invasive ductal breast carcinoma / S. Olewniczak, M. Chosia, B. Kolodziej [et al.] // Pol. J. Pathol. — 2003. — Vol. 54, № 1. — P.53—59.

35. Ornberg, R. Analysis of stained objects in histological sections by spectral imaging and differential absorption / R. Ornberg, B. Woerner, D. Edwards // Journal of Histochemistry and Cytochemistry. — 1999. — Vol. 47, № 10. — P.1307.

36. Parke, A. Characterization and quantification of copper sulfate-induced vascularization of the rabbit cornea / A. Parke, P. Bhattacherjee, R.M. Palmer, N.R. Lazarus // Am. J. Pathol. — 1988. — Vol. 130, № 1. — P.173—178.

37. Plendl, J. Angiogenesis and Vascular Regression in the Ovary / J. Plendl // Anatomia, Histologia, Embryologia. — 2000. — Vol. 29, № 5. — P.257—266.

38. Plendl, J. Expression of tissue kallikrein and kinin receptors in angiogenic microvascular endothelial cells / J. Plendl, C. Snyman, S. Naidoo [et al.] // Biol. Chem. — 2000. — Vol. 381, № 11. — P.1103—1115.

39. Qutub, A. Multiscale models of angiogenesis / A. Qutub, F. Gabhann, E. Karagiannis [et al.] // IEEE Eng. Med. Biol. Mag. — 2009. — Vol. 28, № 2. — P.14—31.

40. Ribatti, D. Judah Folkman, a pioneer in the study of angiogenesis / D. Ribatti // Angiogenesis. — 2008. — Vol. 11, № 1. — P.3—10.

41. Rodriguez-Manzaneque, J. Thrombospondin-1 suppresses spontaneous tumor growth and inhibits activation of matrix metalloproteinase-9 and mobilization of vascular endothelial growth factor / J. Rodriguez-Manzaneque, T. Lane, M. Ortega [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2001. — Vol. 98, № 22. — P.12485.

42. Selkov, S. Local production of interleukins and growth factors in external genital endometriosis / S. Selkov, N. Solodovnikova, O. Pavlov, D. Niauri [et al.] // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. — 2005. — Vol. 139, № 4. — P.444—447.

43. Sokolov, D. Study of cytokine profile and angiogenic potential of peritoneal fluid in patients with external genital endometriosis / D. Sokolov, N. Solodovnikova, O. Pavlov [et al.] // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. — 2005. — Vol. 140, № 5. — P.541—544.

44. Turner, H.E. Angiogenesis in endocrine tumors / H.E. Turner, A.L. Harris, S. Melmed, J.A. Wass // Endocr. Rev. — 2003. — Vol. 24, № 5. — P.600—632.

45. Virostko, J. A Molecular Imaging Paradigm to Rapidly Profile Response to Angiogenesis-directed Therapy in Small Animals / J. Virostko, J. Xie, D.E. Hallahan [et al.] // Mol. Imaging Biol. — 2009. — Vol. 11, № 3. — P.204—212.

46. Weidner, N. Intratumor microvessel density as a prognostic factor in cancer / N. Weidner // Am. J. Pathol. — 1995. — Vol. 147, № 1. — P.9—19.

47. Wild, R. Quantitative assessment of angiogenesis and tumor vessel architecture by computer-assisted digital image analysis: effects of VEGF-toxin conjugate on tumor microvessel density / R. Wild, S. Ramakrishnan, J. Sedgewick, A. Griffioen // Microvascular Research. — 2000. — Vol. 59, № 3. — P.368—376.

48. Миронов, В.А. Ангиогенез. Образование, рост и развитие кровеносных сосудов / В.А. Миронов, А.А. Миронов, О.Ю. Гурина. — М.: НИО «Квартет», 1993, — 170 с.: ил.

 

 



Наши партнеры



Copyright © 2015 | Все права защищены
WELCOME | ПОДДЕРЖКА