Онкология ГИПОКСИЯ ОПУХОЛЕЙ
rus
ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

Научно-практический журнал для практикующих врачей и научных работников

Поиск

ГИПОКСИЯ ОПУХОЛЕЙ

© А.В. Панов, И.С. Рагинов, М.В. Бурмистров, А.В. Бердников, Э.Ю. Миндубаев, П.М. Манненков, С.Е. Габитова, 2013
УДК 576.385.5

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», Казань, Россия

 

 

Реферат. Опухоли содержат гипоксические области, которые появляются в результате высокого уровня пролиферации и формирования патологического кровоснабжения. Вследствие этого развивается устойчивость опухолевых клеток к лечению, что стимулирует поиск препаратов, повышаюших их чувствительность. 
Ключевые слова: гипоксия, рак.

 

 

На всех стадиях развития неопластического процесса опухолевые клетки находятся в условиях гипоксии, при этом гипоксические и аноксические участки располагаются в опухоли гетерогенно [1]. Клетки опухоли и мигрирующие в очаги некроза макрофаги выделяют факторы, стимулирующие ангиогенез — сосудоэндотелиальный фактор роста (VEGF), факторы роста фибробластов (FGFs), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), трансформирующий фактор роста β (TGF-β), фактор некроза опухоли α (TNF-α), эпидермальный фактор роста (EGF) [2, 3]. Ангиогенные факторы стимулируют пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, которые формируют сосудистую сеть опухоли. При этом врастающие сосуды имеют многочисленные дефекты: негерметичные посткапиллярные вены, слабый ток крови вследствие неправильного хода сосудов, которые слабо справляются с обеспечением опухоли кислородом [4].

В условиях гипоксии основные клетки стромы — фибробласты и макрофаги начинают секретировать факторы, стимулирующие опухолевый процесс. Так, макрофаги утрачивают цитотоксические функции, а увеличение их количества в опухолях сопровождается усилением ангиогенеза и низкими показателями безрецидивной и общей выживаемости [5].

Под влиянием гипоксии в опухолевых клетках происходит селекция генотипа, поддерживающего выживание клеток в условиях гипоксии (например, мутация р53) [6]; изменение экспрессии генов, подавляющих апоптоз [7] и поддерживающих аутофагию [8]; преобладание анаболических процессов [9]; снижение восстановления ДНК [10]; увеличение опосредованного тирозин-киназного каскада реакций [11], эпителиально-мезенхимальный переход [12], инвазивность [13]; метастазирование [14] и подавление иммунных реакций [15]. При гипоксии в клетках повышается уровень р53, что индуцирует остановку клеточного цикла и апоптоз, что может объяснять задержку развития рецидива, наличие «дремлющих» микрометастазов и остановку роста больших по объему опухолей [16]. Однако повышение образования свободных радикалов и, как следствие, увеличение количества мутаций ведет к нарушению этого механизма [17]. При гипоксии тканей в клетках активируется фактор индуцированный гипоксией (HIF), который стимулирует экспрессию сотен генов [18]. Одним из ключевых эффектов является переход от окислительного к гликолитическому метаболизму [19], а также стимулируется метастазирование [20] и устойчивость к радиации [21]. В условиях гипоксии опухолевые клетки для образования АТФ переключаются с использования глюкозы на глютамин. При культивировании клеток саркомы или лимфомы отсутствие глютамина полностью прекращало их пролиферацию [22, 23]. Для рака мочевого пузыря, матки, мозга, ободочной кишки, легкого, яичника, простаты и желудка показана корреляция между увеличением экспрессии HIF и уменьшением продолжительности жизни [24].

При гипоксии образуются радикалы [реактивные формы кислорода и оксид азота (NO)], которые реагируют с клеточными молекулами и изменяют их биохимические и физические свойства, что приводит к гибели клетки [17]. Оксид азота образуется при участии синтазы оксида азота (NOS), и в опухолях идентифицированы все три изоформы этого фермента: нейрональная (nNOS), эндотелиальная (eNOS) и индуцибельная (iNOS). При хронической гипоксии в эндотелиальных и опухолевых клетках усиливается экспрессия iNOS. NО, образуемый эндотелиальными клетками, выполняет по крайней мере две важные функции: поддерживает соответствующий уровень кровотока путем вазодилатации и антитромбическую активность эндотелия. Конечный продукт взаимодействия радикалов NO и О2--нитротирозина является маркером, свидетельствующим об уровне оксидативного стресса [25]. У онкологических больных было показано, что уровень нитротирозина коррелирует с прогнозом выживания при раке мочевого пузыря [26] и не является прогностическим маркером при раке яичников [27].

Рак шейки матки является одним из самых распространенных онкологических заболеваний, при этом гипоксия опухоли находится на одном из самых высоких уровней [28, 29]. Парциальное давление кислорода в шейке матки нерожавших более чем в 4 раза выше, чем в карциномах шейки матки [30, 31]. Степень гипоксии опухолевой ткани не зависит от стадии, гистологического типа опухоли и степени дифференцировки [32]. Не выявлена также корреляция между уровнем оксигенации и детородной функцией, менопаузальным статусом и курением. При повышении содержания гемоглобина выше 140 г/л уровень гипоксии опухоли возрастает, что объясняется увеличением вязкости крови и замедлением внутриопухолевого кровотока [33, 34]. Нами показано, что при раке шейки матки количество нитротирозин+-клеток сильно отличается и колеблется от 30 до 80%. При этом количество нитротирозин+-клеток не коррелирует со степенью выраженности опухолевого процесса, что соответствует данным литературы [26, 27].

Около 60% местно-распространенных карцином шейки матки (Ib—III стадии) характеризовались гипоксическими и/или аноксическими зонами, которые гетерогенно распределены внутри опухоли [31, 35]. Отмечено, что аденокарциномы шейки матки значительно лучше оксигенированы, чем плоскоклеточные карциномы [36]. Измерения внутриопухолевой оксигенации при рецидивах в малом тазу при карциномах шейки матки показали более выраженную гипоксию в рецидивных опухолях по сравнению с первичными [31]. Анализ уровня оксигенации опухоли показал, что чем больше степень гипоксии в первичных опухолях шейки матки, тем выше вероятность развития местного рецидива. Однако анализ биопсий плоскоклеточных опухолей шейки матки не выявил корреляции участков гипоксии с экспрессией VEGF [31].

За счет активации внутриклеточных механизмов опухоли приобретают устойчивость к повреждающему действию ионизирующего излучения и противоопухолевых препаратов [7]. Так, за счет остановки клеточного цикла в стадии G1 или G2 снижается эффективность фторурацила; увеличение расстояния от сосудов увеличивает резистентность к таксанам, а закисление внеклеточного матрикса снижает чувствительность к доксорубицину, но увеличивает эффект хлорамбуцила [37]. Также при гипоксии в результате повреждения механизмов репарации ДНК возрастает эффективность препаратов платины [38].

Учитывая, что гипоксия является главным условием, поддерживающим устойчивость опухолевых клеток к лечению, мы использовали трансректальную инсуфляцию озонокислородной смеси в качестве метода оксигенации при терапии рака шейки матки. У больных, которым была проведена озонотерапия, количество нитротирозин+-клеток в забранном материале существенно снижалось и колебалось от 2 до 23%. Уменьшение количества нитротирозин+-клеток в опухолях у больных с проведенной оксигенацией, вероятно, связано с преимущественной гибелью этих клеток при химиолучевой терапии. Так, в эксперименте было показано, что при введении доксирубицина на фоне терморадиотерапии пик количества нитротирозин+-клеток в опухоли определяется через 4 ч, их количество значительно уменьшается к 8 ч с увеличением количества гибнущих апоптозом клеток [17].

Полученные нами данные указывают на увеличение чувствительности опухолевых клеток к химиолучевой терапии в условиях оксигенации под влиянием озонотерапии, что, вероятно, произошло в результате подавления всех вышеперечисленных негативных последствий гипоксии.

 

 

Литература

 

1. Svensson, R.1. Tumour friend or foe / R. Svensson, R. Shaw // Nature. — 2012. — Vol. 485. — P.590—591.

2. Impact of hypoxic and acidic extracellular conditions on cytotoxicity of chemotherapeutic drugs / O. Thews, В. Gassner, D. Kelleher [et al.] // Adv. Exp. Med. Biol. — 2007. — Vol. 599. — P.155—161.

3. Cairns, R.3. Overcoming physiologic barriers to cancer treatment by molecularly targeting the tumor microenvironment / R. Cairns, I. Papandreou, N. Denko // Mol. Cancer Res. — 2006. — Vol. 4. — P.61—70.

4. Semenza, G.4. Hypoxia-Inducible Factors in Physiology and Medicine / G. Semenza // Cell. — 2012. — Vol. 148. — Р.399—408.

5. Direct visualization of macrophage-assisted tumor cell intravasation in mammary tumors / J. Wyckoff, Y. Wang, E. Lin [et al.] //Cancer Res. — 2007. — Vol. 67(6). — Р.2649—2656.

6. Hypoxia-mediated selection of cells with diminished apoptotic potential in solid tumours / T. Graeber [et al.] // Nature. — 1996. — Vol. 379. — P.88—91.

7. Hypoxia-mediated down-regulation of Bid and Bax in tumors occurs via hypoxia-inducible factor 1‑dependent and -independent mechanisms and contributes to drug resistance / J.T. Erler [et al.] // Mol. Cell. Biol. — 2004. — Vol. 24. — P.2875—2889.

8. The unfolded protein response protects human tumor 8. cells during hypoxia through regulation of the autophagy genes MAP1LC3B and ATG5 / K. Rouschop [et al.] // J. Clin. Invest. — 2010. — Vol. 120. — P.127—141.

9. Cairns, R Regulation of cancer cell metabolism / R. Cairns, I. Harris, T. Mak //Nature Rev. Cancer. — 2011. — Vol. 11. — P.85—95.

10. Bristow, R. Hypoxia, DNA repair and genetic instability / R. Bristow, R. Hill // Nature Rev. Cancer. — 2008. — Vol. 8. — P.180—192.

11. Wang, Y. Oxygen-mediated endocytosis in cancer / Y. Wang, M. Ohh //J. Cell. Mol. Med. — 2010. — Vol. 14. — P.496—503.

12. Hill, R. Cancer stem cells, hypoxia and metastasis / R. Hill, D. Marie-Egyptienne, D. Hedley // Semin. Radiat. Oncol. — 2009. — Vol. 19. — Р.106—111.

13. Hypoxia promotes invasive growth by transcriptional 13. activation of the met protooncogene / S. Pennacchietti [et al.] / Cancer Cell. — 2003. — Vol. 3. — Р.347—361.

14. Hypoxia predicts aggressive growth and spontaneous 14. metastasis formation from orthotopically grown primary xenografts of human pancreatic cancer / Q. Chang, J. Iurisica, T. Do, D. Hedley // Cancer Res. — 2011. — Vol. 78. — Р.3110—3120.

15. Yotnda, P. Hypoxic tumours and their effect on immune cells and cancer therapy / P. Yotnda, D. Wu, A. Swanson // Methods Mol. Biol. — 2010. — Vol. 651. — Р.1—29.

16. Harrison, L. Hypoxia and anemia: factors in decreased sensitivity to radiation therapy and chemotherapy / L. Harrison, K. Blackwell // Oncologist. — 2004. — Vol. 9 (suppl. 5). — P.31—40.

17. Mitochondrial complex III is required for hypoxia-induced ROS production and cellular oxygen sensing / R.D. Guzy [et al.] //Cell. Metab. —2005. — Vol. 1. — Р.401—408.

18. Genome-wide association of hypoxia-inducible factor (HIF)-1a and HIF-2a DNA binding with expression profiling of hypoxiainducible transcripts / D. Mole, C. Blancher, R. Copley [et al.] // J. Biol. Chem. — 2009. — Vol. 284. — P.16767—16775.

19. Pyruvate kinase M2 is a PHD3- stimulated coactivator for hypoxia-inducible factor 1 / W. Luo, H. Hu, R. Chang [et al.] // Cell. — 2011. — Vol. 145. — P.732—744.

20. Chan, D. Hypoxia, gene expression, and metastasis / D. Chan, A. Giaccia // Cancer Metastasis Rev. — 2007. — Vol. 26. — P.333—339.

21. Moeller, B. Hypoxia and radiotherapy: opportunities for improved outcomes in cancer treatment / B. Moeller, R. Richardson, M. Dewhirst // Cancer Metastasis Rev. — 2007. — Vol. 26. — Р.241—248.

22. Preferential cytotoxicity of bortezomib toward hypoxic 22. tumor cells via overactivation of endoplasmic reticulum stress pathways / A. Mullen [et al.] // Nature. — 2011. — Vol. 481. — Р.385—358.

The antiepidermal growth factor receptor monoclonal 23. antibody cetuximab/C225 reduces hypoxiainducible factor-1 alpha, leading to transcriptional inhibition of vascular endothelial growth factor expression / R. Wang, [et al.] // Immunity. — 2011. — Vol. 35. —Р.871— 882.

23. Semenza, G. Defining the role of hypoxia-inducible factor 1 in cancer biology and therapeutics / G. Semenza // Oncogene. — 2010. — Vol. 29. — Р.625—634.

24. Karihtala, P. Reactive oxygen species and antioxidant mechanisms in human tissues and their relation to malignancies / P. Karihtala, Y. Soini // APMIS. — 2007. — Vol. 115. — P.81—103.

25. 8-hydroxydeguanosine and nitrotyrosine are prognostic factors in urinary bladder carcinoma / Y. Soini, K. Haapasaari, M. Vaarala [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Pathol. — 2011. — Vol. 4(3). — P.267—275.

26. DNA adduct 8-hydroxydeoxyguanosine, a novel putative  marker of prognostic significance in ovarian carcinoma / P. Karihtala, Y. Soini, L. Vaskivuo [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. — 2009. — Vol. 19(6). — P.1047—1051.

27. Global Cancer Statistics 2002 / D. Parkin, F. Bray, J. Ferlay,

28. P. Pisani // Cancer J. Clin. — 2005. — Vol. 55. — P.74—108.

29. Vaupel, P. Abnormal microvasculature and defective microcirculatory function in solid tumors / P. Vaupel // Vascular-Targeted Therapies in Oncology / Ed. by D.W. Siemann. — Chichester, UK: Wiley&Sons, 2006. — P.9—29.

30. Vaupel, P. Detection and characterization of tumor hypoxia using рО2 histography / P. Vaupel, M. Hoeckel, A. Mayer // Antioxid. Redox. Signal. — 2007. — Vol. 9. — P.1221—1235.

31. Hoeckel, M. Prognostic significance of tissue hypoxia in cervical cancer / M. Hoeckel, P. Vaupel // C.M.E. J. Gynecol. Oncol. — 2001. — Vol. 6. — P.216—225.

32. Effects of anemia and hypoxia on tumor biology. Anemia in Cancer / P. Vaupel; Eds. С. Bokemeyer, H. Ludwig. — 2nd ed. — Edinburgh; London; Elsevier, 2005. — P.47—66.

33. Vaupel, P. Impact of hemoglobin levels on tumor oxygenation: the higher, the better? / P. Vaupel, A. Mayer, M. Hoeckel // Strahlenther. Onkol. — 2006. — Vol. 182. — P.63—71.

34. Vaupel, P. Oxygenation status of gynecologic tumors: What is the optimal hemoglobin level? / P. Vaupel, O. Thews, A. Mayer [et al.] // Strahlenther. Onkol. — 2002. — Vol. 178. — P.727—731.

35. Hoeckel, M. Association between tumor hypoxia and malignant progression: the clinical evidence in cancer of the uterine cervix / M. Hoeckel; Eds. by P. Vaupel, D.K. Kelleher // Tumor Hypoxia. — Stuttgart: Wissenschaftli-che Verlagsgesellschaft, 1999. — P.65—74.

36. Sundfor, K. Oxygen tension and vascular density in adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the uterine cervix / K. Sundfor, H. Lyng, E. Rofstad // Acta oncol. — 1998. — Vol. 37. — P.665—670.

27. Wilson, W. Mechanisms of resistance (and sensitivity) of hypoxic cells to cytotoxic therapy / W. Wilson, M. Hay // Nature Reviews Cancer. — 2011. —Vol. 11. — Р.393—410.

38. Chronic hypoxia decreases synthesis of homologous recombination proteins to offset chemoresistance and radioresistance / N. Chan [et al.] // Cancer Res. — 2008. — Vol. 68. — P.605—614.



Наши партнеры



Copyright © 2015 | Все права защищены
WELCOME | ПОДДЕРЖКА