Онкология СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИНДИВИДУАЛИЗАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА ЖЕЛУДКА
rus
ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

Научно-практический журнал для практикующих врачей и научных работников

Поиск

СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИНДИВИДУАЛИЗАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА ЖЕЛУДКА

Н.С. Бесова

УДК 616.33-006.6-085.276.3

 

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

 

 

Резюме. Рассматриваются возможности использования трастузумаба в лечении метастатического и местно-распростра-ненного рака желудка с гиперэкспрессией HER-2/neu в опухоли. На основании результатов крупного международного исследования ToGA, делается вывод, что введение трастузумаба в схему терапии больных метастатическим и местно-распространенным раком желудка с гиперэкспрессией HER-2/neu в опухоли дают возможность данной группе пациентов существенно улучшить результаты лечения. Представлен клинический случай применения трастузумаба у больного с метастатическим раком желудка с гиперэкспрессией HER-2/neu в опухоли. На фоне применения трастузумаба удалось достичь стабилизации заболевания, продолжительность жизни составляет 43 + мес. 

Ключевые слова: рак желудка, метастазы, трастузумаб, гиперэкспрессия HER-2/neu.

 

 

В последние три десятилетия в большинстве развитых стран отмечено снижение заболеваемости раком желудка (РЖ), темпы которого варьируют в зависимости от страны: быстрые — в США, Австралии, Канаде, странах Западной Европы, медленные — в Японии, Китае, странах Восточной Европы. Однако в мире ежегодно регистрируется более 1,4 млн новых случаев. По данным мировой статистики, в структуре смертности от онкологических заболеваний рак желудка занимает второе место в мире и третье (после рака легкого и колоректального рака) в Европе, где ежегодно регистрируется 138 тыс. новых случаев.

В России согласно статистическим данным [1] в структуре онкологической заболеваемости в 2006 г. РЖ составил 10,8% у мужчин (второе ранговое место после рака легкого) и 7,1% у женщин (третье место после рака молочной железы и немеланомных новообразований кожи). Всего в России в 2006 г. впервые зарегистрировано 41930 новых случаев заболевания.

Средний возраст заболевших составил 65,7, медиана — 66,8 лет. Наиболее часто данный вид злокачественных опухолей выявляется в возрасте старше 50 лет, основной пик заболеваемости приходится на возрастную группу 70 — 84 года.

В структуре смертности населения России от злокачественных заболеваний в 2006 г. рак желудка составил 13,9% у мужчин (второе место после рака легкого) и 12,4% у женщин (третье место после рака молочной железы и женских половых органов). Всего в 2006 г. от РЖ умерло 37 360 человек.

Основным методом лечения больных диссемини-рованным раком желудка является лекарственная терапия, направленная на устранение или облегчение симптомов, связанных с опухолью, улучшение качества жизни больных, увеличение времени до прогрессирования процесса и продолжительности жизни пациентов.

Противоопухолевая лекарственная терапия является одним из важнейших и наиболее динамично развивающихся разделов современной онкологии. Ежегодно в клиническую практику входят новые противоопухолевые препараты, апробируются новые режимы.

Последнее десятилетие характеризуется внедрением в клиническую практику целого ряда противоопухолевых агентов (иринотекан, оксалипталин, кселода, таргетные препараты), активных при раке желудка и раке толстой кишки.

Стандартная химиотерапия позволяет увеличить медиану выживаемости больных раком желудка с 4 (без химиотерапии) до 6—7 мес, а создание новых трехкомпонентных режимов позволяет продлить ее до 10—11 мес. В последние годы апробированы новые комбинации, включающие цитостатики третьей генерации, что позволило расширить спектр эффективных комбинированных режимов первой линии, однако порог однолетней выживаемости пациентов с распространенным раком желудка с помощью одной только химиотерапии преодолеть не удалось. Возможность повышения эффективности лечения в настоящее время связывают с таргетными препаратами.

В 2009 г. получены и опубликованы результаты исследования ToGA, доказавшего, что комбинация химиотерапии (цисплатин + капецитабин или 5-фторурацил) с герцептином (трастузумабом) существенно повышает эффективность лечения дис-семинированного рака желудка с гиперэкспрессией HER-2/neu в опухоли [2].

Гиперэкспрессия HER-2/neu при диссеминиро-ванном раке желудка, по данным разных авторов, встречается в 6—35% случаев. Главной целью исследования являлась оценка общей выживаемости больных; другие параметры оценки эффективности лечения включали объективный эффект, время до прогрессирования болезни, выживаемость без про-грессирования болезни, продолжительность ответа, переносимость. Образцы опухоли 3807 больных из Европы, Азии и Латинской Америки были исследованы FISH-методом на HER-2-статус в центральной лаборатории, позитивный статус выявлен у 594 пациентов (22,1%). Частота гиперэкспрессии HER-2/neu была различной при различных гистологических типах опухоли (при интестинальном — 31%, при диффузном — 6,2%, при смешанном — 20,6%) и при различной локализации (желудок — 19,8%, пищеводно-желудочное соустье — 34,8%, метастазы — 16,2%) [3]. Исходные характеристики сравниваемых групп больных были сбалансированы.

Включение герцептина (трастузумаба) в режим лечения первой линии привело к статистически достоверному улучшению медианы выживаемости пациентов с 11,1 до 13,5 мес (р=0,0048; HR=0,74; 95% ДИ=0,60—0,91). Медиана продолжительности жизни больных при гиперэкспрессии HER-2/neu в опухоли (^X3+/FISH+) достигла беспрецедентного значения — 17,9 мес (р=0,0048; HR=0,58; 95% ДИ=0,41—0,81).

Объективный эффект также был достоверно выше у больных, получавших трехкомпонентный режим: 47,3% в сравнении с 34,5% (р=0,0017). Токсичность комбинаций, включая признаки застойной сердечной недостаточности, была практически одинаковой. Бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка было отмечено у 4,6% больных, получивших герцептин + химиотерапию, и у 1,1% пациентов, получивших только химиотерапию. Таким образом, первое рандомизированное исследование по изучению роли блокаторов рецепторов HER-2/neu в лечении HER-2-позитивного рака желудка показало, что герцептин в комбинации с химиотерапией повышает эффективность лечения без увеличения токсичности. В качестве примера успешного применения комбинации и последующего лечения герцептином приводим выписку из истории болезни пациента.

Больной Х., 71 года, в январе 2006 г. обратился в РОНЦ им. Н.Н.Блохина с жалобами на чувство жжения в эпигастральной области и болезненности в правом подреберье. При обследовании в теле желудка обнаружена опухоль 4x4 см с изъязвлениями и метастазами в печень, забрюшинные лимфоузлы.

Гистологическое заключение от 20.02.2006 г.: высоко-дифференцированная аденокарцинома желудка, HER-2/ neu +++.

Диагноз: рак желудка Т3Ы2М1, IV стадии, метастазы в печень, забрюшинные лимфоузлы.

Сопутствующие заболевания: бронхиальная астма с 1990 г., ишемическая болезнь сердца с 1998 г.

Сопутствующая терапия: беротек иногда, гипотензивные препараты при повышении АД.

ЭГДС от 10.03.2006 г.: в средней трети желудка по большой кривизне с переходом на заднюю стенку отмечается изъязвленная опухоль 4x4 см.

ФВЛЖ (фракция выброса левого желудочка) от 17.03.2006 г. составляет 62%.

КТ от 17.03.2006 г.: в левой доле печени определяется метастаз 6,5x3,8 см, в правой доле — 7,8x7,0 см. В забрюшинном пространстве выявляются лимфоузлы до 1,2 см в диаметре.

С 21.03.2006 г. по 06.07.2008 г. проведено 6 курсов химиотерапии по схеме: цисплатин — 80 мг/м2 в 1 день + кселода — 2000 мг/м2/сут. С 1-го по 14-й дни + герцептин — 8 мг/кг первое введение, далее 6 мг/кг 1 раз в 3 нед.

Токсичность: нефротоксичность 2-й степени после 1-го курса, что потребовало редукции дозы цисплатина на 25%. Другой токсичности не было.

После окончания химиотерапии с июля 2006 г. проводилась поддерживающая терапия трастузумабом в дозе 6 мг/кг 1 раз в 3 нед.

КТ от 27.04.2006 г. (после 4 курсов): зарегистрирован частичный эффект. В левой доле метастаз распался на 2 очага 1,5 см и 1,2x0,8 см, в правой доле 4,2x2,2 см. Забрюшинные лимфоузлы уменьшились до 0,8 см.

ЭГДС от 24.04.2006 г.: изъязвленная опухоль в средней трети тела желудка представляет собой рубцующийся дефект 1,0x1,2 см.

ФВЛЖ от 24.04.2006 г. составляет 55%.

При КТ от 14.06.2006 г., выполненной после 6-го курса, частичный эффект был подтвержден: размеры метастазов в левой доле печени составили 1,1x0,9 см и 1,0x0,8 см, в правой — 3,2x2,2 см. Размеры забрюшинного лимфоузла — 1,2x0,7 см.

ЭГДС от 15.06.2006 г.: в средней трети тела желудка по большой кривизне отмечается рубцующийся язвенный дефект до 0,8x0,4 см. При гистологическом исследовании биоптата клеток рака не получено.

ФВЛЖ от 15.06.2006 г. составляет 67%.

 

В последующем на фоне поддерживаюшей терапии гер-цептином отмечено дальнейшее нарастание эффекта:

• Э ГДС от 24.11.2007 г. — на месте опухоли рубцовые изменения. При цитологическом и гистологическом исследованиях элементов опухоли не найдено. Констатирована полная регрессия первичной опухоли.

• КТ от 18.08.2008 г. — сохраняется частичная регрессия опухоли. Метастаз в правой доле — 2,0x1,1 см, контуры нечеткие и тяжистые (возможно фиброз). Метастаз в левой доле — 0,7x0,7 см и 0,2x0,3 см (очень нечеткие, также возможно фиброз).

 

20.01.2009 г. у больного развилось острое нарушение мозгового кровообращения на фоне гипертонического криза с образованием субдуральной гематомы. 28.01.2009 г. в НИИ РОНЦ им. Н.Н. Блохина произведено дренирование субду-ральной гематомы. При цитологическом исследовании аспирата клеток рака не найдено. К 04.02.2009 г. состояние пациента улучшилось до удовлетворительного, без неврологических нарушений. При обследовании: РКТ от 04.02.2009 г. — сохранялась частичная ремиссия; ФВЛЖ — 67%.

С 05.02.2009 г. возобновлена поддерживающая терапия герцептином.

26.02.2009 г. выполнена очередная пункционная биопсия очагового образования в печени. При цитологическом исследовании биоптата обнаружены клетки рака, что явилось подтверждением частичной, но не полной ремиссии.

10.06.2009 г. на фоне постоянной поддерживающей терапии герцептином при плановой КТ выявлено прогрес-сирование процесса в виде увеличения размеров очагов в печени на 27% (по сумме наибольших диаметров контрольных очагов).

Таким образом, время до прогрессирования процесса составило 38 мес, продолжительность частичной ремиссии — 36 мес.

Терапия герцептином прекращена.

С 13.07.2009 г. начата вторая линия химиотерапии ксе-лодой по 2000 мг/м2/сут в течение 14 дней, каждые 3 нед. После второго курса зарегистрирована стабилизация болезни. После проведения третьего курса лечения больной от дальнейшей химиотерапии отказался в связи с выраженной слабостью на фоне приема кселоды.

На 10.11.2009 г. больной жив, специфического противоопухолевого лечения не получает. По данным обследования, сохраняется стабилизация процесса. Продолжительность жизни 43+ мес.

Таким образом, диссеминированный рак желудка остается инкурабельным заболеванием. Более того, пациенты с гиперэкспрессией HER-2/neu в опухоли имеют самый неблагоприятный прогноз в отношении выживаемости. Достижения таргетной терапии как наиболее перспективного направления в лекарственной терапии злокачественных опухолей дают возможность данной группе пациентов существенно улучшить результаты лечения.

 

Литература

 

1. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 г. / под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель. — М.: Медицинское информационное агентство, 2006.

2. Van Cutsem, E. Efficacy results from the ToGA trial: A phase III study of trastuzumab added to standard chemotherapy (CT) in first-line human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive advanced gastric cancer (GC) / E. Van Cutsem // ASCO Ann. Meeting. — 2009.

3. Bang, J.T. Pathological features of advanced gastric cancer (GC): Relationship to human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) positivity in the global screening programme of the ToGA trial / J.T. Bang [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2009. — Vol. 27.



Наши партнеры



Copyright © 2015 | Все права защищены
WELCOME | ПОДДЕРЖКА