Онкология КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ЖЕЛУДКА С ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИЕЙ: ОПЫТ МРНЦ РАМН
rus
ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

Научно-практический журнал для практикующих врачей и научных работников

Поиск

КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ЖЕЛУДКА С ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИЕЙ: ОПЫТ МРНЦ РАМН

В.Ю. Скоропад, Б.А. Бердов, Ю.С. Мардынский, Л.Н. Титова

УДК 616.33-006.6-08+616-073.75

 

Медицинский радиологический научный центр РАМН, Обнинск

 

 

Резюме. Пролечено более 600 больных. Применение интенсивных курсов предоперационной лучевой терапии не приводит к увеличению числа послеоперационных осложнений и послеоперационной летальности. Интенсивная предоперационная лучевая терапия улучшает результаты хирургического лечения при прорастании опухолью всех слоев стенки желудка (рТ3); при наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы (pN1-3); при 2А-, 2В- и 3А-стадиях; когда опухоль имеет размеры 3—10 см и строение низкодифференцированного, перстневидно-клеточного и недифференцированного рака.

Ключевые слова: рак желудка, интенсивная предоперационная лучевая терапия, метастазы.

 

 

Во всем мире наблюдается постоянный и неуклонный рост заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований, та же тенденция отмечается и в России. Заболеваемость раком желудка в последнее время имеет устойчивую тенденцию к сокращению. Тем не менее и в настоящее время рак желудка сохраняет общее второе место в структуре онкологической заболеваемости населения Российской Федерации (9,4%). В 2006 г. рак желудка был впервые диагностирован у 39 459 человек. В мире рак желудка является четвертой наиболее частой по встречаемости опухолью, а среди причин смерти от злокачественных новообразований он занимает второе место. Это объясняется как поздней диагностикой, так и очевидной неэффективностью наиболее часто применяемого хирургического лечения. В Российской Федерации среди больных, подлежащих специальному лечению, в большинстве случаев (74%) единственным методом лечения рака желудка является хирургический, а многокомпонентное лечение — основным у большинства солидных опухолей. В связи с этим все большее число исследований посвящено оценке эффективности различных вариантов неоадъювантной и адъювантной терапии у больных раком желудка, особенно его местно-распространенных форм [1, 2, 5, 6, 12, 15].

Оценки различных авторов относительно влияния лучевой терапии на непосредственные и отдаленные результаты лечения различаются весьма существенно [1, 2, 3, 5, 6, 9, 12, 15]. С другой стороны, столь же неоднозначны и результаты расширения объема лимфодис-секции [4, 10, 14, 16, 18]. Тем не менее лимфодиссекция D2 в последние годы признана «стандартом», и даже «золотым стандартом», особенно с учетом последних данных об отсутств и и эффективности дополн ительно й парааортальной лимфаденэктомии [17]. Однако данные относительно безопасности и целесообразности сочетания расширенных оперативных вмешательств с неоадъювантной и/или адъювантной терапией в литературе практически не освещены.

МРНЦ РАМН в течение многих лет является признанным лидером в проблеме комбинированного лечения рака желудка, нами последовательно проводились исследования по теоретическому и экспериментальному обоснованию, разработке и клиническому применению предоперационной лучевой терапии. К настоящему времени мы располагаем более чем 35-летним опытом комбинированного лечения больных раком желудка. За этот период с применением различных схем лучевой терапии было пролечено более 600 больных, более 500 больным было проведено хирургическое лечение. Столь значительный клинический опыт, длительные сроки наблюдения за больными, использование современных методов диагностики и статистического анализа позволяют нам обоснованно высказаться о преимуществах и недостатках комбинированного лечения рака желудка.

 

 

Материал и методы

 

МРНЦ РАМН располагает опытом более 1 100 радикальных оперативных вмешательств по поводу рака желудка. Преобладали мужчины; возраст больных в среднем составил 58 лет. Осложнения основного заболевания имели место более чем у половины больных, наиболее часто отмечалась анемия, а также стеноз выходного и кардиального отделов желудка. Преобладали опухоли дистальной локализации; поражение средней и верхней третей желудка встречалось практически с одинаковой частотой. Достаточно часто (около 10%) было отмечено тотальное поражение желудка или культи желудка опухолевым процессом. Большинство больных имели инфильт-ративный и смешанный типы роста опухоли. Среди гистологических форм рака желудка преобладали низко- и недифференцированные формы (60%), в том числе перстневидно-клеточный рак (около 20%). У большинства больных опухоль прорастала все слои стенки желудка (43%).

Оперативное вмешательство осуществлялось по единым принципам, вне зависимости от метода лечения. Комбинированные вмешательства были выполнены каждому четвертому больному, среди них преобладала гастрэктомия со спленэктомией. Объем лимфодиссекции у большинства больных составил D1+№7, с 2000 г. стандартным объемом является D2 (за исключением больных ранним раком желудка).

Сравнение демографических и клинико-мор-фологических характеристик больных, которым было проведено комбинированное и хирургическое лечение, показало, что группы были весьма близки по основным прогностически значимым факторам (полу, возрасту, макроскопической форме роста и размеру опухоли, глубине инвазии, частоте метастатического поражения регионарных лимфатических узлов).

Применяли три методики предоперационного облучения. Интенсивно-концентрированный курс заключался в подведении суммарной очаговой дозы 20 Гр за пять фракций при ежедневном ритме облучения. Методика динамического фракционирования (СОД 27 Гр) включала как элементы динамического фракционирования, так и суточного дробления дозы; все фракции подводились за 2 сеанса с интервалом 4—5 ч. В последние годы используем методику с дневным дроблением дозы: СОД 25 Гр проводится за 5 дней, дневная очаговая доза делится на две равные фракции. Подробно методики предоперационной лучевой терапии, включая их экспериментальное и клиническое обоснование, были описаны в более ранних публикациях [1, 8].

Для статистической обработки использовали лицензионный биомедицинский пакет Prism 3 (GraphPad Software, Inc., San Diego, USA). Достоверность различий между показателями оценивали с помощью точного критерия Фишера, использовали двусторонний тест. Анализ выживаемости больных проводили по методу Kaplan—Meier; для сравнения кривых выживаемости использован логарифмический ранговый критерий. Многофакторный анализ проведен с использованием модели пошаговой логистической регрессии и регрессионной модели Кокса. Различия считали достоверными, если величина р была меньше 0,05.

 

 

Результаты и их обсуждение

 

Предоперационная лучевая терапия в соответствии с намеченным объемом и сроками была завершена у 98% больных, в последние 5 лет — у всех больных. Лучевые реакции, как правило, слабой степени в течение последних лет наблюдаются нечасто, только в 15% случаев. Это связано с совершенствованием технического оснащения и оптимизацией планирования лучевой терапии.

Непосредственные результаты лечения (послеоперационные осложнения и летальность) были проанализированы за 2000—2008 гг. Они наиболее достоверно отражают современное состояние хирургии рака желудка и могут быть использованы для сравнения с аналогичными данными мировой литературы.

Послеоперационные осложнения в целом имели место у 23% больных, в том числе у 20% при комбинированном лечении. После выполнения гастрэктомии, частота развития недостаточности швов пищеводнокишечного анастомоза составила около 4%. Следует отметить, что у большинства больных это осложнение выявлялось лишь при рентгенологическом исследовании пищеводно-кишечного анастомоза и было излечено консервативно. Другое серьезное осложнение — абсцесс брюшной полости — наблюдали у 2—3% больных вне зависимости от метода лечения. Нагноение лапаротомной раны имело место только в 1 (1%) случае. Развитие послеоперационного панкреатита было статистически достоверно чаще при хирургическом лечении по сравнению с комбинированным (р=0,01). Объяснением данному феномену является ингибирующее влияние лучевой терапии на внешнесекреторную функцию поджелудочной железы, показанное нами в более ранних работах. Остальные виды осложнений наблюдали у единичных больных, различий в зависимости от метода лечения не отмечалось.

Выполнение дистальной субтотальной резекции желудка значительно реже сопровождалось развитием послеоперационных осложнений. Недостаточность швов желудочно-кишечного анастомоза и культи двенадцатиперстной кишки наблюдалась исключительно редко — у 1 (0,9%) больного. Инфекционные осложнения — нагноение лапаротомной раны и абсцесс брюшной полости — полностью отсутствовали в последние годы. Так называемые нехирургические осложнения наблюдались у 3—6% больных.

Операции в объеме проксимальной субтотальной резекции желудка выполнялись нечасто (5% больных), показания к ним были ограничены небольшими экзо-фитными опухолями кардиальной или кардиоэзофаге-альной локализации. В течение последних 20 лет (50% операций) летальных исходов не было.

Послеоперационная летальность в последние годы значительно снизилась и составила 2,4% и не различалась в зависимости от метода лечения. Мы проанализировали влияние демографических, клинических и морфологических параметров на показатель послеоперационной летальности. Оказалось, что статистически достоверное влияние на данный показатель оказывали следующие факторы: возраст больного; период выполнения операции; стадия, локализация и размер опухоли; категория рТ; тип оперативного вмешательства и ее характер. Для определения среди перечисленных параметров независимых прогностически важных факторов был проведен многофакторный анализ с использованием модели логистической регрессии. Оказалось, что таковых всего три: период выполнения операции; возраст больного и тип оперативного вмешательства. Летальность была статистически достоверно ниже в последнее 10-летие у больных более молодого возраста и при выполнении дистальной субтотальной резекции желудка.

Мы отдельно проанализировали 112 последних операций, сопровождавшихся лимфодиссекцией D2; в 65 случаях больным было проведено комбинированное лечение. Послеоперационные осложнения были отмечены у 10% больных; ни в одном случае не было несостоятельности швов анастомозов, также панкрео-некроза. Послеоперационная летальность составила менее 1% (1 больной). Все осложнения пришлись на первые 50 операций, при выполнении последующих 62 оперативных вмешательств в 2005—2008 гг. осложнений лечения и летальности не было. Полученные результаты вполне соотносятся с данными ведущих центров [4, 6, 10, 14, 16, 17].

Таким образом, полученные на большом клиническом материале данные убедительно показали, что предоперационная лучевая терапия не приводит к росту послеоперационных осложнений и летальности. В целом эти показатели были несколько выше после гастрэктомии и комбинированных вмешательств. Наши результаты, как и данные ряда других авторов, подтвердили возможность безопасного выполнения лимфодиссекции D2 в специализированном центре. Более того, нами показано, что ее выполнению не противоречит проведение интенсивной предоперационной лучевой терапии, поскольку показатели частоты развития послеоперационных осложнений и летальности находятся на весьма низком уровне.

Таким образом, полученные нами данные, основанные на обширном клиническом материале позволяют завершить дискуссию о влиянии предоперационной лучевой терапии на непосредственные результаты лечения. Показано, что применение интенсивных курсов предоперационной лучевой терапии не приводит к увеличению числа послеоперационных осложнений и послеоперационной летальности независимо от объема оперативного вмешательства и лимфодиссекции. Современные технологии планирования и осуществления лучевой терапии позволяют успешно завершить интенсивные курсы предоперационного облучения практически у всех больных без серьезных лучевых реакций. Учитывая изменившиеся в последнее время стандарты хирургического лечения больных раком желудка, полученные данные являются доказательством безопасности сочетания предоперационной лучевой терапии с расширенными и расширенно-комбинированными оперативными вмешательствами.

Стадия опухолевого процесса, категории рТ и рЫ являются основными факторами, определяющими прогноз у больных раком желудка. По нашим данным, результаты лечения больных рТ1-2 были удовлетворительными: 5-летняя выживаемость превысила 70%, 10-летняя — 60%; медиана выживаемости составила 8—10 лет. Среди больных ранним раком желудка скорректированная 5-летняя выживаемость превысила 90%. Различия показателей выживаемости в зависимости от метода лечения отсутствовали. В тех случаях, когда опухоль прорастала все слои стенки желудка (рТ3), 5-летняя выживаемость составила 40%, 10-летняя — 30%, медиана выживаемости — 2,7 лет. Мы выявили те группы клинико-морфологических факторов, когда комбинированный метод лечения имел преимущества перед хирургическим. К ним относятся: локализация опухоли в дистальных отделах желудка (5-летняя выживаемость составила 50 и 36%, р=0,04); размер опухоли менее 8 см (47 и 29%, р=0,01); а также те случаи, когда опухоль имела строение низкодиф-ференцированного, перстневидно-клеточного и недифференцированного рака (48 и 37%, р=0,02). Последнее представляется наиболее важным, поскольку среди больных раком желудка рТ3 более 70% имели именно низко- и недифференцированные опухоли. При отсутствии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов отдаленные результаты лечения были достаточно удовлетворительными: 5-летняя выживаемость составила 66%, 10-летняя — 55—59%. Совершенно иная картина имела место при морфологически подтвержденном поражении регионарных лимфатических узлов, когда выживаемость больных после комбинированного лечения во все годы наблюдения была выше на 8—15%, а медиана выживаемости — на 1,1 года. Сравнение кривых выживаемости показало статистически значимое преимущество комбинированного лечения по сравнению с хирургическим с достаточно высокой степенью достоверности (р=0,014). Анализ зависимости отдаленных результатов лечения от стадии показал, что прогноз был достаточно благоприятным в случае относительно ранних, 1А- и 1В-стадий (5-летняя выживаемость — 73—76%, 10-летняя — 66—68%, р=0,8). При 2А- и 3А-стадиях комбинированное лечение оказалось более эффективно, чем хирургическое (5-летняя выживаемость — 46 и 37%, р=0,03). Результаты лечения больных с более поздними стадиями (3В и 4) оказались неудовлетворительными, 5-летняя выживаемость составила 10—16%, р=0,45.

По мнению многих авторов [2, 7, 13], морфологическое строение опухоли является одним из основных факторов, определяющих биологическую агрессивность рака желудка, скорость и пути развития рецидива заболевания, результаты лечения и прогноз. По данным нашего Центра, доля перстневидно-клеточного и недифференцированного рака среди радикально оперированных больных увеличилась с 15% в 1974—1985 гг. до 32% в последнее десятилетие. То есть в настоящее время у каждого третьего больного наблюдаются эти прогностически крайне неблагоприятные морфологические формы рака желудка. Анализ отдаленных результатов комбинированного и хирургического лечения показал, что различия между группами сравнения отсутствовали в тех случаях, когда опухоль имела строение аденокарциномы высокой и умеренной степени дифференцировки. При лечении перстневидно-клеточного и недифференцированного рака комбинированный метод обеспечивал статистически значимое (р=0,03—0,005) улучшение результатов: 5-, 10-летняя выживаемость и медиана выживаемости были в 1,5—2,5 раза выше по сравнению с хирургическим лечением. После объединения всех низко- и недифференцированных форм рака желудка в одну группу преимущество комбинированного метода было более очевидным (р=0,004). Мы хотим особо подчеркнуть, что низко- и недифференцированные формы рака желудка имели место почти у 60% больных, включенных в исследование. Таким образом, комбинированный метод лечения был более эффективен, чем хирургический, более чем у половины больных раком желудка.

Нами был проведен факторный анализ отдаленных результатов лечения в группе больных с низко- и недифференцированными формами рака желудка. Как и следовало ожидать, отдаленные результаты лечения раннего (рТ1) рака желудка низкой степени дифференцировки были весьма неплохими, и они не отличались в зависимости от метода лечения (р=0,2). Однако дальнейшее распространение опухоли в мышечный, субсерозный слои стенки желудка и далее выход за пределы серозной оболочки (рТ2-4) приводило к существенному ухудшени ю отдаленн ых резул ьтатов хирургического лечения: 5-летняя выживаемость составила 29—36%, 10-летняя — 19—22%, а медиана выживаемости — 2,1—2,8 лет. Отдаленные результаты комбинированного лечения были статистически достоверно выше (р=0,02—0,004): 5-летняя выживаемость составила около 50%, а 10-летняя — около 40%. Медиана выживаемости также достигла достаточно высоких цифр — 4,6—5,4 года.

Для выявления независимых прогностических факторов был проведен многофакторный анализ отдаленных результатов лечения с использованием регрессионной модели Кокса. Наиболее важными факторами прогноза оказались состояние регионарных лимфатических узлов и метод лечения, а многофакторный анализ подтвердил тот факт, что комбинированное лечение имеет независимое и статистически значимое влияние на отдаленные результаты.

Таким образом, анализ отдаленных результатов более чем 35-летнего опыта комбинированного и хирургического лечения рака желудка в МРНЦ РАМН показал, что интенсивная предоперационная лучевая терапия улучшает результаты хирургического лечения при прорастании опухолью всех слоев стенки желудка (рТ3); наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы (рЫ1-3); 2А-, 2В- и 3А-стадиях; тех случаях, когда опухоль имеет размеры 3—10 см и строение низкодифференцированного, перстневидно-клеточного или недифференцированного рака. Длительные сроки наблюдения за больными, безусловно, повышают достоверность полученных результатов и представляют истинные результаты 5- и 10-летней выживаемости. В настоящее время в абсолютном большинстве специализированных клиник лимфодиссекция в объеме D2 стала стандартом хирургического лечения рака желудка. Однако результаты целого ряда исследований показали, что увеличение объема лимфодиссекции не является универсальным методом улучшения отдаленных результатов лечения; эффективность расширенной лимфодиссекции находится в прямой зависимости от ряда клинико-морфологических характеристик опухоли. Наибольший положительный эффект прослеживается при распространении первичной опухоли Т2 и Т3 и отсутствии раковых клеток в смывах с брюшины; поражении регионарных лимфатических узлов N1-2; дифференцированном морфологическом строении опухоли; отсутствии диффузно-инфильтративного и тотального поражения желудка опухолью [1, 4, 7, 13]. В работах С.Н. Нереда и соавт. на большом клиническом материале было показано, что применение расширенной лимфодиссекции не приводит к улучшению выживаемости при раке желудка с высоким риском имплантационного метастазирования, к которым прежде всего относятся перстневидно-клеточный, недифференцированный и диффузно-инфильтративный рак. То есть это именно те случаи, когда предоперационная лучевая терапия позволяет добиться увеличения показателя выживаемости. Предоперационная лучевая терапия, учитывая безопасность ее сочетания с любыми по объему оперативными вмешательствами, вполне может занять свое место в лечении рака желудка. Проблема неоадъювантной терапии состоит в том, что точная стадия заболевания становится известной только после операции с расширенной лимфодиссекцией и тщательным морфологическим исследованием удаленного препарата. Дорогостоящие диагностические технологии, допускающие тем не менее достаточно большое количество ошибок в оценке стадии заболевания, в большинстве случаев недоступны в областных и городских онкологических диспансерах, где происходит лечение абсолютного большинства больных. В связи с этим критерии отбора больных для проведения неоадъювантной лучевой терапии должны быть, прежде всего, простыми и доступными. Проведенное нами исследование позволило сформулировать преимущественные показания для предоперационной лучевой терапии и обозначить те клинические ситуации, когда комбинированное лечение достоверно более эффективно, чем хирургическое.

 

 

Литература

 

1. Бердов, Б.А. Комбинированное лечение рака желудка с предоперационным и интраоперационным облучением / Б.А. Бердов, В.Ю. Скоропад, К.В. Пахоменко, Г.А. Хичева // Практическая онкология. — 2001. — № 3. — С.35—44.

2. Важенин, А.В. Лучевая терапия в комбинированном и паллиативном лечении рака желудка / А.В. Важенин. — Челябинск, 2000.

3. Вашакмадзе, Л.А. Рак проксимального отдела желудка (принципы уточняющей диагностики и выбор метода лечения): автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Л.А. Вашак-мадзе. — М., 1991.

4. Давыдов, М.И. Современная стратегия хирургического лечения рака желудка / М.И. Давыдов, М.Д. Тер-Ованесов // Современная онкология. — 2000. — № 1. — С.4—10.

5. Зуй, В.с. Сравнительная эффективность различных методик предоперационного облучения при комбинированном лечении рака желудка / В.С. Зуй // Медицинская радиология и радиационная безопасность. — 1994. — № 2. — C.40—44.

6. Комиссаров, А.В. Расширенная лимфодиссекция D2 в комбинированном лечении рака желудка: объединение лечебных подходов / А.В. Комиссаров, А.В. Важенин, А.В. Привалов [и др.] // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. — 2007. — № 2. — С.27—31.

7. Неред, с.Н. Перстневидно-клеточный рак желудка: клинико-морфологические аспекты, результаты хирургического лечения и прогноз / С.Н. Неред, А.А. Клименков, И.С. Стилиди [и др.] // Вопросы онкологии. — 2006. — № 3. — С.294—300.

8. скоропад, В.Ю. Предоперационное облучение в режиме динамического фракционирования дозы в комбинированном лечении рака желудка / В.Ю. Скоропад, Б.А. Бердов, Ю.С. Мардынский // Медицинская радиология. — 1992. — № 7—8. — С.33—36.

9. Талаев, М.И. Результаты комбинированного лечения рака антрального отдела и тела желудка / М.И. Талаев, В.В. Старинский, Б.Н. Ковалев [и др.] // Вопросы онкологии. — 1990. — № 12. — С.1485—1488.

10. Хвастунов, Р.А. Расширенные D3-хирургические вмешательства при раке желудка / Р.А. Хвастунов, О.В. Широков, А.Ю. Шерешков, Е.Б. Бегретов // Современная онкология. — 2004. — № 1. — С.24—30.

11. Черноусов, А.Ф. Субтотальная дистальная резекция желудка при раке — показания и непосредственные результаты / А.Ф. Черноусов, С.А. Поликарпов, М.Е. Воронов, М.М. Молланиязов // Хирургия. — 2004. — № 10. — C.4—9.

12. Ajani, J.A. Multi-institutional trial of preoperative chemoradiotherapy in patients with potentially resectable gastric carcinoma / J.A. Ajani, P.F. Mansfield, N. Janjan [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2004. — Vol. 22. — P.2774—2780.

13. Borch, K. Changing pattern of histological type, location, stage and outcome of surgical treatment of gastric carcinoma / K. Borch, B. Jonsson, E. Tarpila [et al.] // Br. J. Surg. — 2000. — Vol. 87. — P.618—626.

14. Kunisaki, C. Comparison of Surgical Results of D2 Versus D3 Gastrectomy for Advanced Gastric Carcinoma: A Multi-Institutional Study / C. Kunisaki, H. Akiyama, M. Nomura [et al.] // Ann. Surg. Oncol. — 2006. — Vol. 13. — P.659— 667.

15. Macdonald, J.S. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction / J.S. Macdonald, S.R. Smalley, J. Benedetti [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 345. — P.725—730.

16. Marrelli, D. Complications after Extended (D2) and Superextended (D3) Lymphadenectomy for Gastric Cancer: Analysis of Potential Risk Factors / D. Marrelli, C. Pedrazzani, A. Neri [et al.] // Ann. Surg. Oncol. — 2007. — Vol. 14. — P.25—33.

17. Sasako, M. D2 lymphadenectomy alone or with para-aortic nodal dissection for gastric cancer / M. Sasako, T. Sano, S. Yamamoto, Y. Kurokawa [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 359. — P.453—462.

18. Wu,C.W. Randomized clinical trial of morbidity after D1 and D3 surgery for gastric cancer / C.W. Wu, C.A. Hsiung, S.S. Lo [et al.] // Br. J. Surg. —2004. —Vol. 91. — P.283—287.



Наши партнеры



Copyright © 2015 | Все права защищены
WELCOME | ПОДДЕРЖКА