Онкология ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ НЕОПЕРАБЕЛЬНОГО РАКА ПЕЧЕНИ
rus
ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

Научно-практический журнал для практикующих врачей и научных работников

Поиск

ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ НЕОПЕРАБЕЛЬНОГО РАКА ПЕЧЕНИ

Секачева М., Багмет Н.
УДК 616-006.6-031.81

РНЦХ им. Б.В. Петровского РАМН

 

 

Резюме. Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) составляет около 90% всех первичных злокачественных опухолей печени у взрослых. В большинстве случаев (70-80%) на момент постановки диагноза ГЦР возможность хирургического лечения и пересадки печени уже упущена. Нехирургические методы лечения включают так называемые способы абляции (например, чрескожное введение алкоголя или радиочастотную абляцию - РЧА), трансартериальную химиоэмболизацию (ТАХЭ) и системную терапию сорафенибом - первым препаратом, доказавшим свою эффективность при ГЦР. 

Ключевые слова: гепатоцеллюлярный рак, радиочастотная абляция, трансартериальная химиоэмболизация, сорафениб.

 

 

Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) - самая частая форма первичного рака печени, составляющая приблизительно 90% всех первичных злокачественных опухолей печени у взрослых. В мире ГЦР занимает 6-е место в перечне онкологических заболеваний и является причиной более 1 млн смертей ежегодно. В структуре онкологических заболеваний в РФ первичный рак печени составляет 30 1,0-1,5% всех злокачественных опухолей [1]. Цирроз печени (независимо от этиологии) - основной фактор риска развития ГЦР. По статистике, ГЦР возникает у 3-5% больных циррозом печени, причем значительно чаще у мужчин. Нередки случаи гепатоцеллюлярной карциномы при алкогольном циррозе печени, гемохроматозе, аутоиммунном гепатите, наследственной недостаточности оц-антитрипсина, хронической HCV-инфекции, а также при некоторых редких наследственных заболеваниях (наследственная тирозинемия, нарушение обмена гликогена) (рис. 1). И хотя ведущие эпидемиологические факторы риска ГЦР уже идентифицированы, онкогенетические механизмы, определяющие опухолевую прогрессию на молекулярном уровне, изучены еще недостаточно. Доминирующая роль гепатотропной вирусной инфекции (HBV и HCV) в формировании ГЦР не вызывает сомнений. Эпидемиологические исследования показали, что у HBsAg-положительных больных вероятность заболеть раком печени в 30 раз выше. При сочетании HBsAg и HBeAg у больных хроническим вирусным гепатитом В (ХВГ В) риск развития гепатоцеллюлярной карциномы увеличивается в 60 раз. H. Hamada и соавт. показали, что ГЦР развивается у 11% больных с хронической HCV-инфекцией в среднем через 31 год после заражения вирусом гепатита С. Возраст 92% больных ГЦР был больше 60 лет. В большинстве случаев (70-80%) на момент постановки диагноза ГЦР возможность хирургического лечения и пересадки печени уже упущена. Недавно появились эффективные варианты медикаментозного вмешательства, которые, хотя и не обеспечивают излечения, способны продлить жизнь пациента. В связи с этим крайне важно, чтобы для решения вопроса о выборе метода лечения каждый страдающий ГЦР был осмотрен врачами в составе мультидисциплинарной команды.

Нехирургические методы лечения включают так называемые способы абляции (например, чрескожное введение алкоголя или радиочастотную абляцию - РЧА) и трансартериальную химиоэмболизацию (ТАХЭ) [2]. В ходе исследований показано, что ни системная химиотерапия, ни гормональная терапия, ни лучевые методы не дают эффекта при ГЦР. Однако недавно проведенное крупное мультицентровое исследование продемонстрировало эффективность таблетированного мультикиназного ингибитора сорафениба, способного замедлить прогрессию опухоли и улучшить общую выживаемость при поздних стадиях ГЦР. Выбор метода лечения или комбинации методов в каждом случае является достаточно сложной задачей и зависит от размера, количества и локализации опухолевых очагов, наличия или отсутствия прорастания опухоли в кровеносные сосуды и отдаленных метастазов, функциональных возможностей печени и общего состояния пациента. С учетом подобных трудностей для оценки прогноза и определения оптимального метода лечения разработаны различные системы стадирования данного заболевания. Предложено несколько таких систем, но в последние годы наибольшее распространение получила Барселонская классификация (рис. 2) [8]. Она охватывает не только стадию онкологического заболевания, но также степень поражения печени циррозом и общее состояние пациента. В соответствии с этой классификацией выделяют 4 стадии заболевания; для каждой из них предложены свои методы лечения, за исключением последней - стадии D, при которой остается лишь симптоматическая терапия. Конечно, любые классификации далеки от совершенства, тем не менее они позволяют сориентироваться в сложившейся ситуации и определить оптимальную тактику. Как и для других злокачественных новообразований, для ГЦР существует классификация по системе TNM, но она не учитывает сохранность синтетической функции печени, портальную гипертензию и общее состояние пациента.

 

Метод абляции

 

Чрескожное введение этанола. Чрескожное введение этанола в опухоли небольшого размера впервые описано в 1983 г. и до последнего времени оставалось самым распространенным методом локальной деструкции. К преимуществам данного метода относятся его низкая стоимость, широкая доступность, хорошая переносимость и возможность использования в амбулаторных условиях. Процедура заключается во введении 95-100%-ного этилового спирта через тонкую иглу непосредственно в опухолевый узел под контролем ультразвука (УЗ) или компьютерной томографии (КТ) с целью достижения полного некроза опухоли. Риск обсеменения опухолевыми клетками по каналу минимален. Однако данный метод эффективен только при опухолях диаметром не более 3 см; наилучший результат достигается при солитарном поражении. Трехлетняя выживаемость при наличии 3 или менее очагов меньше 3 см достигает 70%, и практически у всех пациентов (74-98%) в течение 5 лет наблюдается рецидив заболевания. Данные метаанализов рандомизированных исследований, в которых сравнивались чрескожное введение этанола с РЧА (новой методикой локальной деструкции), продемонстрировали более низкие показатели общей, 2-летней и 3-летней выживаемости при инстилляции спирта [5]. В связи с этим из-за высокой частоты рецидивирования и плохих отдаленных результатов в настоящее время чрескожное введение этанола не рекомендуется как первый метод лечения у пациентов, которым возможно выполнение РЧА или ТАХЭ.

РЧА в большинстве центров занимает сегодня 1-е место среди методов локальной деструкции при ГЦР и рассматривается как оптимальный метод лечения небольших опухолей у пациентов, которым не может быть выполнена резекция или трансплантация печени. РЧА также позволяет сдерживать рост небольших опухолей у пациентов, ожидающих трансплантации. В большинстве случаев РЧА выполняется чрескожно в условиях внутривенной седации или общей анестезии под контролем УЗИ, КТ или МРТ. К сожалению, РЧА могут быть подвергнуты не все опухоли - например, опухоли, расположенные вблизи капсулы печени, прилежащие к желчному пузырю или к кишке. Также определенную проблему представляют опухоли, находящиеся рядом с крупными сосудами, так как протекающая в них кровь снижает температуру абляции и препятствует адекватному некрозу опухолевой ткани. По сравнению с другими методами локальной деструкции РЧА обеспечивает более высокую выживаемость (3-летняя выживаемость - в пределах 82-91%), что обусловлено низкой частотой развития местного рецидива [6]. Существующие другие методы абляции (криоабляция, микроволновая и УЗ-абляция) имеют ограниченный опыт применения при ГЦР.

ТАХЭ чаще всего используется у пациентов с промежуточной стадией ГЦР (стадия В), при наличии множественных очагов без инвазии в крупные сосуды и при больших солитарных опухолях. При ТАХЭ пунктируют бедренную артерию с помощью микрокатетера, проводят его в печеночную артерию и далее в сосуд, питающий опухоль. Как правило, для химиоэмболизации применяют эмульсию липиодола, смешанную с каким-либо химиопрепаратом (доксорубицином, цисплатином или митомицином). Возможно выполнение нескольких сеансов ТАХЭ, обычно с интервалом 3-4 мес. или в зависимости от темпов роста опухоли. Данный метод лечения наиболее эффективен при промежуточной стадии ГЦР, поскольку у таких больных сохранена функция печени и имеется несколько опухолевых очагов. Эффективность метода доказана в рандомизированных исследованиях и подтверждена метаанализом, включавшим более 500 пациентов. ТАХЭ достоверно увеличивает 2-летнюю выживаемость (р=0,017), однако метод все же относится к паллиативным, так как все пациенты в исследованиях умерли вследствие прогрессирования заболевания [7]. До недавнего времени системная химиотерапия при ГЦР не давала достоверного улучшения результатов лечения, отличаясь высокой токсичностью. В связи с этим лечение пациентов со стадией С по Барселонской классификации ограничивалось симптоматической терапией. Но благодаря разработке нового таргетного препарата сорафениб схема лечения этих пациентов изменилась. В июне 2007 г. на 43-м ежегодном заседании Американского общества клинической онкологии (ASCO) были представлены результаты международного рандомизированного плацебоконтролируемого исследования III фазы (SHARP) данного препарата. Исследование было проведено в медицинских центрах Северной и Латинской Америки, Европы, Австралии и Новой Зеландии; основная его цель заключалась в сравнении общей выживаемости пациентов, получавших сорафениб («Нексавар»), и тех, кто получал плацебо. Всего в исследовании приняли участие 602 больных раком печени, не получавших предварительной системной терапии. Результаты лечения всех этих пациентов были подвергнуты тщательному анализу. Подведенные итоги данного исследования свидетельствуют о том, что сорафениб статистически достоверно на 44% увеличил общую выживаемость больных ГЦР по сравнению с плацебо (соотношение рисков - 0,69; р=0,0006). Медиана общей выживаемости в группе сорафениба составила 10,7 мес., тогда как в группе плацебо - 7,9 мес. (рис. 3) [9].

Необходимо учитывать, что сегодня сорафениб является первым и единственным лекарственным препаратом, продемонстрировавшим в ходе крупного рандомизированного исследования статистически достоверное увеличение общей выживаемости пациентов с этим заболеванием. Исследование SHARP было приостановлено в феврале 2007 г., после того как независимым комитетом по мониторингу данных при предварительном анализе было установлено, что критерий оценки общей выживаемости выполнен. Между группами, получавшими сорафениб и плацебо, не отмечено существенных различий, касающихся серьезных нежелательных явлений. В то же время у больных, получавших сорафениб, чаще, чем в группе плацебо, наблюдались диарея, ладонно-подошвенный синдром, дерматит, артериальная гипертензия. Эти данные подтверждены в исследовании, проведенном у пациентов, проживающих в Азиатско-Тихоокеанском регионе [4], и, хотя в этой популяции больных ГЦР развился преимущественно (70%) на фоне хронической инфекции вирусом гепатита В, показатели общей выживаемости также достоверно различались (рис. 4).

В данные крупные исследования включали практически исключительно пациентов с циррозом печени класса А. Исследование II фазы с участием пациентов с циррозом класса А и В заставляет с осторожностью относиться к применению сорафениба у пациентов с пониженной синтетической функцией печени и активным циррозом [3]. На ASCO-2008 были доложены результаты исследования SHARP в зависимости от основных факторов, по которым проводилась стратификация (ECOG-статус, наличие макроскопически определяемой сосудистой инвазии опухолью и (или) распространение опухоли за пределы печени), а также применения сорафениба у пациентов с алкогольассоциированным ГЦР и предшествующим заболеванию вирусным гепатитом С. В результате было подтверждено, что применение сорафениба эффективно во всех подгруппах больных, выделенных на основании факторов стратификации. Достоверно лучшая выживаемость была в группе сорафениба (по сравнению с плацебо) и у больных с исходным статусом 1 или 2 по ECOG и при наличии макроскопически определяемой инвазии опухолью сосудов и(или) распространении опухоли за пределы печени. Сорафениб показал высокую эффективность и при ГЦР, развившемся на фоне предшествующего вирусного гепатита С, и при алкогольассоциированном ГЦР [11]. Сорафениб назначают в дозе 800 мг (4 таблетки по 200 мг). Суточную дозу делят на 2 приема (по 2 таблетки 2 раза в сутки утром и вечером) и назначают за 1 ч до еды либо через 2 ч после нее. Препарат запивают стаканом воды. Одна упаковка (112 таблеток) рассчитана на 28-дневный курс. При приеме сорафениба не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста, пола и массы тела пациента. Профиль безопасности препарата позволяет проводить непрерывную терапию.

Эти результаты, полученные с применением сора-фениба при ГЦР, открыли сразу 3 новых направления. Во-первых, сорафениб стал стандартом лечения пациентов с поздними стадиями ГЦР и при прогрессировании процесса после применения локорегиональных методов лечения, что вошло в соответствующие рекомендации Европейской ассоциации изучения печени и Американской гастроэнтерологической ассоциации. Таким образом, сорафениб может играть роль эталона, с которым сравнивают все другие препараты в рамках рандомизированных исследований, вытеснив с этого места симптоматическую терапию. Во-вторых, исследования показали, что тар-гетная терапия может быть эффективна при опухолях, резистентных к обычной химиотерапии, что открывает новые горизонты для комбинации различных препаратов, воздействующих на различные точки приложения. И наконец, эффективность на поздних стадиях заставляет предполагать целесообразность использования сорафениба в адъювантном, т. е. профилактическом, режиме после радикальных методов лечения [10]. Успех сорафениба при ГЦР стал прорывом в понимании данного заболевания, шагом вперед в улучшении лечения резистентного к стандартной химиотерапии злокачественного процесса. Однако это лишь первый шаг; сложность патогенеза ГЦР требует дальнейших усилий в создании новых сочетаний таргетных препаратов и выработке персоализированного подхода. ГЦР представляет собой сложную и пока еще далекую от окончательного решения проблему. Не вызывает сомнений, что наибольший вклад в предотвращение развития ГЦР должно внести внедрение профилактических и лечебных программ при вирусных гепатитах. Скрининговые программы в группах риска стали бы базисом раннего выявления опухоли на резектабельной стадии. Но уже сегодня расширение спектра диагностических и лечебных мероприятий при ГЦР и применение их сочетаний на основании мультидисциплинарной экспертизы позволяют продлить жизнь пациентов и улучшить ее качество, открывая новые перспективы и возможности.

 

 

Литература

 

1. Гарин А.М., Базин И.С. Первичный рак печени. Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей. - М., 2006. -С. 197-220.

2. Скипенко О.Г. Онкохирургический взгляд на гепатоцеллюлярный рак. Эффективная фармакотерапия. - 2009. - С. 3-4.

3. Abou-Alfa G., Schwartz L., Ricci S. et al. Phase II study of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma // J. Clin. Oncol. - 2006; 24 (26): 4293-4300.

4. Cheng A., Kang Y., Chen Z. et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, doubleblind, placebocontrolled trial // Lancet Oncol. - 2009; 10 (1): 25-34.

5. Livraghi T., Giorgio A., Marin G. et al. Hepatocellular carcinoma and cirrhosis in 746 patients: longterm results of percutaneous ethanol injection // Radiology. - 1995; 197 (1): 101-108.

6. Livraghi T., Meloni F., Di Stasi M. et al. Sustained complete response and complications rates after radiofrequency ablation of very early hepatocellular carcinoma in cirrhosis: Is resection still the treatment of choice? // Hepatology. - 2008; 47 (1): 82-89.

7. Llovet J., Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: Chemoembolization improves survival // Hepatology. - 2003; 37 (2): 429-442.

8. Llovet J., Di Bisceglie A., Bruix J. et al. Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma // J. Natl. Cancer. Inst. - 2008; 100 (10): 698-711.

9. Llovet J., Ricci S., Mazzaferro V. et al // J. Clin. Oncol. 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings (PostMeeting Edition). - 2007; 25 (18): LBA1.

10. Llovet J., Ricci S., Mazzaferro V. et al. Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma // New Engl. J. Med. - 2008; 359: 378390.

11. Sherman M., Mazzaferro V., Amadori D. et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and vascular invasion or extrahepatic spread: A subanalysis from the SHARP trial. ASCO 2008, abstr. 4584.



Наши партнеры



Copyright © 2015 | Все права защищены
WELCOME | ПОДДЕРЖКА