Онкология ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫЕ СТРОМАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ: КЛИНИКА, ЛЕЧЕНИЕ, ПРОГНОЗ
rus
ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

Научно-практический журнал для практикующих врачей и научных работников

Поиск

ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫЕ СТРОМАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ: КЛИНИКА, ЛЕЧЕНИЕ, ПРОГНОЗ

Е.Г. Дмитриев, Н.В. Михайлова
УДК 616.33/34-006-08

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РТ, Казань

 

 

Реферат. ГИСО являются разновидностью мезенхимальных опухолей, представляют наиболее часто развивающиеся мезенхимальные злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта. Однако лишь в последние десятилетия в литературе появились публикации, описывающие ГИСО, их диагностику и лечение. Проведен поиск литературных источников в доступных медицинских журналах до 2009 г. с использованием ключевых слов: ГИСО, клетки Cajal, лечение, Imatinib, РТК (рецепторы тиразинкиназы). В последние годы высказано предположение, что ГИСО развиваются из мезенхимальных стромальных клеток. Частота их развития составляет около 10—12 случаев на 1 млн жителей ежегодно. Основными клиническими симптомами ГИСО являются образования брюшной полости и кровотечение. Основным методом лечения локализованных ГИСО является хирургическая резекция. При распространенных опухолях получены обнадеживающие результаты применения Imatinib и других агентов, таких как Everolimus, Rapamycin, Heat shock protein 90, IGS. 

Ключевые слова: ГИСО, клетки Cajal, лечение, Imatinib, РТК (рецепторы тиразинкиназы)

 

 

Введение

 

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) являются разновидностью мезенхимальных опухолей, представляют наиболее часто встречающиеся мезенхимальные злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). ГИСО являются РТК-продуцирующими и РТК-сигнализирующими (рецептор тиразинкиназы CD117) мезенхимальные опухоли. При большинстве ГИСО происходит активная мутация РТК или PDGFR-альфа (Platelet Derived Growth Factor Receptor афгш) [1]. Они составляют менее 1% всех опухолей ЖКТ. Сначала считалось, что данные опухоли развиваются из клеток Cajal мезодермы. Сегодня установлено, что ГИСО происходят из мультипотенциальных мезенхимальных стромальных клеток [2]. ГИСО являются новыми распознанными опухолями; литературные данные об этих стромальных опухолях постоянно обновляются. В прошлом считалось, что такие опухоли имеют элементы гладких мышц, поэтому их классифицировали как лейомиомы, лейомиосаркомы и лейомиоблас-томы [3]. Впервые термин предложили Mazur и Clark в 1983 г. для описания гетерогенной группы гастроинтестинальных неэпителиальных опухолей. В 1998 г. Hirota сообщил, что ГИСО сопровождаются активизацией С-тирозинкиназы мутаций, что играет основную роль в патогенезе [4]. Более того, ГИСО продуцируют CD34 (Cluster Designation 34) и тиразинкиназы (ТК) [5]. Происхождение этой опухоли объясняет ее резистентность к химиотерапевтическому лечению рака. В дальнейшем это привело к разработке хи-миотерапевтического препарата Imatinib mesylate — ингибитора тирозинкиназы к С-kit. В итоге ГИСО были определены как плеоморфные мезенхимальные опухоли ЖКТ, которые продуцируют белок-ингибитор тирозинкиназы (СD117-протоонкоген) и часто CD34 (human progenitor-клеточный антиген) при иммуно-гистохимическом исследовании.

 

 

Эпидемиология

 

Частота развития ГИСО составляет около 10—20 случаев на 1 млн населения ежегодно. Малигнизацию оценивают в 20—30% [7—9]. Однако точная частота развития ГИСО не известна из-за незавершенной классификации [10]. Более чем в 90% случаев ГИСО поражают взрослых пациентов старше 40 лет. Средний возраст составляет 63 года. Однако описаны случаи ГИСО в любом возрасте, включая детский. Частота заболевания у мужчин и женщин одинаковая, хотя опубликовано сообщение о преимущественном поражении мужчин [7]. Частота патологии не зависит от географии, этнической и расовой принадлежности. Наиболее часто локализацией ГИСО является желудок (50—60%) и тонкая кишка (30—40%). 5—10% ГИСО исходят из толстой и прямой кишки, 5% развиваются в пищеводе. Другими редкими локализациями являются брыжейка, брюшина и сальник, хотя опубликованы случаи ГИСО желчного пузыря, поджелудочной железы, печени и мочевого пузыря. В случаях, когда ГИСО развиваются вне ЖКТ, опухоль определяют как экстрагастроинтестинальная стромальная опухоль (ЭГИСО) [11].

 

 

Клиническая презентация

 

Клиническая симптоматика ГИСО неопределенная. Более того, лишь у 70% больных заболевание проявляется симптоматикой, у 20% — протекает бессимптомно, в 10% случаев диагноз устанавливают на аутопсии [6, 7]. Симптоматика неспецифическая, поэтому в 50% случаев ГИСО к моменту диагностики развиваются метастазы. Клиническими симптомами являются образование брюшной полости или кровотечение [12]. Как было сказано ранее, в 10% случаев заболевание протекает бессимптомно из-за малых размеров опухоли (менее 2 см), диагноз устанавливают случайно [13]. Наиболее частым симптомом является кровотечение в просвет вследствие эрозии стенки органов ЖКТ. Внутрибрюшное кровотечение проявляется болями в животе и требует проведения неотложной операции. Внутреннее кровотечение проявляется рвотой с кровью, меленой и анемией. Другим симптомом служит пальпируемое образование брюшной полости. У большинства больных развиваются симптомы раздражения блуждающего нерва, такие как тошнота, рвота, дискомфорт в животе, потеря веса, отсутствие аппетита. Разрыв ГИСО в брюшную полость происходит редко и вызывает жизнеугрожающее внутрибрюшное кровотечение [14]. Симптоматика зависит от локализации опухоли: дисфагия при поражении пищевода, билиарная обструкция при опухоли фатерова соска, инвагинация при расположении опухоли в тонкой кишке. Лимфагенное метастазирование не характерно для ГИСО. Отдаленное метастазирование происходит при ГИСО брюшины, сальника, брыжейки и печени. ГИСО прямой кишки часто метастазируют в легкие. ГИСО диссеминируют в брюшную полость во многих случаях. Во время операции по поводу ГИСО часто диагностируют метастатическое поражение.

 

 

Диагностика

 

Различают следующие типы дифференцирования ГИСО: от абсолютно дифференцированных опухолей с мышечным, невральным и ганглиозным фенотипом до случаев с незавершенным или смешанным дифференцированием. Сегодня с применением иммуногис-тохимии стало понятно, что ГИСО-клетки относятся к мультипотенциальным мезенхимальным стволовым клеткам. ГИСО позитивны к тирозинкиназе [16, 17]. Встречают различные размеры ГИСО, от нескольких миллиметров до 30 см и более, в среднем 5—8 см. Макроскопически ГИСО отличаются экзофитным ростом, при операции обнаруживают образование, исходящее из желудка, выпирающее в брюшную полость и смещающее другие органы [18]. В 50% случаев выявляют изъязвление слизистой оболочки. ГИСО являются светло-серыми округлыми опухолями, как правило, с псевдокапсулой. Менее часто визуально определяют зоны геморрагии, кистозную дегенерацию и некротические изменения [19].

Различают многочисленные гистологические характеристики ГИСО. ГИСО желудка являются солидными образованиями, часто с гиалиновой стромой. ГИСО тонкой кишки в большинстве случаев длинные, тонкие и выглядят как параганглиомы. Другими характеристиками являются эозинофильная структура, содержащая коллаген, который окрашивают PAS (periodic acid-Schiff-краситель). ГИСО толстой кишки и ано-ректальные опухоли имеют черты опухолей тонкой кишки, в то же время ГИСО пищевода более похожи на опухоли желудка. Как правило, при ГИСО желудка представлена перинуклеарная вакуолизация и тесные взаимоотношения между ИКС (интерстициальные клетки Cajal) и гладкими мышечными клетками. При ГИСО тонкой кишки клетки чаще длинные и тонкие, чем эпителиоидные, поэтому часто диагностируют параганглиому [12].

Часто диагностика ГИСО запоздалая из-за неопределенности клинической картины (нередко более 6 мес после появления симптоматики) [10]. Несмотря на проведение нескольких диагностических исследований, таких как контрастная рентгенография ЖКТ, компьютерная томография и ангиография, патологию не верифицируют. Дооперационная чрес-кожная биопсия противопоказана, так как связана с высоким риском разрыва опухоли или диссеминации [20]. В нескольких исследованиях показана высокая диагностическая точность (80—85%) аспирационной биопсии под УЗ-контролем. В недавнем исследовании было установлено, что при эндоскопической ультра-сонографии (ЭУСГ) могут быть получены такие характеристики опухоли, как размеры, неровные границы, рост за пределами просвета органа, гетерогенная структура, которые являются предсказательными моментами злокачественной природы ГИСО [22]. Необходимо отметить, что несмотря на то что ГИСО всегда являются потенциально злокачественными опухолями, в ряде случаев их поведение доброкачественное. В другом исследовании [23] оценивали дооперационные ЭУСГ-критерии 35 субэпителиальных верхних желудочно-кишечных поражений. 26 опухолей были лейомиомами и 9 — лейомиосаркомами. Это исследование проведено в 1997 г. до признания ГИСО самостоятельной патологией. В этом исследовании злокачественную природу поражения устанавливали на основании размеров опухоли, неровных внешних границах опухоли, эхогенных очагов и кистозных изменений.

В исследовании из Франции оценивали ЭУСГ-критерии 56 хирургически резецированных верхних ЖКТ-поражений. Авторы установили, что неровные внешние границы опухоли, кистозные очаги и злокачественное поражение лимфатических узлов указывают на злокачественную опухоль или стромальную опухоль [24]. Несмотря на то что ЭУСГ-признаки предполагают ГИСО и определяют показания к резекции, дооперационная диагностика малигномы базируется на данных цитологии, гистологии и иммуногистохи-мии. Внедрение аспирационной биопсии под контролем ЭУСГ повысило возможности эндоскопической ультрасонографии в диагностике ГИСО, однако на основании данных аспирационной биопсии сложно определить злокачественный потенциал ГИСО. При изучении аспиратов может быть установлена лишь митотическая активность поражения. Интересны иммуногистохимические исследования аспиратов под ЭУСГ-контролем в определении злокачественности опухоли. В опубликованном исследовании 17 больных с резецированными ГИСО было показано, что анализы мутации гена С-тирозинкиназы имеют предсказательное значение в определении злокачественной природы поражения [25].

В другом исследовании было установлено, что чувствительность и диагностическая ценность аспи-рационной биопсии под ЭУСГ-контролем сравнима с результатами иных процедур, таких как биопсия поражения поджелудочной железы и лимфатических узлов. Более традиционная инструментальная биопсия трудно выполнима из-за субэпителиальной локализации очага и сопряжена с повышенным риском перфорации. Не определено значение аспирационной биопсии под ЭУСГ-контролем в получении достаточного для диагностики биопсийного материала. Необходимо проведение дополнительных исследований. Тем не менее сегодня аспирационная биопсия под ЭУСГ-контролем является методом выбора безопасной тканевой диагностики ГИСО. Известно, что предсказательными факторами адекватного получения тканевого материала при ГИСО являются размер опухоли 5—10 см, округлая или овальная форма и специфичность сонографических признаков. Дуоденальная локализация, размер более 10 см, неправильная форма и неясные сонографические характеристики связаны с неадекватным забором ткани и соответственно с отрицательной цитологической диагностикой. Размер опухоли является одним из двух наиболее точных критериев малигнизации ГИСО (по данным Fletcher и соавт.) [12]. ГИСО позитивны на CD117 в 90—95% случаев. В 71% случаев выявляют мутации С-тирозинкиназы [26].

 

 

Прогностические факторы

 

Клиническое поведение ГИСО неопределенное: от доброкачественного до высокозлокачественного, исход не предсказуем. Были изучены многочисленные прогностические факторы, такие как размер опухоли, гистологические, иммуногистохимические, молекулярно-генетические показатели. Однако предсказать злокачественный потенциал поражения сложно. Поэтому сегодня нет определенной системы стадирования ГИСО. Предложены различные предсказательные параметры злокачественности опухоли. Сегодня основными предсказательными факторами злокачественного поведения являются размер и количество митозов [26]. ГИСО во всех случаях имеют злокачественный потенциал, даже тогда, когда являются доброкачественными. Опухоли менее 5 см, как правило, имеют наименьший риск, в то время как поражения более 5 см являются злокачественными [27]. Даже при размерах менее 5 см, невозможно предсказать доброкачественную опухоль, так как часто они метастазируют. Менее 5 митозов в 50 высокоактивных полях (ВАП), как правило, характеризует доброкачественную ГИСО. Менее 5 митозов в 50 ВАП при стромальных дуоденальных опухолях является показателем доброкачественности, в то время как при ГИСО подвздошной кишки пределом является 5 митозов в 50 ВАП. Важно отметить, что 50 ВАП является минимальным числом ВАП, необходимым для определения точного индекса пролиферативной активности [28]. Однако при ГИСО желудка размером 5—10 см, как правило, прогноз хороший, так как число митозов или уровень Ki67 низкий. С другой стороны, опухоли тонкой кишки более 5 см имеют агрессивное поведение независимо от числа митозов. Таким образом, ГИСО более 10 см независимо от локализации являются потенциально злокачественными.

В многочисленных исследованиях было показано, что некоторые характеристики, такие как склерозирование, являются благоприятным прогностическим фактором, в то время как гиперклеточные саркоматозные проявления предсказывают агрессивное поведение опухоли. В крупном исследовании Miettinen и соавт. [29] установлено, что при опухолях желудка неблагоприятными прогностическими характеристиками являются диффузная ядерная атипия и коагуляционный некроз, в то время как разрушение нуклеарных волокон является признаком хорошего прогноза. Иммуногистохимические маркеры могут иметь важное предсказательное значение злокачественного поведения ГИСО. В многочисленных исследованиях установлено, что повышенная экспрессия маркеров клеточного цикла (MIB-1 или Ki67) является плохим прогностическим признаком [30]. Р16 является геном супрессии опухоли, который уменьшает клеточный цикл, останавливая клетки в G1 до S-фазы. В некоторых исследованиях установлено, что Р16 является неблагоприятным прогностическим фактором злокачественности ГИСО, однако в других исследованиях установлено благоприятное прогностическое значение Р16 [31—32].

Национальный институт здоровья (НИЗ) в 2001 г. установил, что необходимо классифицировать ГИСО по признаку риска агрессивного поведения, независимо от злокачественной или доброкачественной природы опухоли. Основная рекомендация классификации ГИСО в категории риска базируется на размерах опухоли и количестве митозов, при этом ни одно поражение не может быть признано доброкачественным. До недавнего времени у пациентов с ГИСО лишь размер опухоли и количество митозов были прогностическими характеристиками риска метастазирования и рецидивирования. Оценку риска злокачественности проводили на основании данных Национального института здоровья [12]. Определено, что при опухолях желудка прогноз более благоприятный, чем при опухолях других локализаций [33]. По классификации риска Hornick и Fletcher [34] одним из дополнительных факторов риска является локализация опухоли. При больших опухолях выявлена повышенная мутация Kit11, что является неблагоприятным прогностическим признаком [35]. Установлено, что при ГИСО желудка мутация Kit11 также является серьезным неблагоприятным прогностическим признаком [36].

 

 

Лечение ГИСО

 

Лечение локализованных ГИСО

Золотым стандартом лечения локализованных поражений является хирургическая резекция [37]. Размеры опухоли определяют выживаемость больных [38]. Региональная лимфаденэктомия не показана, так как ГИСО редко метастазируют в лимфатические узлы. Уровень резекции и ее объем определяют размер опухоли и ее локализация [39]. При поражении смежных органов показана en block расширенная резекция. Консистенция ГИСО мягкая и хрупкая, разрыв опухоли при ее мобилизации связан с высоким риском диссеминации по брюшине [37]. При радикальной резекции 5-летняя выживаемость достигает 48—65% [39]. Частичную резекцию выполняют лишь при огромных опухолях с паллиативной целью для контроля симптоматики или осложнений, таких как компрессия смежных органов, кровотечение и в ряде случаев болевой синдром [40]. Как было сказано ранее, при резектабельных опухолях хирургическая операция является предпочтительным методом лечения.

Установлено, что лапароскопическая резекция связана с минимальным числом осложнений и летальных исходов [40]. При лапароскопической резекции должны быть оценены такие факторы, как размеры опухоли, ее локализация, инвазия в смежные структуры, а также хирургический опыт [41, 42]. При лапароскопической резекции необходимо соблюдать онкологические принципы, такие как радикальное удаление опухоли, профилактику ее разрыва и диссеминации [43, 44].

 

 

Лечение распространенных ГИСО (метастазирование и рецидивирование)

 

Стандартным методом лечения первичных ГИСО является радикальная хирургическая резекция с отсутствием опухолевого роста по резекционным линиям [40]. В некоторых случаях из-за размеров и локализации опухоли радикальная резекция не осуществима или ее выполнение связано с развитием серьезных функциональных осложнений.

При лечении распространенных и метастатических ГИСО эффективным препаратом является Imatinib mesylate. ГИСО имеют высокий риск метастазирова-ния. Наиболее часто опухоль метастазирует в печень (65%), брюшину (50%) и в оба эти органа (20%). ГИСО отличаются плохим ответом к традиционной химиотерапии (менее 10%), радиологическое лечение проводят лишь с целью обезболивания или в случаях внутрибрюшного кровотечения [26]. ГИСО малочувствительны к химиотерапии, за исключением введения Imatinib mesylate, также известный как STI57 [11, 45], который действует как избирательный ингибитор тирозинкиназы PDGFR-альфа и С-КК-рецепторов. Первоначально Imatinib был разработан как ингибитор PDGFR, его эффективность как ингибитора тиро-зинкиназы была изучена при лечении хронической миелоидной лейкемии [46].

Исследование эффективности Imatinib mesylate было проведено при лечении рецидивов и метастазов, резектабельных и нерезектабельных ГИСО в проспективном исследовании, которое показало ответ у 50% пациентов. Стабилизация заболевания зарегистрирована у 75—85% больных. Двухлетняя выживаемость при лечении Imatinib составила 70%, у 50% пациентов не было прогрессирования заболевания [2]. При прекращении введения Imаtinib через 1 год нередко возникает рецидивирование даже у больных в состоянии полной ремиссии [47]. Лечение прекращают лишь в случаях тяжелого прогрессиро-вания, толерантности и отказа пациента от его проведения. Как правило, больные хорошо переносят лечение, однако в ряде случаев развиваются легкие и умеренные побочные эффекты, такие как отек (обычно периорбитальный) [48], тошнота, мышечные судороги, диарея, головные боли, дерматиты, слабость, витилиго [49], гипотиреоидизм [50], пигментация кожи [51], боли в животе. У пациентов с большими опухолями могут развиться серьезные осложнения, включая желудочно-кишечные и интраабдоминаль-ные кровотечения [52], кардиотоксический эффект [53], полисерозит [54]. Другими побочными эффектами являются нейтропения, лейкопения и печеночная недостаточность [55].

Идеальная дозировка Imatinib не установлена, но современные исследования показали, что эффективность не повышается при увеличении дозы свыше 400 мг в день. Во всех исследованиях дозировок Imatinib установлено, что доза 400—800 мг в день безопасна, эффективна, хорошо переносима пациентами [44]. 1 февраля 2002 г. Imatinib одобрен FDA для лечения нерезектабельных и метастатических ГИСО. Более высокие дозировки сопровождаются симптоматикой интоксикации [46]. Наиболее частыми побочными симптомами введения препарата являются отек, сыпь, тошнота, диарея, миалгия, слабость, головная боль, боли в животе [56]. Известно, что прекращение приема Imatinib связано с повышением риска прогрессирования заболевания [57].

Несмотря на то что разработка Imatinib была революцией в лечении ГИСО, такая терапия не всегда бывает эффективной. У пациентов с первично-резистентными опухолями, как правило, бывают поражения с мутацией Kit9 или с невыявляемой мутацией киназы [28]. Первичная резистентность к Imatinib развивается у 15% больных [39]. У ряда пациентов развивается прогрессирование опухоли в течение 6 мес после первого хорошего эффекта Imatinib [55], т.е. вторичная резистентность к Imatinib. У половины больных с хорошим первым ответом через 2 года развивается резистентность к Imatinib [57]. Механизмом резистентности в этих случаях является вторичная мутация Kit. Резистентные поражения проявляются увеличением опухолевых очагов. Первичная и вторичная резистентность к Imatinib является основной клинической проблемой лечения заболевания. Необходимы дополнительные исследования разработки новых препаратов для лечения Imatinib-резистентных ГИСО [2].

 

 

Лекарственное лечение ГИСО

 

Применение Imatinib в качестве адъювантной терапии после радикальных первичных резекций ГИСО находится на стадии изучения. The American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) провели проспективное исследование больных после радикальной резекции опухоли [42]. В течение 12 мес вводили 400 мг/день Imatinib [26]. Получены обнадеживающие результаты. Однако в другом сравнительном исследовании при применении Imatinib и плацебо при адъювантной терапии существенной разницы выживаемости в двух группах не установлено [2, 28]. Необходимы дополнительные клинические и экспериментальные исследования. Использование тирозинкиназы повышает выживаемость при распространенных ГИСО, однако полный ответ происходит редко. Более того, установлено, что у большинства больных с хорошим первичным ответом на ингибиторы тиразинкиназы развивается резистентность и прогрессирование заболевания в среднем через 2 года. Ответ на Imatinib у пациентов с ГИСО зависит от наличия и генной локализации Kit-мутаций [1]. Более того, применение Imatinib при неоадъювантной терапии, с или без адъювантной терапии позволяет контролировать микрометаста-зирование, так как ГИСО склонны к диссеминации. Продолжительность и дозировка Imatinib при неоадъювантном лечении не установлена. Однако у 5% больных установлен полный клинический ответ на Imatinib.

Пациентам с локально-резистентными опухолями, с поражениями, прогрессирующими на фоне лечения Imatinib, показана операция. Резекция клонов заболевания, резистентных к лекарственному лечению, может повысить выживаемость пациентов с метастатическим процессом [60]. В заключение отметим, что гистологический ответ на Imatinib не коррелирует с клиническим ответом. На клинические исходы стабильных пациентов с ГИСО не влияют продолжительность приема Imatinib, гистологический ответ и размеры опухоли.

В моделях ГИСО была изучена терапевтическая эффективность некоторых других композиций, отличающихся от ингибиторов киназы, таких как JM domain (компонент органоплатины) [61, 62], HSP90 ингибитор [63], 17AAG, малые молекулярные ингибиторы IGF1R. Возможно, в ближайшем будущем будут проведены клинические исследования IGF1R таргетной терапии при Imatinib-рефрактерных ГИСО [64].

 

 

Выживаемость и наблюдение

 

До применения Imatinib в лечении ГИСО 5-летняя выживаемость после хирургической резекции локальных форм составляла 40—75%. Средняя выживаемость при рецидивировании ГИСО после резекции до использования Imatinib была 15 мес [60]. Прогноз после радикальной резекции ГИСО низкого риска был хорошим. Однако при ГИСО высокого риска результат был неудовлетворительным с 5-летней выживаемостью 0—30%. Однако после внедрения молекулярной таргетной терапии выживаемость с применением Imatinib значительно повысилась [65]. Биологическое поведение ГИСО и выживаемость непредсказуемы, независимо от того, является опухоль доброкачественной или злокачественной. В большинстве случаев ГИСО рецидивируют в течение 3—5 лет после диагностики и лечения, показано наблюдение [60]. Согласно указаниям National Comprehensive Cancer Network, контрольная КТ брюшной полости и таза должна проводиться каждые 3—6 мес в течение 3—6 лет и далее ежегодно. По данным Novitsky и соавт. [7], в большинстве случаев рецидивы развиваются в течение 2 лет после хирургической резекции. Они проводят физикальное обследование каждые 3—4 мес в течение первых 2 лет, каждые 6 мес в последующие 2 года и затем ежегодно. Рентгенография грудной клетки, КТ брюшной полости и анализы крови проводят ежегодно [26]. Верхнюю фиброэндоскопию проводят через 6 мес и через 1 год после операции. Затем ежегодно. Если при наблюдении выявляют какие-либо изменения, проводят ПЭТ, МРТ, КТ грудной клетки [28].

 

 

Заключение

 

Гастроинтестинальные стромальные опухоли являются наиболее частыми мезенхимальными опухолями ЖКТ. В большинстве случаев ГИСО характеризуется повышением мутаций Kit протоонкогена, наиболее часто вовлекается exon 11, менее часто — exon 9, редко — exon 13 или exon 17 [66]. При ГИСО без мутации Kit может быть повышенная мутация PDGFR-альфа-гена, что является альтернативным онкогенным механизмом [67]. Методом выбора лечения первичных ГИСО остается радикальная хирургическая резекция [20].

Значительно изменило методику лечения ГИСО внедрение Imatinib mesylate — пероральный ингибитор тирозинкиназы. Этот препарат ингибирует Kit и PDGFR-альфа-тирозинкиназу и другие компоненты тип-3 группы тирозинкиназы [68, 69]. После разработки молекулярной таргетной терапии с Imatinib значительно повысилась эффективность лечения метастатических и рецидивных ГИСО, увеличилась выживаемость [26]. Чаще развиваются ГИСО желудка и тонкой кишки. Прогноз у пациентов со злокачественными ГИСО желудка значительно лучше, чем при злокачественной ГИСО тонкой кишки. Выявлена статистически значимая корреляция между возрастом и злокачественным потенциалом ГИСО [70]. При больших размерах локализованных ГИСО показана предоперационная терапия с использованием Imatinib с последующей хирургической резекцией [5]. Основным показанием для первичной терапии Imatinib являются местно-распространенные нерезектабельные ГИСО всех локализаций. Известно, что главным предсказательным фактором ответа опухоли на лечение Imatinib является состояние мутации. Но даже в неблагоприятных случаях статуса мутации Kit/PDGFR-альфа показано предоперационное лечение Imatinib со средним уменьшением объема опухоли на 34%. Малочувствительные типы мутации, такие как exon 9 или непредсказуемый тип мутации Kit/PDGFR-альфа не являются противопоказанием для доопера-ционного лечения Imatinib. Исключение составляют типы мутации с известной полной резистентностью (например, D842 V в exon 18 PDGFR-альфа-гене). Показан мониторинг эффективности лечения и его ранняя переоценка [72].

 

 

Литература

 

1. Agaram, N.P. Pathologic and Molecular Heterogeneity in Imatinib-Stable or Imatinib- Responsive Gastrointestinal Stromal Tumors / N.P. Agaram, P. Besmer, C.C. Wong [et al.] // Clin. Cancer Res. — 2007. — Vol. 13(1). — P.170—181.

2. Joensuu, H. Gastrointestinal stromal tumor (GIST) / H. Joen-suu // Annals of Oncology. — 2006. — Vol. 17(10). — P.280—286.

3. Mazur, M.T. Gastric stromal tumors: Reappraisal of histogenesis / M.T. Mazur, H.B. Clark // Am. J. Surg. Pathol. — 1983. — Vol. 7. — P.507—519.

4. Hirota, S. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors / S. Hirota, K. Isozaki, Y. Moriyama [et al.] // Science. — 1998. — Vol. 279. — P.577—580.

5. Andtbacka, R.H. Surgical resection of gastrointestinal stromal tumor after treatment with imatinib / R.H. Andtbacka, C.S. Ng, C.L. Scaife [et al.] // Ann. Surg. Oncol. — 2006. — Vol. 14. — P.14—24.

6. Heinrich, M.C. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors / M.C. Heinrich, C.L. Corless, A. Duensing [et al.] // Science. — 2003. — Vol. 299. — P.708—710.

7. Kim, K.M. Gastrointestinal Stromal Tumor Committee; The Korean Gastrointestinal Pathology Study Group. Gastrointestinal Stromal Tumors in Koreans: Incidence and the Clinical, Pathologic and Immunohistochemical Findings / K.M. Kim, D.W. Kang, W.S. Moon [et al.] // J. Korean Med. Sc. — 2005. — Vol. 20. — P.977—984.

8. Tryggvason, G. Gastrointestinal stromal tumors in Iceland, 1990—2003: The Icelandic GIST study, a population-based incidence and pathologic risk stratification study / G. Tryggvason, H.G. Gislason, M.K. Magnusson, J.G. Jonasson // Int. J. Cancer. — 2005. — Vol. 117. — P289—293.

9. Goettsch, W.G. Incidence of gastrointestinal stromal tumours is underestimated: Results of a nation-wide study / W.G. Goettsch, S.D. Bos, N. Breekveldt-Postma [et al.] // Eur. J. Cancer. — 2005. — Vol. 41. — P.2868—2872.

10. Tran, T. The epidemiology of malignant gastrointestinal stromal tumors: an analysis of 1458 cases from 1992 to 2000 / T. Tran, J.A. Davila, H.B. е!^^ // Am. J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 100. — P.162—168.

11. Miettinen, M. Gastrointestinal stromal tumors — definition, clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis / M. Miettinen, J. Lasota // Virchows. Archiv. — 2001. — Vol. 438. — P.1—12.

12. Fletcher, C.D. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: A consensus approach / C.D. Fletcher, J.J. Berman, C. Corless [et al.] // Hum. Pathol. — 2002. — Vol. 33. — P.459—465.

13. Nilsson, B.P. Gastrointestinal stromal tumors: The incidence, prevalence, clinical course, and prognostication in the preimatinib mesylate era / B.P. Nilsson, P. Bumming, J.M. Meis-Kindblom [et al.] // Cancer. — 2005. — Vol. 103. — P.821—829.

14. Motegi, A. PKC theta, a novel immunohistochemical marker for gastrointestinal stromal tumors (GIST), especially useful for identifying KIT-negative tumors / A. Motegi, S. Sakurai, H. Nakayama [et al.] // Pathol. — 2005. — Vol. 55. — P.106—112.

15. Corless, C.L. Biology of gastrointestinal stromal tumors / C.L. Corless // J. Clin. Oncol. — 2004. — Vol. 22. — P.3813—3825.

16. Yan, B.M. Epidemiology of gastrointestinal stromal tumors in a defined Canadian Health Region: a population-based study / B.M. Yan, G.G. Kaplan, S. Urbanski [et al.] // Int. J. Surg. Pathol. — 2008. — № 16. — P.241—250.

17. Corless, C.L. PDGFRA Mutations in Gastrointestinal Stromal Tumors: Frequency, Spectrum and In Vitro Sensitivity to Imatinib / C.L. Corless, A. Schroeder, D. Griffith [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2005. — Vol. 23. — P.5357—5364.

18. Rubin, B.P. A knock-in mouse model of gastrointestinal stromal tumor harboring kit K641E / B.P. Rubin, C.R. An-tonescu, J.P. Scott-Browne [et al.] // Cancer Res. — 2005. — Vol. 65. — P.6631—6639.

19. Akahoshi, K. Preoperative diagnosis of gastrointestinal stromal tumor by endoscopic ultrasound — guided fine needle aspiration / K. Akahoshi, Y. Sumida, N. Matsui [et al.] // World Gastroenterol. — 2007. — № 13(14). — P.2077—2082.

20. Jamali, F. Disease progression following Imatinib failure in gastrointestinal stromal tumors: Role of surgical therapy / F. Jamali, S. Darwiche, N. El-Kinge [et al.] // The Ona)logist. — 2007. — Vol. 12. — P.438—442.

21. DeMatteo, R.P. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival / R.P. DeMatteo, J.J. Lewis, D. Leung [et al.] // Ann. Surg. — 2000. — Vol. 231. — P.51—58.

22. Shah, P. Predicting Malignant Potential of Gastrointestinal Stromal Tumors Using Endoscopic Ultrasound / P. Shah, F. Gao, S.A. Edmundowicz [et al.] // Dig. Dis. Sci. — 2009. — Vol. 54. — P.1265—1269.

23. Chak, A. Endosonographic differentiation of benign and malignant stromal cell tumors / A. Chak, M.I. Canto, T. Rosch [et al.] // Gastrointest. Endosc. — 1997. — Vol. 45. — P.468—473.

24. Palazzo, L. Endosonographic features predictive of benign and malignant gastrointestinal stromal cell tumours / L. Palazzo, B. Landi, C. Cellier [et al.] // Gut. — 2000. — Vol. 46. — P.88—92.

25. Kinoshita, K. Endoscopic ultrasonography-guided fine needle aspiration biopsy in follow-up patients with gastrointestinal stromal tumours / K. Kinoshita, K. Isozaki, S. Tsutsui [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2003. — Vol. 15(11). — P.1189—1193.

26. Gupta, P. Gastrointestinal stromal tumor / P. Gupta, M. Tewari, H. Shulka // Surg. Oncol. — 2008. — Vol. 17(2). — P.129—138.

27. Van Oosterom, A.T. European Organisation for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Safety and efficacy of imatinib (STI571) in metastatic gastrointestinal stromal tumours: a phase I study / A.T. van Oosterom, I. Judson, J. Verweij [et al.] // Lancet. — 2001. — Vol. 358. — P.1421—1423.

28. Safdar, A. Role of c-kit/SCF in cause and treatment of gastrointestinal stromal tumors (GIST) / A. Safdar, A. Sher // GENE. — 2007. — Vol. 401. — P.38—45.

29. Miettinen, M. Gastrointestinal stromal tumors of the stomach: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up / M. Miettinen, L.H. Sobin, J. Lasota // Am. J. Surg. Pathol. — 2005. — Vol. 29. — P.52—68.

30. Singer, S. Prognostic value of KIT mutation type, mitotic activity, and histologic subtype in gastrointestinal stromal tumors / S. Singer, B.P. Rubin, M.L. Lux [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2002. — Vol. 20. — 3P.898—905.

31. Schneider-Stock,R. Loss of pl6 protein defines high-risk patients with gastrointestinal stromal tumors: a tissue microarray study / R. Schneider-Stock, C. Boltze, J. Lasota [et al.] // Clin. Cancer Res. — 2005. — Vol. 11. — P.638—645.

32. Steigen, S.E. Diagnostic and prognostic markers for gastrointestinal stromal tumors in Norway / S.E. Steigen, B. Bjerkehagen, H.K. Haugland [et al.] // Mod. Pathol. — 2008. — Vol. 21. — P.46—53.

33. Emory, T.S. Prognosis of gastrointestinal smooth-muscle (stromal) tumors: dependence on anatomic site / T.S. Emory, L.H. Sobin, L. Lukes [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. — 1999. — Vol. 23. — P.82—87.

34. Hornick, J.L. The role of KIT in the management of patients with gastrointestinal stromal tumors / J.L. Hornick, C. D. Fletcher // Hum. Pathol. — 2007. — Vol. 38. — P.679—687.

35. Taniguchi, M. Effect of c-kit mutation on prognosis of gastrointestinal stromal tumors / M. Taniguchi, T. Nishida, S. Hirota [et al.] // Cancer Res. — 1999. — Vol. 59. — P.4297—4300.

36. Steigen, S.E. Mutation s in gastrointestinal stromal tumors-a population-based study from Northern Norway / S.E. Steigen, T.J. Eide, B. Wasag [et al.] // APMIS. — 2007. — Vol. 115. — P.289—298.

37. Verweij, J. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomised trial / J. Verweij, P.G. Casali, J. Zalcberg [et al.] // Lancet. — 2004. — Vol. 364. — P.1127—1134.

38. Rankin, C. Dose effect of imatinib in patients with metastatic GIST — Phase III Sarcoma Group Study S0033 / C. Rankin, M. von Mehren, C. Blanke // ProcAm. Soc. Clin. Oncol. — 2004. — Vol. 23. — P.815.

39. Parfitt, J. Gastrointestinal stromal tumors: A contemporary review / J. Parfitt, C. Streutker, R. Riddell, D. Driman // Pathology — Research and Practice. — 2006. — Vol. 202. — P.837—847.

40. Blay, J.Y. GIST consensus meeting panelists. Consensus meeting for the management of gastrointestinal stromal tumors. Report of the GIST Consensus Conference of 20—21 March 2004, under the auspices of ESMO / J.Y. Blay, S. Bonvalot, P. Casali, [et al.] // Ann. Oncol. — 2005. — Vol. 16. — P.566—578.

41. Tamborini, E. A new mutation in the KIT ATP pocket causes acquired resistance to imatinib in a gastrointestinal stromal tumor patient / E. Tamborini, L. Bonadiman, A. Greco [et al.] // Gastroenterology. — 2004. — Vol. 127. — P.294—299.

42. Li, F.P. Familial gastrointestinal stromal tumor syndrome: phenotypic and molecular features in a kindred / F.P. Li, J.A. Fletcher, M.C. Heinrich [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2005. — Vol. 23. — P.2735—2743.

43. Zalcberg, J.R. EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group, the Italian Sarcoma Group; Australasian Gastrointestinal Trials Group. Outcome of patients with advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST) crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg — an international, intergroup study of the EORTC, ISG and AGITG / J.R. Zalcberg, J. Verweij, P.G. Casali [et al.] // ProcAm. Soc. Clin. Oncol. — 2004. — Vol. 23. — P.815.

44. Demetri, G.D. Phase 3, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of SU11248 in patients following failure of imatinib for metastatic GIST / G.D. Demetri, A.T. van Oosterom, M. Blackstein [et al.] // ProcAm. Soc. Clin. Oncol. — 2005. — Vol. 23. — 308 p.

45. Dematteo, R.P. Clinical management of gastrointestinal stromal tumors: before and after STI-571 / R.P. Dematteo, M.C. Heinrich, W.M. el-Rifai [et al.] // Hum. Pathol. — 2002. — Vol. 33. — P.466—477.

46. Abdulkader, I. Pathological changes related to imatinib treatment in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumour / I. Abdulkader, J. Cameselle-Teijeiro, J. Forteza // Histopathology. — 2005. — Vol. 46. — P.470—472.

47. Blay, J.Y. Prospective multicentric randomized phase III study of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors comparing interruption versus continuation of treatment beyond 1 year: the French Sarcoma Group / J.Y. Blay, A. Le Cesne, I. Ray-Coquard [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2007. — Vol. 25. — P.1107—1113.

48. Dogan, S.S. Ocular Side Effects Associated with Imatinib Mesylate and Perifosine for Gastrointestinal Stromal Tumor / S.S. Dogan, B. Esmaeli // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. — 2009. — Vol. 23(1). — P. 109—114.

49. Cerchione, C. Vitiligo-like lesions in an adult patient treated with Imatinib Mesylate / C. Cerchione, R. Fabbricini, F. Pane, L. Luciano // Leukemia Research. — 2009. — Vol. 33. — P.104—105.

50. Wolter, P. The clinical implications of sunitinib-induced hypothyroidism: a prospective evaluation / P. Wolter, C. Stefan, B. Decalionne [et al.] // British Journal of Cancer. — 2008. — Vol. 99. — P.448—454.

51. Alexandrescu, D.T. Persistent cutaneous hyperpigmentation after tyrosine kinase inhibition with imatinib for GIST / D. T. Alexandrescu, C.A. Dasanu, H. Farzanmehr, L. Kauffman // Dermatology Online Journal. — 2008. — № 4(7). — P.7.

52. Yokoyama, A. Two cases of primary unresectable and/or recurrent gastrointestinal stromal tumors of small intestine presenting hemoperitoneum caused by administration of imatinib mesylate / A. Yokoyama, N. Dairaku, M. Kusano [et al.] // Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi. — 2008. — Vol. 105. — P.1619—1626.

53. Chintalgattu, V. Cardiovascular Effects of Tyrosine Kinase Inhibitors Used for Gastrointestinal Stromal Tumors / V. Chintalgattu, S.S. Patel, A.Y. Khakoo // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. — 2009. — № 3(1). — P.97—107.

54. Kelly, K. Serosal inflammation (pleural and pericardial effusions) related to tyrosine kinase inhibitors / K. Kelly, R. Swords, D. Mahalingam [et al.] // Targ. Oncol. — 2009. — № 4. — P.99—105.

55. Demetri, G.D. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors / G.D. Demetri, M. von Mehren, C.D. Blanke [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2002. — Vol. 347. — P.472—480.

56. Loughrey, M.B. Gastrointestinal stromal tumor treated with neoadjuvant imatinib / M.B. Loughrey, C. Mitchell, M. Mann [et al.] // J. Clin. Pathol. — 2005. — Vol. 58. —779—781.

57. Pauwels, P. Changing phenotype of gastrointestinal stromal tumours under imatinib mesylate treatment: potential diagnostic pitfall / P. Pauwels, M. Debiec-Rychter, M. Stul [et al.] // Histopathoiogy. — 2005. — Vol. 47. — P.41—47.

58. Basu, S. Gastrointestinal stromal tumors (GIST) and laparoscopic resection / S. Basu, S. Balaji, D. Bennett, N. Davies // Surg. Endosc. — 2007. — Vol. 21. — P.1685— 1689.

59. Efremidou, E. Perforated GIST of the small intestine as a rare cause of acute abdomen: Surgical treatment and adjuvant therapy. Case report / E. Efremidou, N. Liratzopoulos, M. Papageorgiou, K. Romanidis // J. Gastrointestine Liver Dis. — 2006. — Vol. 15(3). — P.297—299.

60. Tsukuda, K. The outcome of gastrointestinal stromal tumors (GISTs) after a surgical resection in our institute / K. Tsukuda, R. Hirai, T. Miyake [et al.] // Surgery today. — 2007. — Vol. 37. — P.953—957.

61. Rossi, F. Oncogenic Kit signaling and therapeutic intervention in a mouse model of gastrointestinal tumor / F. Rossi, I. Ehlers, V. Agosti [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2006. — Vol. 103. — P.12843—12848.

62. Sommer, G. Gastrointestinal stromal tumors in a mouse model by target mutation of the Kit receptor tyrosine kinase / G. Sommer, V. Agosti, I. Ehlers [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2003. — Vol. 100. — P.6706—6711.

63. Bauer, S. Heat shock protein 90 inhibition in imatinib-resistant gastrointestinal tumor / S. Bauer, L.K. Yu, G.D. Demetri, J.A. Fletcher // Cancer Res. — 2006. —Vol. 66. — P.9153— 9161.

64. Tarn, C. Insulin-like growth factor 1 receptor is a potential therapeutic target for gastrointestinal stromal tumors / C. Tarn, L. Rink, E. Merkel [et al.] // PNAS. — 2008. — Vol. 105. — P.8387—8392.

65. Ponsaing, L. Therapeutic procedures for submucosal tumors in the gastrointestinal tract / L. Ponsaing, M.B. Hansen // World J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 13(24). —P.3316—3322.

66. Kim, T.W. Prognostic significance of c-kit mutation in localized gastrointestinal stromal tumors / T.W. Kim, H. Lee, Y.K. Kang [et al.] // Clin. Cancer Res. — 2004. — Vol. 10. — P.3076—3081.

67. Debiec-Rychter, M. Gastrointestinal stromal tumours (GISTs) negative for KIT (CD117 antigen) immunoreactivity / M. Debiec-Rychter, B. Wasag, M. Stul [et al.] // J. Pathol. — 2004. — Vol. 202. — P.430—438.

68. Buchdunger, E. Abl protein-tyrosine kinase inhibitor STI571 inhibits in vitro signal transduction mediated by c-kit and platelet derived growth factor receptors / E. Buchdunger, C.L. Cioffi, N. Law [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2000. — 295. — P.139—145.

69. Kim, T. Kinase Mutations and Efficacy of Imatinib in Korean Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors / T. Kim, M.H. Ryu, H. Lee [et al.] // The Oncologist. — 2009. — Vol. 14. — P.540—547.

70. Rabin, I. Gastrointestinal Stromal Tumors: A 19 Year Experience / I. Rabin, B. Chikman, R. Lavy [et al.] // IMAJ. — 2009. — Vol. 11. — P.98—102.

71. Fiore, M. Preoperative imatinib mesylate for unresectable or locally advanced primary gastrointestinal stromal tumors (GIST) / M. Fiore, E. Palassini, E. Fumagalli [et al.] // EJSO. — 2009. — Vol. 35. — P.739—745.

72. Holdsworth, C.H. CT and PET: early indicators of response to imatinib mesylate in patients with gastrointestinal stromal tumor / C.H. Holdsworth, R.D. Badawi, J.B. Manola [et al.] // AJR. — 2007. — Vol. 189. — P.W324—W330.



Наши партнеры



Copyright © 2015 | Все права защищены
WELCOME | ПОДДЕРЖКА