Онкология МЕСТО РАДИОЧАСТОТНОЙ ТЕРМОАБЛАЦИИ В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С БИЛОБАРНЫМИ МЕТАСТАЗАМИ В ПЕЧЕНИ
rus
ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

Научно-практический журнал для практикующих врачей и научных работников

Поиск

МЕСТО РАДИОЧАСТОТНОЙ ТЕРМОАБЛАЦИИ В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С БИЛОБАРНЫМИ МЕТАСТАЗАМИ В ПЕЧЕНИ

С.В. Козлов, О.И. Каганов, А.А. Морятов, А.М. Козлов, М.В. Ткачев, Д.С. Швец
УДК 616.36-089.166

 

1 ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Самара

2 ГБУЗ «Самарский областной клинический онкологический диспансер», г. Самара

 

Козлов Алексей Михайлович — заочный аспирант кафедры онкологии Самарского государственного медицинского университета, врач-онколог онкологического отделения (колопроктология) 
443031, г. Самара, ул. Солнечная, д. 50, тел.: (846) 994-50-84, +7-903-302-11-10, e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

Реферат. В программу исследования вошли 178 больных с диагнозом КРР после удаления первичной опухоли толстой кишки с прогрессией онкологического процесса в виде единичных (2-3) и множественных (4 и более) билобарных метастазов в печени, находящиеся на лечении в ГБУЗ «СОКОД» в период с 2001 по 2011 гг. Пациентам основной группы, при условии достижения стабилизации онкологического процесса на фоне химиотерапии, выполнялась чрескожная РЧА метастатических образований с последующим проведением химиотерапии. В контрольной группе проводили только химиотерапию. Проведение РЧА в плане комбинированного лечения единичных и множественных метастазов КРР в печени позволило значимо улучшить безрецидивную и общую выживаемость. Было также выявлено, что безрецидивная и общая выживаемость у пациентов с единичными метастазами в обеих группах исследования была значимо выше, чем с множественными. 
Ключевые слова: радиочастотная термоаблация, колоректальный рак, билобарные метастазы в печень.

Рак толстой кишки является актуальной проблемой современной онкологии [1]. Ежегодно в мире регистрируется около миллиона новых случаев заболеваний колоректальным раком (КРР), в России — более 50 тысяч [2]. 

Смертность от рака ободочной и прямой кишки остается высокой, основной причиной которой является диссеминация процесса в виде появления отдаленных метастазов. Печень является основным «органом-мишенью» на пути гематогенного распространения вторичных новообразований [3]. Синхронное метастатическое поражение диагностируется у 25-35%, у 50-70% больных метастазы выявляются в различные сроки диспансерного наблюдения после удаления первичной опухоли толстой кишки [4]. В связи с этим лечение метастатических образований признано важным направлением в современной онкологии, задачами которого являются увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества [5].

По данным Gleisner A.L. с соавт. (2008), проведение химиотерапии без хирургического лечения увеличивает продолжительность жизни больных с метастазами КРР незначительно, медиана общей выживаемости достигает 12-15 месяцев. Это связано с тем, что злокачественные клетки в результате мутаций под воздействием химиопрепаратов приобретают выраженную резистентность к данному лечению [6]. В связи с этим хирургический метод является «золотым» стандартом в комбинированном лечении метастатических образований [7]. 

К сожалению, резектабельность метастазов КРР не превышает 15-20% [8]. Это связано с тем, что наиболее часто диагностируются множественные билобарные метастазы, поражающие обе доли печени. При данной распространенности процесса показано проведение расширенных резекций печени, которые сопровождаются высоким числом осложнений и летальностью [9, 10]. Все это заставляет хирургов использовать новые виды малоинвазивного, органосохраняющего лечения больных с билобарными метастазами КРР в печени. Одним из таких методов является радиочастотная термоаблация (РЧА) [11].

Изначально РЧА считалась только паллиативной методикой, но в клинических рекомендациях европейского общества медицинской онкологии (ESMO) 2009 года отмечено, что результаты комбинации химиотерапии и РЧА находится в стадии изучения и рассматриваются как альтернатива хирургического лечения метастазов КРР, это подтверждает актуальность проведенного исследования [12]. Отечественными и зарубежными авторами также дискутируется вопрос о показаниях к применению термоаблации, остается нерешенной проблема определения места метода в комбинированном лечении [8, 13]. 

Цель работы — определить место РЧА в комбинированном лечении билобарных метастазов КРР в печени.

Материалы и методы 

 

В программу исследования вошли 178 больных с диагнозом КРР после удаления первичной опухоли толстой кишки с прогрессией онкологического процесса в виде единичных (2-3) и множественных (более 3) метастазов в печени, расположенных билобарно, находящихся на лечении в ГБУЗ «СОКОД» в период с 2001 по 2011 гг. Пациенты были разделены на две группы по способу лечения. В 1а группе пациентам проводилось комбинированное (химиотерапия + РЧА) лечение, в 1б — была применена только химиотерапия.

После удаления первичной опухоли выставлялся клинический диагноз по системе рTNM (табл. 1).

В анализируемых группах 4 стадия КРР не выставлялась, так как при удалении первичной опухоли отдаленных метастазов выявлено не было. В обеих группах наиболее часто встречалась 2 стадия заболевания: в 1а — у 69 (75,2%), в 1б — у 61 (71,8%) больного. В послеоперационном периоде больным с 1 и 2 стадией КРР химиотерапия и лучевая терапия не были показаны [13]. В 1а группе —  у 10 (10,7%) и в 1б — у 8 (9,4%) пациентов была выставлена 3 стадия распространенности процесса, что являлось показанием к проведению химиотерапии в адъювантном режиме, но больные от данного лечения отказались. Таким образом, в исследуемых группах проводилось только хирургическое лечение первичной опухоли толстой кишки.

Средний возраст больных в 1а и 1б группах составил 57,04±7,67 и 57,53±8,22 (р=0,68) соответственно. Во время диспансерного наблюдения прогрессия процесса в виде появления отдаленных метастазов в 1а группе была выявлена через 14,72±5,85, в 1б — через 14,15±5,91 месяцев (р=0,52) после операции на толстой кишке.

Для уточнения распространенности метастатического поражения выполнялась КТ брюшной полости с контрастным усилением. С целью верификации вторичных новообразований проводилась пункционная аспирационная биопсия. При цитологическом исследовании полученного материала у всех больных была диагностирована аденокарцинома. 

Общее число выявленных метастатических узлов в печени в 1а и 1б группах составило 359 и 339, среднее число — 4,05±1,30 и 4,01±1,44 (р=0,92), размеры — 2,17±0,58 и 2,14±0,60 см (р=0,66) соответственно (табл. 2, 3). 

В 1а и 1б группах преобладали больные с множественными метастазами в печени (4 и более образования) — 54 (58%) и 52 (61,2%) пациента соответственно, единичные метастазы (2-3 образования) были выявлены у 39 и 33 больных, что составило 42 и 38,8% соответственно. Метастазы располагались билобарно. Больным с множественными билобарными метастазами в печени поведение хирургического лечения не было показано в связи с распространенностью процесса. Группа пациентов с единичными билобарными метастатическими образованиями от хирургического лечения отказались. 

У пациентов 1а и 1б групп были диагностированы метастазы размерами до 3 см числом 297 (82,8%) и 281 (82,9%), больше 3 см — 62 (17,2%) и 58 (17,1%) соответственно. 

С целью комплексной оценки распространенности метастатического поражения нами был применен метод используемый в критериях RECIST: у каждого больного проводился подсчет суммы максимальных диаметров метастазов, в 1а группе она составила 8,33±2,30 см, в 1б — 8,42±2,65 см (р=0,84).

Таким образом, больные в исследуемых группах были сопоставимы по числу и размерам выявленных метастазов КРР в печени. 

На первом этапе больным обеих групп проводилась системная химиотерапия с интервалом 3 недели по схеме Мейо: Лейковарин 20 мг/м2 внутривенно струйно с 1 по 5-й день и 5ФУ — 425 мг/м2 внутривенно струйно после введения Лейковарина в 1-5 день. 

После каждых 3-х курсов химиотерапии выполнялось контрольное КТ брюшной полости с целью определения эффективность химиотерапии. Результаты проводимого лечения оценивались по критериям RECIST. Определялась динамика размеров и числа метастатических очагов: полный ответ — исчезновение всех очагов-мишеней; частичный ответ — уменьшение минимум на 30% суммы наибольших диаметров измеряемых очагов относительно начала лечения; прогрессирование заболевания — увеличение более чем на 20% суммы наибольших диаметров, стабилизация — отсутствие существенного уменьшения суммы наибольших диаметров. 

Основным критерием оценки лечения была безрецидивная и общая выживаемость. К понятию общей выживаемости относится период от начала лечения до смерти, безрецидивная выживаемость — период от начала лечения до регистрации прогрессирования онкологического процесса. Медиана общей выживаемости время, в течении которого умирают 50% субъектов наблюдения. Медиана безрецидивной выживаемости — время, в течении которого у 50% больных выявляется прогрессия онкологического процесса.    

Учитывая прямую зависимость показателей выживаемости от числа метастазов, обе группы были разделены на подгруппы: с единичными (1ае (n=39) и 1бе (n=33) группы) и множественными метастазами (1ам (n=54) и 1бм (n=52) группы)

Результаты и обсуждения

 

В 1ае группе с единичными метастазами показатели одногодичной и двухлетней безрецидивной выживаемости были значимо выше, чем в 1бе группе (рис. 1).

Одногодичная безрецидивная выживаемость в 1ае группе составила 56,2% в 1бе — 24,4%, двухлетняя выживаемость — 17,6 и 6,9% соответственно. В 1ае группе была достигнута трехлетняя безрецидивная выживаемость, которая составила 3,5%, в то время как в 1бе группе были получены только двухлетние показатели. Медиана безрецидивной выживаемости в 1ае и 1бе группах достигли 15 и 9 месяцев соответственно. Кривые безрецидивной выживаемости в 1ае и 1бе группах различались статистически значимо (статистика логрангового критерия 2,85, р=0,004). 

Результаты безрецидивной выживаемости в 1ам и 1бм группах с множественными метастазами в печени представлены на рисунке 2. 

В 1ам группе одногодичная безрецидивная выживаемость составила 13,5%, в 1бм группе — 10,2%. Проведение РЧА позволило достичь в 1ам группе двухлетней выживаемости — 3,4%, в то время, как в 1бм аналогичный показатель равнялся нулю. Медиана безрецидивной выживаемости в 1ам группе была выше, чем в 1бм группе и составила 9 и 6 месяцев соответственно. Кривые безрецидивной выживаемости в исследуемых группах различались статистически значимо (статистика логрангового критерия 2,12, р=0,05). 

Таким образом, применение РЧА на этапе комбинированного лечения в 1а группе позволило значимо улучшить результаты безрецидивной выживаемости у больных с единичными и множественными билобарными метастазами КРР в печени по сравнению с пациентами, которым проводилась только химиотерапия (1б группы). 

В первый год наблюдений после РЧА у 26 больных рецидива и прогрессии заболевания по КТ брюшной полости выявлено не было. Прогрессия заболевания в виде рецидива в области РЧА воздействия и появления новых метастазов была диагностирована у 67 пациентов, из них у 42 (62,7%) больных были множественные метастазы или их размеры были более 3 см в диаметре. При дальнейшем наблюдении у всех больных исследуемых групп была выявлена прогрессия заболевания в виде появления новых метастазов, что явилось показанием к назначению химиотерапии по схеме FOLFOX в 1а группе у 12 (13%), в 1б — у 8 (9%) больных. Стабилизация метастатического процесса на фоне второй линии химиотерапии была достигнута в 1а группе у 7 больных, которым была проведена повторная РЧА. Химиоэмболизация печени сферами с доксирубицином проведена в 1а группе 15 больным, в 1б — 16 больным, что позволило достичь стабилизации прогрессии у 2 и 3 пациентов соответственно. Остальным больным в группах сравнения № 1 специальное лечение не было показано, в связи с чем они были направлены на симптоматическое лечение по месту жительства. 

Показатели общей выживаемости в 1ае и 1бе группах с единичными метастазами в печени представлены на рисунке 3.

В 1ае группе с единичными метастазами показатели одно-, двух- и трехлетней выживаемости составили 90,6, 57,4, 30,4%, в 1бе группе — 56,1, 19,8, 9,9% соответственно. Применение метода РЧА позволило достичь показателей общей пятилетней выживаемости в 1ае группе — 4,3%, тогда как в 1бе группе была получена лишь трехлетняя выживаемость. Медиана общей выживаемости в 1ае группе достигла 28 месяцев, в 1бе группе — 15 месяцев. Таким образом кривые общей выживаемости в 1ае и 1бе группах различались статистически значимо (статистика логрангового критерия 3,71, р=0,002).

Показатели общей выживаемости в 1ам и 1бм группах с множественными метастазами отмечены на рисунке 4.

В 1ам группе с множественными метастазами показатели одно-, двух- и трехлетней выживаемости составили 73,5, 25,1, 7,2%, в 1бм группе — 39,6, 6,3, 2,1% соответственно. Применение РЧА позволило достичь показатель общей четырехлетней выживаемости в 1ам группе — 1,8%, тогда как в 1бм группе была получена лишь трехлетняя выживаемость — 2,1%. 

Медиана общей выживаемости в 1ам группе с множественными метастатическими образованиями в печени достигла 18 месяцев, в 1бм группе — 11 месяцев. Кривые выживаемости в 1ам и 1бм группах различались статистически значимо (статистика логрангового критерия 3,77, р=0,000). 

Из представленных графиков видно, что в 1ае и 1ам группах больных с единичными и множественными билобарными метастазами в печени показатели одно-, двух- и трехлетней общей выживаемости были выше, чем в 1бе и 1бм группах. Применение метода РЧА позволило достичь пятилетней общей выживаемости в 1ае группе у 4,3% больных, и четырехлетней в 1ам группе у 1,8%, тогда как в 1бе и 1бм группах была достигнута лишь трехлетняя выживаемость — 9,9 и 2,1%. 

Лечение больных с билобарными метастазами КРР в печени, выявленными в различные сроки после радикального удаления опухоли толстой кишки, является актуальной проблемой онкологии, так как изолированное метастатическое поражение печени часто бывает единственным проявлением прогрессии заболевания [14]. Целью хирургического метода при комбинированном лечении больных с метастазами КРР является уменьшение опухолевой массы, что влияет на успех применения в последующем химиотерапии [15]. 

Основной причиной отказа от операции при метастатическом поражении печения является техническая невозможность удаления всех очагов (операция R0) с сохранением достаточного объема остающейся функционирующей паренхимы органа (не менее 25-30% от общего объема), что наиболее характерно для билобарного поражения [9, 16]. Выполнение расширенных резекций печени у пациентов с билобарным поражением сопровождается высокой частотой интра- и послеоперационных осложнений, низкими показателями безрецидивной и общей выживаемости [17]. По мнению R.N. Younes с соавт. (1999), T. Mynster (2000) и W.R. Jamagin с соавт. (2002), показатели выживаемости связаны с объемом кровопотери и числом осложнений, которые влияют на пролонгацию иммуносупрессии, которая, в свою очередь, может способствовать пролиферации опухолевых клеток. При недостаточном объеме функционирующей паренхимы печени происходит выброс большого числа факторов роста необходимых для запуска процессов регенерации, что тоже способствует прогрессии злокачественного заболевания [6]. 

В представленной статье отражены результаты проведенного сравнительного анализа эффективности применения метода РЧА в комбинированном лечении билобарных метастазов КРР в печени (1а группа) с результатами применения только химиотерапии (1б группа). 

Метод РЧА является малоинвазивным методом локальной деструкции, широко применяемым в комбинированном лечении метастатического рака печени [4]. В своей работе A.L. Gleisner с соавт. (2008) представили результаты нерандомизированного контролируемого клинического исследования с участием 258 больных, которым проводилось РЧА метастазов КРР в печени. Исследование показало, что 3-х летняя безрецидивная выживаемость была значительно выше у пациентов, которым выполнялось хирургическое вмешательство — 40%, чем у больных, которым проводилась РЧА — 34% (р=0,01) [6]. Однако, по данным A.E. Siperstein с соавт. (2007), при наблюдении за 243 пациентами и A.R. Gillams, W.R. Lees (2009) после лечения 309 больных с применением РЧА была достигнута 3 и 5-летняя выживаемость — 20 и 18% соответственно [13, 18]. Авторы отмечают, что доказательства эффективности применения РЧА в лечении метастазов КРР в печени трудно интерпретировать ввиду явных различий в критериях отбора пациентов и проведенной терапии в вышеуказанных исследованиях, что, в свою очередь, говорит об актуальности проведенной работы. 

В 1а группе при выявлении билобарных метастазов КРР в печени проводилась химиотерапия и при стабилизации метастатического процесса, который оценивался по критериям RECIST, выполнялась РЧА метастатических образований [12, 19].

Проведение химиотерапии на дооперационном этапе преследует ряд важный целей. По мнению C. Pozzo, C. Barone (2008), положительный ответ на химиотерапевтическое лечение является также важным прогностическим фактором риска возникновения прогрессии заболевания после проведенной операции. При возникновении новых метастазов на фоне проводимой химиотерапии проведение хирургического лечения не показано [20].

Для оценки отдаленных результатов лечения была изучена общая и безрецидивная выживаемость в 1ае (n=39) и 1бе (n=33) с единичными и 1ам (n=54) и 1бм (n=52) группах с множественными метастазами [9, 12].

Проведение химиотерапии позволило достичь двухлетней безрецидивной выживаемости в 1бе группе — 6,9% и одногодичной выживаемости в 1бм группе — 10,2% Полученные значения совпадают с литературными данными [14, 15]. Проведение РЧА позволило значимо улучшить безрецидивную выживаемость. У больных 1ае группы были получены трехлетние показатели — 3,5% и двухлетние в 1ам группе — 3,4%. 

Показатели общей выживаемости были также значимо выше в 1а группе с единичными и множественными билобарными метастазами по сравнению с пациентами 1б группы, которым выполнялась только химиотерапия (статистика логрангового критерия 3,71 и 3,77, р=0,002 и р=0,000 соответственно). По данным Ю.И. Патютко (2005), при проведении хирургического лечения единичных билобарных метастазов КРР в печени были получены четырехлетние показатели выживаемости — 35,7%, при множественном билобарном поражении годичной выживаемости получено не было, медиана достигала 6 месяцев [9]. Применение РЧА при лечении единичных билобарных метастазов КРР в печени позволило достичь четырехлетней общей выживаемости у 19% больных, при множественных билобарных метастазах медиана общей выживаемости достигла 18 месяцев.

Вывод 

 

Количество метастазов КРР в печени является важным прогностическим признаком, влияющим на показатели выживаемости у больных. Применение РЧА в комбинации с химиотерапией при лечении билобарных метастазов КРР позволяет значимо улучшить показатели безрецидивной и общей выживаемости, в сравнении с группой больных, которым проводилась только химиотерапия. 

Литература

 

1. Вашакмадзе Л.А. Циторедуктивные операции при метастатическом колоректальном раке (обзор литературы) / Л.А. Вашакмадзе, А.Х. Трахтенберг, В.М. Хомяков // Паллиативная медицина и реабилитация. — 2007. — № 1. — С. 40—50. 

2. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник ГУ РОНЦ им. Блохина РАМН. — 2011. — Т. 22, № 3 (85). — прил. 1. — 172 с. 

3. Чиссов В.И. Хирургическое лечение первичного и метастатического рака печени / В.И. Чиссов, А.В. Бутенко, Л.А. Вашакмадзе с соавт. // Российский онкологический журнал. — 2010. — № 5. — С. 8—12. 

4. Долгушин Б.И. Радиочастотная термоаблация опухолей печени / Б.И. Долгушин, Ю.И. Патютко, В.Н. Шолохов, В.Ю. Косырев // Под редакцией М.И. Давыдова. — М.: Практическая медицина, 2007. — 192 с. 

5. Ганцев Ш.Х. Ближайшие результаты лечения больных с метастазами в печень методом радиочастотной термоаблации / Ш.Х. Ганцев, Р.Ш. Ишмуратова, И.Р. Рахматуллина с соавт. // Материалы XVII международного Конгресса хирургов-гепатологов стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии». — 2010. — С. 262—263. 

6. Gleisner A.L. Colorectal liver metastases: recurrence and survival following hepatic resection, radiofrequency ablation, and combined resection-radiofrequency ablation / A.L. Gleisner, M.A. Choti, L. Assumpcao et al. // Arch. Surg. — 2008. — № 143 (12). — P. 1204—1212.

Диагностика и лечение злокачественных новообразований. Клинические протоколы / Под редакцией академика РАМН В.И. Чиссова. — М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрав России, 2013. — 599 с. — ил. 

7. Косырев В.Ю. Особенности проведения радиочастотной термоаблации злокачественных опухолей печени. Обзор литературы / В.Ю. Косырев, Б.И. Долгушин // Медицинская визуализация. — 2011. — № 3. — С. 24—37.

8. Патютко Ю.И. Хирургическое лечение злокачественны опухолей печени / Ю.И. Патютко. — М.: Практическая медицина, 2005. — 312 с. 

9. Adam R. Complete pathologic response after preoperative chemotherapy for colorectal liver metastases: myth or reality? / R. Adam, D.A. Wicherts, R.J. de Haas et al. // J. Clin. Oncol. — 2008. — № 26. — Р. 1635—1641. 

10. Вишневский В.А. Осложнения радиочастотной термоаблации злокачественных новообразований печени / В.А. Вишневский, А.В. Федоров, Д.А. Ионкин с соавт. // Хирургия. — 2010. — № 2. — С. 18—29.

11. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской онкологии (ESMO) / Редакторы русского перевода С.А. Тюляндин, Д.А. Носов, Н.И. Переводчикова. — М.: Издательска группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2009. — 288 с.

12. Siperstein A.E., Berber E., Ballem N. et al. (2007) Survival after radiofrequency ablation of colorectal liver me tastases: 10 year experience // Annals of Surgery. — 246. — P. 559-565.

13. Role of hepatectomy in treating multiple bilobar colorectal cancer metastases / K. Tanaka, H. Da Shima, M. Ueda et al. // Surgery. — 2008. — № 143. — P. 259—70. 

14. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / под редакцией Н.И. Переводчиковой. — 3-е изд., доп. и пер. — М.: Практическая медицина, 2011. — 512 с.

15. Сидоров Д.В. Результаты Анатомической резекции печени по поводу метастазов колоректального рака с использованием методики водоструйной диссекции паренхимы / Д.В. Сидоров, М.В. Ложкин, Н.А. Гришин, Л.О. Петров с соавт. // «Онкология XXI века — от научных исследований в клиническую практику» Материалы VIII съезда онкологов России 11-13 сентября 2013 г. — СПб. — Т. III. — С. 998—999. 

16. Siperstein A.E. Survival after radiofrequency ablation of colorectal liver metastases: 10-year experience / A.E. Siperstein, E. Berber, N. Ballem, R.T. Parikh // Ann. Surg. — 2007. — № 246. — P. 559—565. 

17. Gillams A.R., Lees W.R. (2009) Five year survival in 309 patients with colorectal liver metastases treated with radiofrequency ablation // European Radiology. — 19. — P. 1206—13. 

18. Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J. et al. (2009) New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1) // European journal of cancer. — 45. — P. 228—247

19. Pozzo C. Advances in neoadjuvant therapy for colorectal cancer liver metastases / C. Pozzo, C. Barone // Cancer Treatment Reviews. — 2008. —Vol. 34. — P. 293—301.

 



Наши партнеры



Copyright © 2015 | Все права защищены
WELCOME | ПОДДЕРЖКА