ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ ROS1-ПОЗИТИВНЫХ ОПУХОЛЕЙ ЛЕГКИХ. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО С ROS1 ТРАНСЛОКАЦИЕЙ

© А.Ф. Насретдинов, А.В. Султанбаев, Ш.И. Мусин, К.В. Меньшиков, Р.Т. Аюпов, Г.А. Серебренников, В.Е. Аскаров, Л.К. Закирова, Н.И. Султанбаева, А.А. Измайлов, 2024

УДК 616.24-006.6-033.2-08

 А.Ф. Насретдинов1, А.В. Султанбаев1,2, Ш.И. Мусин1, К.В. Меньшиков1,2, Р.Т. Аюпов1, Г.А. Серебренников1, В.Е. Аскаров1, Л.К. Закирова1, Н.И. Султанбаева1, А.А. Измайлов1

1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа

2ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа

Реферат. В терапии EGFR и ALK позитивных случаях немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) существует значительное число вариантов таргетных опций. С ROS1 позитивным раком легкого ситуация с таргетной терапией гораздо скромнее. В большинстве регионов России доступен лишь один кризотиниб, и после прогрессии на нем вариантов таргетной терапии практически не остается. Известными ROS1 ингибиторами являются кризотиниб, энтректиниб и не встречающийся в России репотректиниб. Препарат лорлатиниб не имеет регистрации по лечению ROS1 позитивных опухолей, однако в зарубежных рекомендациях он встречается как вариант последующей линии терапии после прогрессии на уже ранее названных ИТК. В данной статье мы рассматриваем эффективность известных ROS1 ингибиторов, а также приводим клинический случай лечения ROS1 позитивного пациента с применением лорлатиниба в качестве одной из последующих после кризотиниба линий терапии. Пациент прошел последовательно 6 линий терапии, в настоящее время, на сентябрь 2024 г., эффективной остается 6 линия терапии. Лорлатиниб в 5 линии показал частичный противоопухолевый ответ, однако всего 5-месячную беспрогрессивную выживаемость (ВБП). Токсичность лорлатиниба проявилась в виде гиперхолестеринемии и набора веса, что было ожидаемым спектром побочных явлений. Явлений токсичности в отношении центральной нервной системы зарегистрировано не было.

Ключевые слова: НМРЛ, рак легкого, драйверные мутации, ROS1, кризотиниб, энтректиниб, лорлатиниб.

Реаранжировка ROS1, встречаемая примерно в 1-2% случаев среди пациентов с немелкоклеточным раком легкого и является одной из часто определяемых генетических аберраций в мире наряду c EGFR и ALK [1]. ROS1 слияния чаще всего включают в себя CD74 варианты (CD74-ROS1), реже встречаются варианты: SDC, EZR, SLC34A2, ZCCH и др. [2]. Чаще всего портрет пациента с ROS1 позитивным раком легкого складывается из следующих характеристик: относительно молодой возраст, отсутствие курения в анамнезе, TTF позитивная аденокарцинома высокой степени дифференцировки, часто с внеклеточным слизеобразованием [3]. Существующие таргетные препараты позволяют успешно контролировать ROS1-позитивную опухоль, что нашло отражение во всех известных клинических рекомендациях.

Самым распространенным в Российской Федерации антиROS1 таргетным препаратом является кризотиниб. 11 марта 2016 года FDA (US Food and Drug Administration) одобрило кризотиниб для лечения с-ros oncogene 1 (ROS1)-позитивного НМРЛ [4]. В исследовании PROFILE1001 53 пациента с НМРЛ и известной ROS1 транслокацией получили кризотиниб с медианой длительности терапии в 22,4 месяца. Частота объективного ответа (ЧОО) составила 72% (95% доверительный интервал (ДИ)), 58% по 83%, включая 6 полных ответов, 32 случая частичного ответа и 10 пациентов со стабилизацией заболевания. Медиана выживаемости без прогрессирования достигла 19,3 месяца, а медиана общей выживаемости (ОВ) была зарегистрирована на уровне 51,4 месяца [5]. При этом, несмотря на то, что кризотиниб также является антиALK агентом, эффект кризотиниба в ROS1 мутированных линиях почти в 5 раз сильнее, нежели при ALK транслокациях, особенно при CD74-ROS1 мутациях [2, 6]. Безопасность применения кризотиниба также делает его более предпочтительной терапией, нежели стандартная цитостатическая терапия. Среди побочных эффектов кризотиниба самым частым оказалось повышение ферментов печени (69,2%), расстройства зрения (61,5%), отеки конечностей (30,8%), запоры (23,1%), а самым частым нежелательным явлением 3 степени токсичности оказалось увеличение интервала QTc ― 15,4% [7]. Долгое время кризотиниб оставался единственной таргетной опцией при ROS1-позитивном НМРЛ.

К сожалению, любая терапевтическая линия в онкологии заканчивается формированием резистентных к лечению опухолевых клонов. В кризотиниб-резистентных ROS1-позитивных опухолях чаще всего встречается мутация резистентности G2032R, и намного реже S1986Y/F, L2026 M, D2033N и S1986F [8, 9].

Относительно недавно в клинических рекомендациях появился новый терапевтический агент энтректиниб. Энтректиниб является мультикиназным ингибитором с активностью против ROS1 [10]. Однако в отношении ROS1 опухолевых линий в эксперименте энтректиниб оказался в 40 раз более активным, чем кризотиниб [11]. В корзиночных исследований STARTRK-2, STARTRK-1 и ALKA-372-001 энтректиниб получали 32 ROS1-позитивных пациента: ЧОО составила 78% (25/32), интракраниальная ЧОО ― 83,3% (5/6), медиана длительности ответа составила 28,6 месяцев (95% ДИ, 6,8-34,8), а медиана ВБП составила 29,6 месяцев (95% ДИ: 7,7-36,6) [12]. Несмотря на рекомендации по применению энтректиниба в случае неудачи лечения на кризотинибе, до сих пор его роль во второй линии таргетной терапии остается неясной ― энтректиниб не показывал эффективности против большинства распространенных кризотиниб-резистентных мутаций, включая привратниковую мутацию (the gatekeeper mutation) L2026M и мутации растворяющего фронта G2032R и D2033N [11, 13, 14]. При этом самым распространенным механизмом резистентности к энтректинибу является активация обходных сигнальных путей, например с появлением KRAS G12C мутации [15].

В зарубежных рекомендациях в качестве возможной таргетной терапии, имеющей активность в отношении ROS1, также указывается мало известный нам ROS1/TRK/ALK ингибитор репотректениб ― в клинических исследованиях он даже показал определенную эффективность у пациентов с ROS1 G2032R мутацией [16]. Однако ввиду отсутствия регистрации на территории Российской Федерации более интересной становится опция применения относительно нового тирозинкиназного ингибитора лорлатиниба.

Лорлатиниб ― пероральный обратимый, АТФ-конкурентный ИТК при ALK и ROS1 транслокациях [17]. В доклинических моделях лорлатиниб продемонстрировал эффективность в отношении ROS1 позитивных клеточных линий, в том числе с резистентной ко многим уже существующим ингибиторам мутации G2032R [18]. Рекомендации, указывающие на возможность применения лорлатиниба в качестве следующей линии терапии после прогрессии на кризотинибе или энтректинибе, основываются на результатах нескольких исследований 1-2 фазы [19, 20]. Средняя продолжительность наблюдения противоопухолевого ответа составила 21,1 месяца, у 13 из 21 пациентов ранее не получавших ИТК и у 14 из 40 пациентов после прогрессии на ИТК наблюдался объективных ответ. Интракраниальный ответ был зарегистрирован у 7 из 11 ИТК-не получавших пациентов и у 12 из 24 пациентов, получивших ИТК [20]. Оценка безопасности лорлатиниба была продемонстрирована в проведенных крупных исследованиях ― лорлатиниб несколько отличается по профилю токсичности от привычных нежелательных явлений, наблюдаемых при таких ингибиторах как кризотиниб, алектиниб, церитиниб, часто применяемых при ALK мутациях. Самыми частыми нежелательными явлениями оказались гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, отеки, набор веса и периферические нейропатии [21]. Однако одним из самых интересных побочных эффектов препарата является воздействия на центральную нервную систему. Встречаемость таких явлений варьируется в 35-39% случаев и включает в себя: когнитивные нарушения (17,8-23,7%), изменение настроения (14,9-21%), нарушение речи (4,7-9,5%), а также психотические эффекты (1,8-6,4%) такие как визуальные и звуковые галлюцинации и паранойя [22]. Несмотря на необычный спектр нежелательных явлений, большинство из них не превышало 1-2 степень токсичности и хорошо управлялись. Таким образом, лорлатиниб потенциально может использоваться для лечения ROS1 позитивных пациентов, спрогрессировавших на терапии ИТК, применяемых в первой линии.

 Материал и методы

Приводится описание клинического случая лечения пациента в Республиканском клиническом онкологическом диспансере г. Уфы. Пациент получал лечение в рамках ОМС и региональной льготы в нескольких медицинских учреждениях. Все исследования динамики выполнены в рамках рутиной практики с помощью компьютерной томографии со стандартным внутривенным контрастированием.

Клинический случай

Пациент К., 1961 г.р., обратился за медицинской помощью в частную клинику весной 2020 года в связи с жалобами на нарастающую одышку, боли в грудной клетке справа, постоянный кашель в положении лежа. Пациенту была выполнена компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки 20.04.2020, по результатам которой отмечено наличие правостороннего субтотального гидроторакса, внутригрудной лимфоаденопатии, субплевральной очагов в верхней доле правого легкого. По результатам КТ пациент направлен в Республиканский клинический онкологический диспансер. В онкологическом диспансере проведен торакоцентез справа ― цитологически в плевральной жидкости обнаружены опухолевые клетки.

07.05.2020 ― проведена бронхоскопия: диффузный двусторонний хронический бронхит. Умеренное сдавление просвета В4 справа без нарушения проходимости.

По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга 07.05.2020 метастатическое поражение головного мозга исключено.

08.05.2020 проведена позитронно-эмиссионная КТ: ПЭТ/КТ данные метаболически активного объемного образования в корне правого легкого (неопластический процесс). Множественные очаги в правом легком с повышенной метаболической активностью ФДГ (Mts). Неравномерное утолщение, множественные узелки по плевре справа с патологической гиперфиксацией РФП (вторичного генеза ― Mts). Внутригрудная, аксиллярная лимфаденопатия справа с гиперфиксацией РФП (Mts). Правосторонний гидропневмоторакс. Метаболически активный Mts в передний отрезок 9 ребра справа.

22.05.2020 проведена видеоторакоскопия справа с биопсией опухоли.

Гистологическое заключение: аденокарцинома легкого высокой степени злокачественности (преобладает солидный компонент).

По результатами дообследования выставлен окончательный диагноз рак средней доли правого легкого, ст. IV T2bN1M1b гр. II. МТС в легкое, плевру, 9 ребро.

С 05.2020 по 09.2020 проведено 6 курсов по схеме Паклитаксел 175 мг/м2 + Карбоплатин AUC 5 + Бевацизумаб 15 мг/кг 1 р./3 недели.

По данным динамического КТ 22.07.2023 ― положительная динамика. КТ картина центрального Bl. верхней доли правого легкого с множественными mts по плевре правого легкого, вероятным mts в правый бронхопульмональный лимфоузел, в динамике частичный регресс, уменьшение размеров центрального Bl. Внутригрудная, правосторонняя подмышечная лимфоаденопатии. Правосторонний гидропневмоторакс, в динамике увеличение количества выпота.

Следующий КТ контроль 21.09.2020: динамика от 22.07.2020 ― стабилизация, уменьшение плеврита справа, незначительное уменьшение размера участка уплотнения в верхней доле правого легкого.

С 09.2020 по 05.2021 пациенту проводилась поддерживающая терапия в режиме пеметрексед.

По результатам контрольного КТ 01.06.2021 отмечается: Пневмофиброз. Аденопатия бронхопульмональных лимфоузлов справа. Правосторонний плеврит. В сравнении с исследованием от 03.03.2021 визуально стабильно.

Далее пациент наблюдался по сентябрь 2021, когда по результатам очередной КТ была выставлена прогрессия заболевания: в корне правого легкого тяжистые уплотнения с неровными контурами, широко выстилающиеся по междолевой плевре, толщиной в сагиттальной плоскости до 12 мм, тянущиеся к передней и задней костальной плевре (без динамики). В левой доле печени определяется гиподенсивное образование плотностью 47 ед. HU, размером 22х27 мм, с четкими неровными контурами, накапливает КВ до 71 ед. HU преимущественно по периферии.

По результатам молекулярно-генетического тестирования в материале опухоли пациента выявлена транслокация ROS1.

С сентября 2021 г. пациент начал терапию кризотинибом в дозе 250 мг 2 р./сутки. Контроль по КТ 01.11.2021 указал на положительную динамику в виде уменьшения размеров метастаза в печени 19х17 мм (ранее 22х27 мм). Пациент продолжал лечение кризотинибом. КТ контроль 25.01.2022 и 05.05.2022 указал на постепенное уменьшение размеров очага в левой доли печени 19×17 мм -> 15×16 мм -> 14×15 мм. Согласно критериям RECIST 1.1 наилучший ответ соответствовал частичному ответу.

Рис. 1. Изменения метастатического очага в печени на фоне терапии кризотинибом: А ― до терапии, Б ― через 3 месяца терапии, В ― через 6 месяцев терапии, Г ― через год терапии

Fig. 1. Changes in the metastatic focus in the liver during therapy with crizotinib: A ― before therapy, B ― after 3 months of therapy, C ― after 6 months of therapy, D ― after a year of therapy

Однако 06.10.2022 по данным КТ была зарегистрирована прогрессия в виде увеличения размеров опухоли в левой доли печени 14×15 мм -> 57×72 мм и появления очага по брюшине на уровне гипогастрия справа 12×10 мм.

Исходя из анамнеза лечения пациента была предложена следующая линия квартет Атезолизумаб 1200 мг + Бевацизумаб 15 мг/кг + Карбоплатин AUC 6 + Паклитаксел 200 мг/м2 1 р./3 недели. С 10.2022 по 12.2022 проведено 4 курса химиотерапии в рекомендованном режиме. С 01.2023 продолжил терапию в поддерживающем режиме Атезолизумаб 1200 мг + Бевацизумаб 15 мг/кг 1 р./3 недели. Контроль динамики 16.11.2022 указал на уменьшение размеров ранее регистрируемых образований в печени 72×57 мм -> 71×40 мм и образования по брюшине 12×10 мм -> 7×7 мм.

25.01.2023 Выполнено следующее контрольное КТ: отмечается изменение формы и размеров образования в печени 71×40 мм -> 24×90 мм, а также дальнейшее уменьшение размеров образование по брюшине 7×7 мм -> 5×5 мм.

Оценивая изменения по RECIST 1.1 увеличение размеров таргетных очагов соответствовало 21%, что соответствует прогрессии. Однако, после обсуждения, учитывая отсутствие клинического ухудшения, а также учитывая, что общий объем опухоли по КТ сканам не изменился, динамика оценена как стабильная и пациенту рекомендовано продолжение терапии в прежнем режиме.

05.05.2023 проведен очередной КТ контроль: по брюшине очаг не визуализируется, в печени образование с незначительным увеличением 24×90 мм -> 30×98 мм. Заключение рентгенолога в сравнении с предыдущими данными ― КТ картина стабильная.

Пациент продолжил терапию в прежнем режиме Атезолизумаб + Бевацизумаб.

10.08.2023 КТ контроль указал на прогрессию болезни в виде появления множественных очагов в правой доле печени от 4-6 мм до 7-12 мм местами сливного характера. Ранее регистрируемый очаг в левой доле печени сохраняет свои размеры 30×98 -> 31×98 мм.

Рис. 2. Изменения в метастатическом очаге в печени на фоне терапии квартетом Атезолизумаб + Бевацизумаб + Паклитаксел + Карбоплатин: A ― до начала терапии, Б ― через 1 месяц терапии, В ― через 10 месяцев терапии

Fig. 2. Changes in the metastatic focus in the liver during therapy with the Atezolizumab + Bevacizumab + Paclitaxel + Carboplatin quartet: A ― before the start of therapy, B ― after 1 month of therapy, C ― after 10 months of therapy

После консультации в федеральном центре пациенту предложена таргетная терапия в режиме лорлатиниб 100 мг в сутки, которую пациент начал с сентября 2024 года в рамках региональной льготы.

Для оценки эффективности 15.10.2023 проведена очередная КТ: очаг в левой доле печени уменьшился в размерах 31×98 мм -> 21×69 мм, множественные очаги в правой доле печени с уменьшением размеров таргетно 12×12 мм -> 9×9 мм. Общий ответ оценен как частичный ответ.

Пациент продолжил терапию лорлатинибом до января 2024 г., когда по данным КТ от 11.01.2024 была зарегистрирована прогрессия, согласно критериям RECIST1.1, в виде увеличения всех таргетных очагов в печени более 20%: в левой доле таргетно 21х69 мм -> 52х102х81 мм, в правой доле таргетно 9х9 мм – > 38×30 мм.

Рис. 3. Изменения в метастатических очагах в печени на фоне терапии Лорлатинибом: A ― до начала терапии, Б ― через 2 месяца терапии, В ― через 4 месяца терапии

Fig. 3. Changes in metastatic focus in the liver during Lorlatinib therapy: A ― before the start of therapy, B ― after 2 months of therapy, C ― after 4 months of therapy

В связи с прогрессией, с января 2024 года пациент переведен на терапию карбоплатин AUC 5 + пеметрексед 500 мг/м2 + бевацизумаб 15 мг/кг 1 р./3 недели. Третий цикл химиотерапии осложнился реакцией на введение карбоплатина в виде кратковременной потери сознания, падения давления. После того как все проявления реакции были купированы, пациент продолжил терапию в режиме цисплатин 75 мг/м2 + пеметрексед 500 мг/м2 + бевацизумаб 15 мг/кг. По завершении 6 циклов пациент переведен на терапию пеметрекседом 500 мг/м2 + бевацизумаб 15 мг/кг 1 р./3 недели в качестве поддерживающей терапии.

14.03.2024 ― терапия показала свою эффективность по данных КТ ― отмечался регресс всех ранее регистрируемых очагов: в левой доле таргетно 52x102x81 мм -> 50х95х80 мм, в правой доле таргетно 38×30 мм -> 35х30 мм. Изменения размеров составило 8%, по RECIST 1.1 соответствует стабилизации болезни.

По данным контрольного КТ в 10.06.2024 ― отмечен дальнейший регресс очагов ― в левой доле таргетно 52x102x81 мм -> 50х95х80 мм -> 21x56x25 мм, в правой доле таргетно 38×30 мм -> 35х30 мм ->34×13 мм. Уменьшение размеров таргетных очагов на 36% от начального уровня данной линии, что соответствует частичному ответу по RECIST 1.1.

Пациент продолжил поддерживающую противоопухолевую терапию до сентября 2024.

КТ контроль 29.08.2024 ― в левой доле таргетно 52x102x81 мм -> 50х95х80 мм -> 21x56x25 мм -> 22х58х26 мм, в правой доле таргетно 38×30 мм -> 35х30 мм ->34×13 мм -> 32х11 мм. Уменьшение размеров таргетных очагов на 36% от начального уровня данной линии ― сохраняется частичный ответ по RECIST 1.1.

Во время лечения были отмечены следующие побочные эффекты ― во время лечения кризотинибом отмечалось повышение уровня АЛТ и АСТ до 2 раз выше верхней границы нормы. Было купировано введением адеметионина в дозе 400 мг внутримышечно в течение 10 дней.

Во время терапии лорлатинибом отмечалось увеличение уровня холестерина крови до 2 степени токсичности. За время терапии пациент набрал вес около 8% от изначальной массы тела.

По время терапии пеметрекседом и бевацизумабом была отмечена продолжительная тромбоцитопения 2 степени токсичности длительностью 2 недели.

Рис. 4. Изменения в метастатических очагах в печени на фоне терапии платиновой комбинацией с пеметрекседом и бевацизумабом: А ― до терапии, Б ― через 8 месяцев терапии

Fig. 4. Changes in metastatic focus in the liver during platinum combination therapy with pemetrexed and bevacizumab: A ― before therapy, B ― after 8 months of therapy

Обсуждение

Ассоциация использования таргетной терапии при драйверных мутациях с высокой эффективностью и малой токсичностью делает применения тирозинкиназных ингибиторов предпочтительной опцией при НМРЛ. При ROS1 транслокациях стандартной и на данный момент самой доступной опцией является кризотиниб, в данном клиническом случае его эффективность показательна как в плане объективного ответа, так и по продолжительности терапии ― 13 месяцев без признаков прогрессии болезни, при этом уже в последующей за стандартной химиотерапией линии. Терапия оказалась высокоэффективной и малотоксичной ― за время наблюдался однократный подъем печеночных трансаминаз, который был достаточно легко купирован доступными гепатопротекторами. Эффект кризотиниба показателен, но вместе с тем вполне ожидаем у пациента с драйверной мутацией. Однако в связи с прогрессией встал вопрос смены линии терапии, а учитывая длительность бесплатинового периода было решено вернутся к платиновым комбинациям. При EGFR мутации после прогрессии на осимертинибе предпочтительной опцией является квартет, включающий атезолизумаб, бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин [23]. Попытка достичь похожего успеха при ROS1 транслокации в данном клиническом случае, на наш взгляд, оказалась успешна ― снижение опухолевой нагрузки наряду с 11-месячной беспрогрессивной выживаемостью ― достаточно весомый вклад в лечении пациента уже в 4 линии терапии. В ситуации новой прогрессии интересной опцией оказалось применение лорлатиниба, хотя в российских рекомендациях он не упоминается в ROS1 позитивных опухолей, но упоминается в рекомендациях NCCN. В данном случае лорлатиниб оказался эффективной опцией с частичным ответом на лечение, однако продолжительность ответа оказалась не столь высока ― прогрессия была зарегистрирована на 5 месяце терапии. На фоне терапии наблюдались явление токсичности, ранее указанной в клинических исследованиях ― гиперхолестеринемия, набор веса. Побочные эффекты были контролируемы и, к счастью, влияния на центральную нервную систему отмечено не было. С прогрессией на лорлатинибе возможных опций стало меньше, однако, помня о том, что прямой прогрессии на платиновых комбинациях не было, оптимальным казалось предложение вернуться к платиновой комбинации с пеметрекседом и бевацизумабом. После первой линии терапии платиновым триплетом с паклитакселом и бевацизумабом при отсутствии прогрессии не совсем была понятна необходимость переключения на монорежим пеметрекседом и нет данных о причине его отмены в мае 2021 г. Однако отсутствие прогрессии на этом варианте терапии сделали ретритмент с пеметрекседом эффективной опцией. Замена карбоплатина на цисплатин, в связи с развившейся аллергической реакцией, прошла удачно, и пациент успешно завершил 6 запланированных циклов с дальнейшей поддерживающей терапией ― очередная линия дала пациенту еще 8 месяцев без прогрессии. Возможной следующей линией может стать противоопухолевый агент, ранее не использовавшийся в схеме, интересным также представляется попытка вернуться к терапии кризотинибом.

Заключение

ROS1 позитивные опухоли являются высокочувствительными к терапии специфическими таргетными препаратами и в первую очередь кризотинибом. Эта опция обязательна к рассмотрению в случае, если пациент ранее не получал подобного лечения. Энтректиниб ― одна из новых зарегистрированных опций также может быть применена в случае доступности, однако ввиду данных о малой эффективности энтректиниба после кризотиниба, в случае прогрессии на последнем предпочтительным является рассмотрение других вариантов терапии. Лорлатиниб оказался эффективным в лечении ROS1 позитивной опухоли даже в 5 линии терапии, он имеет теоретическую доказательную базу и, несмотря на отсутствие данной опции в российских клинических рекомендациях, мы считаем, что препарат может рассматриваться при прогрессии на первой линии ставшего классическим ИТК типа кризотиниба или нового агента энтректиниба.

Литература

  1. Bergethon K., Shaw A.T., Ou S. H., et al. ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers // Journal of Clinical Oncology. ― 2012. ― 30 (8). ― P. 863-870. https://doi.org/10.1200/JCO.2011.35.6345
  2. Xu H., Zhang Q., Liang L., et al. Crizotinib vs platinum-based chemotherapy as first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer with different ROS1 fusion variants // Cancer Medicine. ― 2020. ― 9 (10). ― P. 3328-3336. https://doi.org/10.1002/cam4.2984
  3. Лактионов K.K., Реутова Е.В., Ардзинба М.С. и др. Таргетная терапия немелкоклеточного рака легкого при реаранжировке ROS1 // Медицинский совет. ― 2017. ― №6. ― С. 51-55. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-6-51-55
  4. Waterhouse D., Iadeluca L., Sura S., et al. Real-World Outcomes Among Crizotinib-Treated Patients with ROS1-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Community Oncology-Based Observational Study // Targeted Oncology. ― 2022. ― 17 (1). ― P. 25-33. https://doi.org/10.1007/s11523-021-00860-z
  5. Shaw A.T., Riely G.J., Bang Y.J., et al. Crizotinib in ROS1-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): updated results, including overall survival, from PROFILE 1001 // Annals of Oncology. ― 2019. ― 30 (7). ― P. 1121-1126. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz131
  6. Shaw A.T., Ou S.H., Bang Y.J., et al. Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer // The New England Journal of Medicine. ― 2014. ― 371 (21). ― P. 1963-1971. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1406766
  7. Masuda K., Fujiwara Y., Shinno Y., et al. Efficacy and safety of crizotinib in patients with ROS1 rearranged non-small cell lung cancer: a retrospective analysis // Journal of Thoracic Disease. ― 2019. ― 11 (7). ― P. 2965-2972. https://doi.org/10.21037/jtd.2019.07.44
  8. Gainor J.F., Tseng D., Yoda S., et al. Patterns of Metastatic Spread and Mechanisms of Resistance to Crizotinib in ROS1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer // JCO precision oncology. ― 2017. ― PO.17.00063. https://doi.org/10.1200/PO.17.00063
  9. Facchinetti F., Loriot Y., Kuo M.S., et al. Crizotinib-Resistant ROS1 Mutations Reveal a Predictive Kinase Inhibitor Sensitivity Model for ROS1- and ALK-Rearranged Lung Cancers // Clinical Cancer Research. ― 2016. ― 22 (24). ― P. 5983-5991. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-16-0917
  10. Drilon A., Siena S., Ou S.I., et al. Safety and Antitumor Activity of the Multitargeted Pan-TRK, ROS1, and ALK Inhibitor Entrectinib: Combined Results from Two Phase I Trials (ALKA-372-001 and STARTRK-1) // Cancer Discovery. ― 2017. ― 7 (4). ― P. 400-409. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-16-1237
  11. Ardini E., Menichincheri M., Banfi P., et al. Entrectinib, a Pan-TRK, ROS1, and ALK Inhibitor with Activity in Multiple Molecularly Defined Cancer Indications // Molecular Cancer Therapeutics. ― 2016. ― 15 (4). ― P. 628-639. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-15-0758
  12. Liu D., Offin M., Harnicar S., et al. Entrectinib: an orally available, selective tyrosine kinase inhibitor for the treatment of NTRK, ROS1, and ALK fusion-positive solid tumors // Therapeutics and Clinical Risk Management. ― 2018. ― 14. ― P. 1247-1252. https://doi.org/10.2147/TCRM.S147381
  13. Menichincheri M., Ardini E., Magnaghi P., et al. Discovery of Entrectinib: A New 3-Aminoindazole As a Potent Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK), c-ros Oncogene 1 Kinase (ROS1), and Pan-Tropomyosin Receptor Kinases (Pan-TRKs) inhibitor // Journal of Medicinal Chemistry. ― 2016. ― 59 (7). ― P. 3392-3408. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b00064
  14. Ku B.M., Bae Y.H., Lee K.Y., et al. Entrectinib resistance mechanisms in ROS1-rearranged non-small cell lung cancer // Investigational New Drugs. ― 2020. ― 38 (2). ― P. 360-368. https://doi.org/10.1007/s10637-019-00795-3
  15. Cargnelutti M., Corso S., Pergolizzi M., et al. Activation of RAS family members confers resistance to ROS1 targeting drugs // Oncotarget. ― 2015. ― 6 (7). ― P. 5182-5194. https://doi.org/10.18632/oncotarget.3311
  16. Drilon A., Camidge D.R., Lin J.J., et al. Repotrectinib in ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer // The New England Journal of Medicine. ― 2024. ― 390 (2). ― P. 118-131. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2302299
  17. Zou H.Y., Li Q., Engstrom L.D., et al. PF-06463922 is a potent and selective next-generation ROS1/ALK inhibitor capable of blocking crizotinib-resistant ROS1 mutations // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. ― 2015. ― 112 (11). ― P. 3493-3498. https://doi.org/10.1073/pnas.1420785112
  18. Zou H.Y., Friboulet L., Kodack D.P., et al. PF-06463922, an ALK/ROS1 Inhibitor, Overcomes Resistance to First and Second Generation ALK Inhibitors in Preclinical Models // Cancer Cell. ― 2015. ― 28 (1). ― P. 70-81. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2015.05.010
  19. Shaw A.T., Felip E., Bauer T.M., et al. Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial // The Lancet. Oncology. ― 2017. ― 18 (12). ― P. 1590-1599. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30680-0
  20. Shaw A.T., Solomon B.J., Chiari R., et al. Lorlatinib in advanced ROS1-positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, single-arm, phase 1-2 trial // The Lancet. Oncology. ― 2019. ― 20 (12). ― P. 1691-1701. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30655-2
  21. Solomon B.J., Bauer T.M., Mok T.S.K., et al. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study // The Lancet. Respiratory medicine. ― 2023. ― 11 (4). ― P. 354-366. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(22)00437-4
  22. Kilickap S., Ak S., Dursun O.U., et al. Safety of lorlatinib in ALK-positive non-small-cell lung cancer and management of central nervous system adverse events // Future Oncology (London, England). ― 2023. ― 19 (29). ― P. 2003-2012. https://doi.org/10.2217/fon-2023-0014
  23. Reck M., Shankar G., Lee A., et al. Atezolizumab in combination with bevacizumab, paclitaxel and carboplatin for the first-line treatment of patients with metastatic non-squamous non-small cell lung cancer, including patients with EGFR mutations // Expert Review of Respiratory Medicine. ― 2020. ― 14 (2). ― P. 125-136. https://doi.org/10.1080/17476348.2020.1701439