ПРОЛГОЛИМАБ В ПЕРВОЙ ЛИНИИ ТЕРАПИИ МЕТАСТАТИЧЕСКОЙ МЕЛАНОМЫ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

© К.В. Меньшиков, А.В. Султанбаев, Ш.И. Мусин, Р.Б. Валиахмедов, В.С. Чалов, М.М. Замилов, И.А. Меньшикова, Н.И. Султанбаева, И.И. Абдуллин, Р.Ф. Закирова, 2024

УДК 616-006.81-08-035:615.277.3

К.В. Меньшиков1,2, А.В. Султанбаев1,2, Ш.И. Мусин1, Р.Б. Валиахмедов1, В.С. Чалов3, М.М. Замилов1, И.А. Меньшикова2, Н.И. Султанбаева1, И.И. Абдуллин1, Р.Ф. Закирова1

1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа

2ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа

3ООО «Центр ПЭТ-Технолоджи» ОП «Центр ядерной медицины г. Уфа», г. Уфа

Меньшиков Константин Викторович ― кандидат медицинских наук, доцент кафедры онкологии и клинической морфологии ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ; врач-онколог отдела химиотерапии ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ

450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1, e-mail: kmenshikov80@bk.ru, ORCID ID: 0000-0003-3734-2779 

Реферат. Меланома кожи в Российской Федерации составила 1,82% всех злокачественных новообразований взрослого населения в 2018 г. и 12,65% всех опухолей кожи, но на ее долю приходится 70,3% смертей от всех кожных онкологических заболеваний. В Республике Башкортостан в 2022 году выявлено всего 161 пациентов с меланомой кожи, из них 8,7% с метастатической болезнью. До 2011 года химиотерапия была основным методом лечения метастатической меланомы; однако этот подход обеспечивает только 6-месячную медиану общей выживаемость и 25% одногодичную общую выживаемость. Ипилимумаб, ниволумаб и пембролизумаб были первыми препаратами, продемонстрировавшие улучшение общей выживаемости у пациентов с метастатической меланомой. В настоящее время еще один ингибитор PD‑1 пролголимаб зарегистрирован в Российской Федерации для лечения метастатической и нерезектабельной меланомы. В приведенном клиническом наблюдении продемонстрированы возможности пролголимаба. Пациент получил 59 курсов терапии препаратом пролголимаб с зарегистрированным полным ответом.

Ключевые слова: меланома, ингибиторы контрольных точек, пролголимаб, ниволоумаб, пембролизумаб, ипилимумаб, общая выживаемость, частота объективных ответов.

Обзор литературы

Меланома кожи (МК) ― это злокачественная опухоль нейроэктодермального происхождения, исходящая из меланоцитов (пигментных клеток) кожи [1]. МК в Российской Федерации составила 1,82% всех злокачественных новообразований взрослого населения в 2018 г. и 12,65% всех опухолей кожи, но на ее долю приходится 70,3% смертей от всех кожных онкологических заболеваний [2]. В Республике Башкортостан в 2022 году выявлен всего 161 пациент с МК, из них 8,7% с метастатической болезнью [3]. С развитием молекулярной биологии, генетики иммунологии и, соответственно, с появлением в рутинной онкологической практике новых высокоэффективных лекарственных препаратов произошло не только существенное увеличение выживаемости без прогрессирования, общей выживаемости, но и улучшение качества жизни пациентов с метастатическими формами МК [4].

До 2011 года химиотерапия была основным методом лечения метастатической МК; однако этот подход обеспечивает только 6-месячную медиану общей выживаемость (ОВ) и 25% одногодичную ОВ. Высокие дозы интерлейкина-2 были единственной доступной опцией иммунотерапии, но данная терапия сопровождалась выраженной токсичностью и была эффективна у ограниченной группы пациентов [5].

В настоящее время достижения в области иммунотерапии и исследования молекул, регулирующих клеточный цикл, способствовали созданию ингибиторов иммунных контрольных точек (ИКТ), группы моноклональных антител, которые блокируют коингибирующие молекулы, такие как цитотоксический антиген-4, ассоциированный с Т-лимфоцитами (CTLA-4), белок запрограммированной гибели клеток (PD-1) и его лиганд PD-L1 [6-8]. Ипилимумаб, ниволумаб и пембролизумаб были первыми препаратами, которые продемонстрировали улучшение ОВ у пациентов с метастатической меланомой [5].

Поверхность иммунных клеток, таких как Т-клетки, помогает регулировать иммунный ответ через различные рецепторы. При активации определенными лигандами эти рецепторы препятствуют атаке иммунных клеток на собственные клетки организма. Однако при злокачественных новообразованиях, опухолевые клетки могут воспользоваться преимуществом, связываясь с этими рецепторами, ингибирующими контрольные точки, через свои собственные лиганды и подавлять иммунный ответ, как показано на рисунке 1.

Рис. 1. Роль ингибиторов иммунных контрольных точек в подавлении активации Т-клеток или предотвращении высвобождения цитокинов из опухолевых клеток [9]

Fig. 1. The role of immune checkpoint inhibitors in suppressing T-cell activation or preventing cytokine release from tumor cells [9]

Ипилимумаб был одним из первых препаратов ИКТ, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения метастатической меланомы, который действует путем блокирования CTLA-4 [10]. Два препарата анти CTLA-4 были изучены у пациентов с меланомой: ипилимумаб, представляет собой полностью человеческое моноклональное иммуноглобулиновое антитело против CTLA-4 [11, 12]; тремелимумаб, полностью человеческое моноклональное антитело анти CTLA-4, которое все еще находится на стадии исследования [13].

PD-1 и/или PD-L1 также экспрессируются на клетках, таких как NK-клетки, моноциты и дендритные клетки [14, 15]. Путь PD-1 действует посредством различных механизмов, таких как снижение активности Т-клеток во время воспалительной реакции, увеличение пролиферации и супрессорной активности Treg, а также снижение литической активности B-клеток и NK-клеток [16]. Сродство между PD-1 и PD-L1 в 3 раза сильнее, чем сродство между PD-1 и PD-L2. Когда PD-L1 связывается с PD-1 на Т-клетках, это приводит к истощению Т-клеток, их дисфункции, нейтрализации и выработке IL-10 в опухолевой массе. Этот процесс позволяет опухолям, которые сверхэкспрессируют PD-L1, защитить себя от нападения и уничтожения цитотоксическими CD8+ Т-клетками [17]. Проэффекторные цитокины, а именно IL-12 и IFN-γ, могут усиливать экспрессию PD-1 и PD-L1/L2, что помогает предотвратить чрезмерную активность Т-эффекторных клеток. Стоит отметить, что также было показано, что PD-L1 ингибирует CD80, что указывает на существование сложных взаимодействий между CTLA-4, PD-1 и другими сигнальными путями [18, 19].

Основываясь на многообещающих результатах клинических исследований, антитела, ингибирующие PD-1 (такие как пембролизумаб, ниволумаб и достарлимаб), а также ингибиторы PD-L1 (такие как авелумаб, атезолизумаб и дурвалумаб), исследованы при метастатической меланоме. Однако пока неизвестно, какой ингибитор, PD-1 или PD-L1, более эффективен [20]. Из них ниволумаб и пембролизумаб являются двумя основными моноклональными антителами к PD-1, одобренными FDA и доступными для лечения нерезектабельной и метастатической меланомы.

В настоящее время еще один ингибитор PD-1 пролголимаб зарегистрирован в РФ для лечения метастатической и нерезектабельной меланомы. Пролголимаб ― иммуноглобулин изотипа IgG1, гибрид лямбда-каппа с молекулярной массой примерно 149 кДа. Fc-фрагмент пролголимаба модифицирован с целью предотвращения цитотоксического действия на клетки-мишени, экспрессирующие PD-1. Пролголимаб является высокоаффинным антителом к PD-1-рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или иммунных клетках. В результате связывания рецептора PD-1 с его лигандами, пролголимаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты и таким образом реактивирует противоопухолевый иммунитет [21-23].

В исследовании MIRACULUM было продемонстрирована эффективность пролголимаба у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой. Исследование проводилось в 21 исследовательском центре с августа 2017 по февраль 2019. Всего 126 пациентов (63 в каждой группе) получили, по крайней мере, один курс пролголимаба: 1 мг/кг каждые две недели (группа 1) или 3 мг/кг каждые три недели (группа 2). Исходно 69,8% пациентов в группе 1 и 74,6% пациентов в группе 2 были с IV-M1c стадией заболевания, 33,3% и 34,9% имели повышенный уровень ЛДГ, 27,0% и 14,3% имели стабильные метастазы в головной мозг, 6,4% и 7,9% ― меланому с не кожной локализацией (увеальная или слизистой оболочки), у 33,3% и 38,1% была выявлена мутация в гене BRAF V600 E/K, 52,4% и 49,2% имели PD-L1 положительный статус (CPS более или равно 1) [24].

В группе пролголимаба 1 мг/кг каждые две недели было зарегистрировано 5 полных и 19 частичных ответов, с частотой объективных ответов (ЧОО) 38% и частотой контроля за заболеванием (ЧКЗ) 63,5%. В группе пролголимаба 3 мг/кг каждые три недели 2 полных ответа и 16 частичных ответов, при этом ЧОО 28,6% и ЧКЗ 46%. Оба режима дозирования превышали заранее установленную ЧОО на 28%; следовательно, исследование достигло своей основной конечной точки [24].

Через 2 года наблюдения медиана ОВ не была достигнута в группе, получавшей пролголимаб в дозе 1 мг/кг раз в две недели, и составила 15,0 месяцев (95% ДИ, от 10,2 до NR) в группе получавших по 3 мг/кг. ОВ при 2-летнем наблюдении была 57,1% и 46,0% в группах 1 и 2 соответственно (рис. 2).

Рис. 2. (A–B) Графики Каплана ― Мейера ОВ. (А) Пролголимаб, 1 мг/кг каждые 2 недели; (Б) пролголимаб, 3 мг/кг каждые 3 недели. CI = доверительный интервал [24]

Fig. 2. (A–B) Kaplan ― Meyer’s graphs overall survival rate. (A) Prolgolimab, 1 mg/kg every 2 weeks; (B) prolgolimab, 3 mg/kg every 3 weeks. CI = confidence interval [24]

Медиана ВБП составила 6,6 месяцев (95% ДИ от 3,9 до 13,9) в группе 1 и 3,7 месяцев (95% ДИ, 2,1 до 8,5) в группе 2.

Также результаты исследования MIRACULUM были подтверждены данными реальной клинической практики (исследование FORA). С октября 2020 г. по октябрь 2022 г. проведено исследование 700 пациентов с неоперабельной и/или метастатической меланомой, получающих пролголимаб в рамках реальной клинической практики в РФ. Включались пациенты с любым типом меланомы (слизистая, увеальная меланома или МК), разным статусом ECOG, сопутствующими заболеваниями, включая аутоиммунные болезни, вне зависимости от наличия метастатического поражения головного мозга, уровня ЛДГ, мутации в гене BRAF [25].

В анализ включены 693 пациента. Срез базы данных проводили 28 октября 2023 г. Средний возраст составил 62 года (95% ДИ 18-93). По полу пациенты распределились следующим образом: 54,4% (n=377) ― женщины, 45,6% (n=316) ― мужчины. Пациенты с МК (n=529) и меланомой без выявленного первичного очага (n=99) составили 90,6% (n=628), с меланомой слизистой локализации ― 4,8% (n=33), с увеальной меланомой ― 4,6% (n=32). Важный прогностический фактор ― уровень ЛДГ в сыворотке крови, который определяли более чем у 1/2 пациентов ― 67,8% (n=469). Больные получали пролголимаб как в рамках 1-й линии терапии ― 65,9% (n=457), так и во 2-й [25].

При медиане наблюдения 12 месяцев (0–36) ВБП для всех пациентов (ITT-популяция) вне зависимости от линии терапии составила 8 месяцев (95% ДИ 6,537–9,463), 6-месячная ВБП ― 55%, 12-месячная ВБП ― 41% (рис. 3). Медиана ВБП в зависимости от линии терапии статистически значимо не различались: 1-я ― 8 месяцев (95% ДИ 6,002-9,998), 2-я ― 10 месяцев (95% ДИ 6,604-13,396), 3-я и последующие ― 7 месяцев (95% ДИ 6,537-9,463), логранк-тест р=0,486 [25].

Рис. 3. ВБП для всех включенных пациентов вне зависимости от линии терапии [25]

Fig. 3. Progression-free survival for all included patients, regardless of the line of therapy [25]

Расчетная медиана ОВ для всех включенных пациентов составила 32 месяца, 6-месячная ОВ ― 82%, 12-месячная ОВ ― 69%. В зависимости от линии терапии получена следующая медиана ОВ: 1-я ― НД, 2-я ― 30 месяцев (95% ДИ 16,007-43,993), 3-я и последующие ― 22 месяца (95% ДИ 14,264-29,736); p=0,736 [25].

Всего зарегистрировано 155 нежелательных явлений, из которых 136 ― различной степени, врачи-исследователи связывали с лечением пролголимабом. Всего зарегистрировано 136/693 (19,6%) нежелательных явлений различной степени по CTCAE 5.0: 1–2-й ― 105/693 (15,2%), 3–4-й ― 25/693 (3,6%), без указания степени ― 5/693 (0,7%) [25].

Таким образом, данные наблюдательного исследования реальной клинической практики FORA соответствуют данным рандомизированного исследования MIRACULUM. Ниже мы приводим клиническое наблюдение случая лечения пациента с метастатической меланомой препаратом пролголимаб.

Клиническое наблюдение

Пациент Б. в возрасте 50 лет впервые обратился по м/ж с жалобами на наличие увеличенных шейных лимфузлов, в подмышечной области справа, чувство сдавления в грудной клетке, дискомфорт в эпигастральной области. В условиях Республиканского онкологического клинического диспансера диагноз верифицирован морфологически ― метастаз меланомы в лимфоузел. По данным ПЭТ КТ картина диссеминированного метаболически активного злокачественного процесса с поражением лимфоузлов выше и ниже диафрагмы, легких, костей, печени, почек, желудка, 12-перстной кишки, абдоминальной, тазовой, паранефральной клетчатки, мягких тканей туловища и шеи (рис. 4А-Г). Сума размеров таргетных очагов составила на момент установления диагноза 214 мм.

Рис. 4А-Г. Данные ПЭТ КТ до начала терапии. Множественные метастазы меланомы

Fig. 4A-G. PET CT data before the start of therapy. Multiple melanoma metastases

На момент обращения статус по ECOG 1 балл, уровень ЛДГ 344 Ед/л (выше верхней границы нормы), в анализах анемия I ст. (гемоглобин 104 г/л). Других клинически значимых отклонений не отмечено. По данным МРТ головного мозга метастатического поражения не выявлено. По данным ЭХО КГ фракция выброса левого желудочка 61%.

Таким образом, установлен диагноз: метастазы меланомы из невыявленного первичного очага ст. IV TXNXM1. Из сопутствующей патологии следует отметить наличие хронической обструктивной болезни легких, пациент курильщик со стажем более 20 лет. Аутоимунных заболеваний в анамнезе не отмечено.

Проведено молекулярно генетическое тестирование, мутаций в генах BRAF V600E и C-kit не выявлено.

20.04.2022 года пациент начал иммунотерапию в режиме пролголимаб 1 мг/кг в/в в 1-й день; цикл 14 дней.

На контрольном ПЭТ КТ от 07.07.2022 года отмечен значительный регресс множественных очагов гиперфиксации ФДГ в мягких тканях туловища, внутренних органах, множественных очагов повышенной метаболической активности в костях скелета. Сумма размеров таргетных очагов 87 мм. Констатирован частичный ответ после 6 курсов иммунотерапии пролголимабом (рис. 5А-Г).

Рис. 5А-Г. Данные ПЭТ КТ после 6 курсов иммунотерапии. Частичный ответ

Fig. 5A-G. PET CT data after 6 courses of immunotherapy. Partial response

Пациент продолжил иммунотерапию пролголимабом. На фоне терапии отмечен гипотиреоз I ст., клинически не выражен. Купирован приемом L-тироксина.

В настоящее время проведено 59 курсов иммунотерапии пролголимабом. По данным контрольного ПЭТ КТ от 12.06.2024 года констатирован полный ответ (рис. 6А-Г).

Рис. 6А-Г. Данные ПЭТ КТ после 2 лет иммунотерапии. Полный ответ

Fig. 6A-G. PET CT data after 2 years of immunotherapy. The full answer

Таким образом, пациент в настоящее время продолжает терапию пролголимабом.

Обсуждение

Возможности терапии метастатической меланомы в настоящее время перетерпели значительные изменения. Введение в клиническую практику ИКТ и таргетной терапии позволили существенно улучшить результаты лечения данной группы пациентов.

Пациенту с большой опухолевой нагрузкой (сумма таргетных очагов более 200 мм), без мутаций в генах BRAF и C-kit в первой линии рассмотрены различные виды как моно, так и комбинированной иммунотерапии.

В мета-анализе, опубликованном в 2022 году были включены девять рандомизированных исследований с 2015 по 2021 гг. [26]. В этих девяти исследованиях приняли участие в общей сложности 4150 пациентов. Проводилось сравнение ниволумаба и ипилимумаба, а также монотерапии этими препаратами.

Данные по ОВ были представлены в шести включенных исследованиях. В двух исследованиях получены данные по ОВ в комбинированной терапии ниволумабом и ипилимумабом в сравнении с монотерапией ниволумабом и в четырех исследованиях опубликованы результаты сравнения комбинированного режима и ипилимумаба [27-30]. Результаты по ОВ при комбинированной иммунотерапии были лучше, чем при монотерапия с HR 0,65, 95% ДИ [0,53, 0,79] и были статистически значимы (p<0,0001). Результаты по ВБП были опубликованы в семи исследованиях. ВБП на комбинированной терапии оказалось лучше, чем при монотерапии с HR 0,48, 95% ДИ [0,38, 0,60] и были статистически значимы (p<0,0001). ЧОО при комбинированной терапии отмечена в большем количестве случаев, чем при монотерапии с HR 2,15, 95% ДИ [1,63, 2,84] и было статистически значимым (p=<0,00001).

Таким образом, было продемонстрировано преимущество комбинированной терапии над монотерапией ИКТ. Но сдерживающим фактором для назначения комбинации ниволумаба и ипилимумаба является безопасность. В приведенном мета анализе любые нежелательные явления, связанные с лечением, были описаны в восьми исследованиях. Нежелательные явления высокой степени были описаны во всех девяти исследованиях.

Частота всех типов нежелательных явлений была выше в группе комбинированной терапии в сравнении с монотерапией. Нежелательные явления тяжелой степени в группе комбинированной терапии были описаны в семи исследованиях [28-31] и частота нежелательных явлений высокой степени тяжести оказалась выше при терапии ипилимумабом с ниволумабом.

В исследовании MIRACULUM большинство нежелательных явлений (63,9%) в течение 1-летнего наблюдения были зарегистрированы в первые 3 месяца лечения. Частота возникновения нежелательных явлений любой степени, связанных с лечением, была схожей в группах 1 мг/кг раз в две недели и 3 мг/кг раз в три недели, 55,6% и 54,0% соответственно. Нежелательные явления, связанные с лечением, III или выше степени были зарегистрированы у 12,7% и 3,2% пациентов в группах 1 мг/кг раз в две недели и 3 мг/кг раз в три недели соответственно [23].

Пациенту была назначена монотерапия пролголимабом так же с учетом профиля безопасности. На фоне терапии не было зарегистрировано тяжелых нежелательных явлений. Субклинический гипотиреоз I ст., купирован приемом L-тироксина и не потребовал отмены пролголимаба.

Ожидаемый эффект на терапии пролголимабом был получен в ближайшие три месяца терапии. В исследовании MIRACULUM в группе 1 мг/кг раз в две недели полные ответы были зарегистрированы в 7,9% случаев [23]. В приведенном клиническом наблюдении также подтвержден полный ответ.

Заключение

Приведенное клиническое наблюдение демонстрирует достаточно быстрый, стойкий полный ответ на иммунотерапию пролголимабом у пациента с метастатической меланомой без драйверных мутаций.

Отмечен минимум нежелательных явлений, включая серьезные. Удовлетворительная переносимость, отсутствие значимой токсичности позволяют применять терапию пролголимабом во всех возрастных подгруппах пациентов, включая пожилой контингент с соматической патологией.

Информация о спонсорстве

Данная работа не спонсировалась.

Информация о конфликте интересов

Конфликт интересов отсутствует.

 Литература

  1. Clark W.H., Jr., Elder D.E., Guerry D,, et al. A study of tumor progression: the precursor lesions of superficial spreading and nodular melanoma // Hum. Pathol. ― 1984. ― 15 (12). ― P. 1147-1165.
  2. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. ― М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2019. ― 236 с.
  3. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. ― М.: МНИОИ им. П.А. Герцена ― филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. ― 239 с.
  4. Потекаев Н.Н., Титов К.С., Маркин А.А., Кашурников А.Ю. Эпидемиология меланомы кожи в Российской Федерации и в городе Москве за 10 лет (2008-2018 гг.) // Клиническая дерматология и венерология. ― 2020. ― 19 (6). ― С. 810-816.
  5. Rosenberg S.A., Lotze M.T., Yang J.C., et al. Prospective randomized trial of high-dose interleukin-2 alone or in conjunction with lymphokine-activated killer cells for the treatment of patients with advanced cancer // J. Natl. Cancer Inst. ― ― 85. ― P. 622-632.
  6. Bronte V. and Mocellin S. Suppressive influences in the immune response to cancer // J. Immunother. ― 2009. ― 32. ― P. 1-11.
  7. Mellman I., Coukos G. and Dranoff G. Cancer immunotherapy comes of age // Nature. ― 2001. ― 480. ― P. 480-489.
  8. Pardoll D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy // Nat. Rev. Cancer. ― ― 12. ― P. 252-264.
  9. Shah V., Panchal V., Shah A., et al. Immune checkpoint inhibitors in metastatic melanoma therapy (Review) // Med. Int. (Lond). ― ― Feb 9. ― 4 (2). ― 13. doi: 10.3892/mi.2024.137. PMID: 38410760; PMCID: PMC10895472
  10. Hanaizi Z., van Zwieten-Boot B., Calvo G., et al. The European medicines agency review of ipilimumab (Yervoy) for the treatment of advanced (unresectable or metastatic) melanoma in adults who have received prior therapy: Summary of the scientific assessment of the committee for medicinal products for human use // Eur. J. Cancer. ― 2012. ― 48. ― P. 237-242.
  11. Hodi F.S., O’Day S.J., McDermott D.F., et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma // N. Engl. J. Med. ― 2010. ― 363. ― P. 711-723.
  12. Phan G.Q., Yang J.C., Sherry R.M., et al. Cancer regression and autoimmunity induced by cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 blockade in patients with metastatic melanoma // Proc. Natl. Acad. Sci USA. ― 2003. ― 100. ― P. 8372-8377.
  13. Tarhini A.A. Tremelimumab: A review of development to date in solid tumors // Immunotherapy. ― 2013. ― 5. ― P. 215-229.
  14. Amarnath S., Mangus C.W., Wang J.C.M., et al. The PDL1-PD1 axis converts human TH1 cells into regulatory T-cells // Sci Transl. Med. ― 2011. ― 3. ― 111ra120.
  15. Spranger S., Spaapen R.M., Zha Y., et al. Up-regulation of PD-L1, IDO, and T(regs) in the melanoma tumor microenvironment is driven by CD8(+) T cells // Sci Transl. Med. ― 2013. ― 5. ― 200ra116.
  16. Sun Z., Fourcade J., Pagliano O., et al. IL10 and PD-1 cooperate to limit the activity of tumor-specific CD8+ T cells // Cancer Res. ― 2015. ― 75. ― P. 1635-1644.
  17. Zou W. and Chen L. Inhibitory B7-family molecules in the tumour microenvironment // Nat. Rev. Immunol. ― 2008. ― 8. ― P. 467-477.
  18. Kinter A.L., Godbout E.J., McNally J.P., et al. The common gamma-chain cytokines IL-2, IL-7, IL-15, and IL-21 induce the expression of programmed death-1 and its ligands // J. Immunol. ― 2008. ― 181. ― P. 6738-6746.
  19. Yang J., Riella L.V., Chock S., et al. The novel costimulatory programmed death ligand 1/B7.1 pathway is functional in inhibiting alloimmune responses in vivo // J. Immunol. ― 2011. ― 187. ― P. 1113-1119.
  20. Wang D., Wang T., Liu J., et al. Acid-activatable versatile micelleplexes for PD-L1 blockade-enhanced cancer photodynamic immunotherapy // Nano Lett. ― 2016. ― 16. ― P. 5503-5513.
  21. Оганесян Л.В., Карнаухов Н.С., Феоктистова П.С. Новое в иммунотерапии метастатической меланомы: пролголимаб в клинической практике (собственный опыт) // Современная онкология. ― 2023. ― 25 (3). ― С. 325-328. doi: 10.26442/18151434.2023.3.202382
  22. Строяковский Д.Л. Клиническое исследование MIRACULUM: результаты эффективности пролголимаба при метастатической меланоме на протяжении 3 лет наблюдения // Петербургский международный онкологический форум «Белые ночи». ― 2021.
  23. Tjulandin S.A., Fedyanin M., Demidov L.V., et al. Final results of phase II trial (MIRACULUM) of the novel PD-1 inhibitor prolgolimab in patients with advanced melanoma // Annals of Oncology. ― 2019. ― 30. ― xi44. doi: 10.1093/annonc/mdz451.027
  24. Tjulandin S., Demidov L., Moiseyenko V., et al. Novel PD-1 inhibitor prolgolimab: expanding non-resectable/metastatic melanoma therapy choice // Eur. J. Cancer. ― 2021. ― May. ― 149. ― P. 222-232. doi: 10.1016/j.ejca.2021.02.030. Epub 2021 Apr 17. PMID: 33872982
  25. Орлова К.В., Федянин М.Ю., Симаненков К.Э. и соавт. Финальные данные по эффективности исследования FORA «FOrteca Real practice Assessment»: многоцентровое проспективное наблюдательное исследование эффективности терапии пролголимабом у больных с метастатической меланомой в реальной клинической практике в России // Современная онкология. ― 2024. ― 26 (1). ― С. 20-34. doi: 10.26442/18151434.2024.1.202617
  26. Pradeep J., Win T.T., Aye S.N., Sreeramareddy C.T. Efficacy and Safety of Immune Checkpoint Inhibitors for Advanced Malignant Melanoma: A Meta-Analysis on Monotherapy Vs Combination Therapy // J. Cancer. ― 2022. ― Aug 8. ― 13 (10). ― P. 3091-3102. doi: 10.7150/jca.72210. PMID: 36046644; PMCID: PMC9414012
  27. Amaria R.N., Reddy S.M., Tawbi H.A., et al. Neoadjuvant immune checkpoint blockade in high-risk resectable melanoma // Nat. Med. ― 2018. ― 24. ― P. 1649-1654.
  28. Hodi F.S., Chesney J., Pavlick A.C., et al. Combined nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma: 2-year overall survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial // Lancet Oncol. ― 2016. ― 17. ― P. 1558-1568.
  29. Larkin J., Chiarion-Sileni V., Gonzalez R., et al. Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma // N. Engl. J. Med. ― 2019. ― 381. ― P. 1535-1546.
  30. Wolchok J.D., Chiarion-Sileni V., Gonzalez R., et al. Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma // N. Engl. J. Med. ― 2017. ― 377. ― P. 1345-1356.
  31. Ipilimumab vs Ipilimumab plus Nivolumab in patients with stage III-IV melanoma who have progressed or relapsed on PD-1 inhibitor therapy. Accessed June 2, 2021. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02731729.