ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕНВАТИНИБА В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ. ОПЫТ РЕСПУБЛИКИ БАШКОРТОСТАН

© К.В. Меньшиков, Д.О. Липатов, А.В. Султанбаев, А.Ф. Насретдинов, Ш.И. Мусин, И.А. Меньшикова, Н.И. Султанбаева, Р.Р. Абдеев, К.И. Мурзаханова, А.Д. Ибрагимова, 2024

УДК 616.36-006.6-08-035:615.277.3

К.В. Меньшиков1,2, Д.О. Липатов2, А.В. Султанбаев1, А.Ф. Насретдинов1, Ш.И. Мусин1, И.А. Меньшикова2, Н.И. Султанбаева1, Р.Р. Абдеев1, К.И. Мурзаханова2, А.Д. Ибрагимова3

1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа

2ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа

3Институт клинической медицины ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Самара

Липатов Данила Олегович ― студент лечебного факультета ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, сотрудник ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ

450008, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3, тел. +7-927-303-01-01, e-mail: lipatov911@gmail.com, ORCID ID: 0000-0002-3193-9008

Реферат. В работе проводится ретроспективный анализ эффективности применения ленватиниба у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) в Республике Башкортостан. ГЦК является наиболее распространенной злокачественной опухолью печени, и ее лечение представляет значительную сложность, особенно на поздних стадиях. Лекарственная терапия ингибитором тирозинкиназ ленватинибом продемонстрировала значительные улучшения в показателях общей и безрецидивной выживаемости пациентов. В исследовании оценивается выживаемость, частота побочных эффектов и степень контроля заболевания после терапии ленватинибом. Результаты исследования показывают, что применение ленватиниба в реальной клинической практике является эффективным и, даже у пациентов с неблагоприятным прогнозом.

Цель исследования ― сделать ретроспективный анализ эффективности применения ленватиниба у пациентов с ГЦК.

Ключевые слова: гепатоцеллюлярная карцинома, рак печени, ленватиниб, ингибиторы тирозинкиназ, лекарственная терапия.

Материал и методы

В анализ был включен 21 пациент, принимавший ленватиниб в период с 2021 по 2023 гг. в Республиканском клиническом онкологическом диспансере, с местнораспространенной, метастатической или неоперабельной ГЦК, получавший ранее лечение и без предшествующей терапии, со статусом по ECOG 0-2 балла, классом А, В по Чайлд ― Пью, также включались пациенты с макрососудистой инвазией. Был проведен анализ общей выживаемости (ОВ), выживаемости без прогрессирования (ВПБ). Эффективность лечения оценивали по критериям оценки ответа солидных опухолей RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1) на основании лучевых методов диагностики (компьютерная томография, позитронно-эмиссионная компьютерная томография) после 3 и 6 курсов лекарственной терапии. Статистический анализ проводился с использованием программного пакета IBM SPSS Statistics 26.0. Нормальность распределения количественных показателей определяли с помощью критериев Шапиро ― Уилка, Колмогорова ― Смирнова. Анализ выживаемости проведен по методу Каплана ― Майера. Для оценки ассоциации потенциальных предикторов с общей выживаемостью и выживаемостью до прогрессии использовались модели пропорциональных рисков Кокса с оценкой отношения рисков. За ВБП принимался промежуток времени от манифестации метастатической болезни и до первого прогрессирования заболевания.

 Основная часть

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) представляет собой наиболее часто встречающуюся опухоль печени злокачественного характера, около 90% от общего числа первичных диагнозов рака печени приходится на ГЦК [1, 2]. Динамика встречаемости ГЦК в Российской Федерации за последние 10 лет увеличилась на 35,7%, смертность ― на 25,5%. В Республике Башкортостан на 2022 г. на учете состоят 156 пациентов с ГЦК. Следует отметить, что больше половины пациентов (55,8%) на момент установки диагноза имели IV стадию. Летальность на 1 году жизни на 2022 год в Российской Федерации и Республике Башкортостан составляла 63,7% и 50% соответственно. Можно сказать, что почти 7 из 10 пациентов не доживают до второго года с момента постановки диагноза. Неблагоприятный прогноз и сложность в лечении делает актуальной проблему выбора терапии ГЦК.

Основной причиной развития ГЦК является хроническая инфекция, вызванная вирусами гепатита С и В. Кроме того, факторы риска включают употребление алкоголя, воздействие афлатоксина и наличие безалкогольного стеатогепатита. В регионах Африки и Восточной Азии основной причиной ГЦК часто является инфекция HBV (60%), в то время как в странах Северной Америки, Европы и Японии основной фактор риска ― это хронический гепатит С [3]. Многие больные с ГЦК на стадии диагностики уже имеют прогрессирующие или метастазирующие формы заболевания, что делает радикальное лечение невозможным. Сорафениб стал первым препаратом, применяемым для лечения прогрессирующего ГЦК, и показал увеличение средней продолжительности жизни с 7,9 до 10,7 месяцев [4, 5].

Сорафениб представляет собой ингибитор тирозинкиназ, он продемонстрировал свою эффективность при лечении пациентов с ГЦК в рамках исследования SHARP [4], а также в третьей фазе клинических испытаний в Азиатско-Тихоокеанской зоне [6].

Ленватиниб является универсальным ингибитором тирозинкиназ, целевым действием которого являются рецепторы фактора роста эндотелия (VEGFR) 1-3, рецепторов фактора роста фиброцитов (FGFR) 1-4, рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR) α и протоонкогенов RET и KIT [7]. Доклинические исследования свидетельствуют о сильной антиангиогенной активности ленватиниба, главным образом благодаря подавлению VEGF и FGF сигнальных механизмов [8, 9]. Исследование REFLECT, в котором участвовали Масатоши Кудо и его коллеги, выявило преимущества ленватиниба перед сорафенибом в контексте ОС [10]. Все ключевые параметры эффективности у пациентов, принимавших ленватиниб, демонстрировали значительное улучшение в сравнении с сорафенибом. Исходя из результатов этого исследования, ленватиниб получил утверждение на использование в США, Европейском союзе, Китае, Японии и ряде других стран в качестве альтернативы сорафенибу для лечения ГЦК.

Впервые о лекарстве ленватинибе сообщили в 2008 году, представив его как многоцелевой ингибитор рецепторных тирозинкиназ, способный эффективно подавлять несколько киназ при низких концентрациях (IC50 составляющие от 4 до 100 нМ) [11, 12]. Ленватиниб также демонстрировал активность на мышиных моделях ортотопической злокачественной мезотелиомы, ингибируя ангиогенез и значительно улучшая выживаемость мышей, имеющих три разные клеточные линии мезотелиомы [13], а также мышей с ксенотрансплантатом саркомы [14].

Ленватиниб воздействует на несколько молекулярных целей, включая рецепторы VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGFR, KIT и RET. Поскольку эти мишени играют ключевую роль в развитии рака, ленватиниб обладает противоопухолевой и иммуномодулирующей активностью в различных доклинических моделях рака, особенно в случае гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) (рис. 1) [15-19].

Рис. 1. Мишени сигнальных путей, лежащие в основе иммуномодулирующей активности ленватиниба при ГЦК [20]

Fig. 1. Targets of signaling pathways underlying the immunomodulatory activity of lenvatinib in HCC [20]

Ингибирование сигнального пути VEGF/VEGFR

Ангиогенез является важным процессом в развитии опухолей и их метастазировании, и он главным образом регулируется с помощью фактора роста сосудов (VEGF) [21]. Ангиогенез в опухоли обеспечивает ее клетки необходимыми питательными веществами и кислородом, а, следовательно, ингибирование ангиогенеза через VEGFR приводит к голоданию и гипоксии, что в свою очередь может замедлить рост опухоли или даже вызвать гибель клеток в ней.

Исследования показали, что ленватиниб эффективно ингибирует ангиогенез опухоли. Например, плотность микрососудов в опухоли (MVD) существенно снижается при лечении ленватинибом в различных моделях опухоли, включая модели ГЦК у пациентов и трансплантационные модели на мышах. В сравнении с сорафенибом в той же дозе, ленватиниб обеспечивает более значительное снижение MVD [9]. При лечении ленватинибом в дозе 10 мг/кг MVD может быть уменьшен до 14%, тогда как сорафениб в дозе 300 мг/кг снижает MVD до 31,6% в раковых мышиных моделях [22-28]. Результаты исследования Sachiko и соавторов подтверждают эти данные, демонстрируя существенное уменьшение количества кровеносных сосудов и MVD у мышей после лечения ленватинибом [27].

В целом, данные указывают на то, что ленватиниб обладает мощной антиангиогенной активностью и может оказывать эффект сильнее, чем сорафениб, в различных доклинических моделях.

Ингибирование сигнального пути FGF/FGFR

Доклинические исследования показали, что ленватиниб значительно сдерживает пролиферацию клеточных линий, которые переэкспрессируют FGF19 и FGFR, как in vitro, так и in vivo [9, 27]. Сигнальный путь FGF также выполняет компенсаторную функцию в поддержании прогрессии опухоли в микросреде ГЦК, которая подвергается ингибированию VEGFR. Исследование, проведенное Хоши и его коллегами, смоделировало микросреду опухоли после ингибирования ангиогенеза и обнаружило, что путь FGF участвует в поддержании выживания ГЦК в условиях дефицита питательных веществ [29-35]. Поскольку сигнализация FGF активирует последующие сигнальные маршруты, ингибирует процессы клеточной смерти и поддерживает выживание клеток [31], совместное подавление как сигнальных путей VEGFR, так и FGFR ленватинибом усиливает его антиопухолевую активность в отношении ГЦК.

Ингибирование сигнального пути RET

Ленватиниб способен непосредственно ингибировать пролиферацию клеток, блокируя фосфорилирование RET как in vitro, так и in vivo, проявляя противоопухолевую активность в моделях опухолей с генетическими изменениями RET путем ингибирования сигналов, исходящих от RET [36-38].

 Иммуномодулирующее воздействие

Исследования показали, что ленватиниб может усилить активность CD8+ T-клеток, ингибируя VEGFR [42]. Комбинированное лечение ленватинибом и ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI), такими как ингибиторы PD-1, может вызвать регрессию опухоли и значительное уменьшение ее размера. Действительно, этот комбинированный подход активизирует сигнальный путь интерферона и обладает мощной противоопухолевой активностью. Эти данные подчеркивают перспективность комбинации ленватиниба и ICI в лечении ГЦК [39-44].

Исследование REFLECT

REFLECT ― многоцентровое, открытое, контролируемое клиническое исследование 3 фазы. В основном, включенные в исследование пациенты имели неоперабельную ГЦК, один или более определяемых узлов рака, основанных на mRECIST критериях, стадию B по Барселонской классификации, класс A по Чайлд ― Пью и статус ECOG 0 или 1 [11, 44-49]. В период с 1 марта 2013 г. до 30 июля 2015 г. был осуществлен набор пациентов. Эти пациенты затем были распределены случайным образом в пропорции 1 к 1 для лечения либо ленватинибом, либо сорафенибом, учитывая такие факторы, как область проживания, наличие метастазов вне печени/внутрипеченочной инвазии, статус ECOG и вес (<60 кг или более 60 кг). Пациенты принимали ленватиниб в дозировке 12 мг ежедневно или сорафениб 400 мг дважды в день. По состоянию на 13 ноября 2016 г. среднее время мониторинга составляло 27,7 месяцев для группы ленватиниб и 27,2 месяца для группы сорафениба.

Медиана ОВ составила 13,6 месяцев для ленватиниба и 12,3 месяца для сорафениба. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) была выше при использовании ленватиниба по сравнению с сорафенибом (медиана ВБП составила 7,3 месяца для ленватиниба и 3,6 месяца для сорафениба). Опухоли подверглись анализу местными экспертами согласно mRECIST для ГЦК. Централизованный независимый анализ основывался на оценках mRECIST и RECIST 1.1. Оценка размеров опухолевого очага осуществлялась раз в 8 недель до момента прогрессирования. Ленватиниб также продемонстрировал значительно более высокую частоту объективных ответов (ЧОО) по сравнению с сорафенибом (24% против 9%). На основании этих результатов ленватиниб был одобрен FDA для применения в качестве первой линии терапии при неоперабельной ГЦК [50, 51].

Рис. 2. Разработка препаратов первой линии для лечения ГЦК

Fig. 2. Development of first-line drugs for the treatment of HCC

Однако в реальной клинической практике многие пациенты не соответствуют критериям исследования REFLECT и назначение ленватиниба для больных с плохим прогнозом остается открытым вопросом.

Мы провели анализ применения ленватиниба в реальной клинической практике в Республиканском клиническом онкологическом диспансере за 3 года.

Статистический анализ проводился с использованием программного пакета IBM SPSS Statistics 26.0. Нормальность распределения количественных показателей определяли с помощью критериев Шапиро ― Уилка, Колмогорова ― Смирнова. Анализ выживаемости проведен по методу Каплана ― Майера. Для оценки ассоциации потенциальных предикторов с общей выживаемостью и выживаемостью до прогрессии использовались модели пропорциональных рисков Кокса с оценкой отношения рисков. За ВБП принимался промежуток времени от манифестации метастатической болезни и до первого прогрессирования заболевания. После 3 и 6 курсов лечения оценивался результат лечения с помощью критериев mRECIST и RECIST 1.1.

 Результаты

В исследование был включен 21 пациент; медиана возраста составила 64 года (IQR: 46-77). Наибольшее число заболевших были в возрасте от 61 до 80 лет ― 76,19% (16/21), 5 пациентов имели возраст от 41 до 60 лет ― 23,81%. Большинство пациентов являлись мужчинами 66,67% (14/21). Гепатит С в анамнезе имели 33,33% пациентов (7/21), гепатит B имел 1 человек ― 4,46%, не имели гепатита в анамнезе 67% пациентов (14/21). В анализ включены преимущественно пациенты с ГЦК с макрососудистой инвазией, их доля составила 57,14% (12/21). Стадию 1 по Барселонской системе имели 76,19% больных (16/21), стадию 2 ― 19,05% (4/21), стадию 3 имел 1 пациент ― 4,46%. В большинстве случаев пациенты имели статус по Чайлд ― Пью А 80,95% (17/21), несколько пациентов имели класс B ― 19,05% (4/21). Характеристика пациентов представлена в таблице 1

Таблица 1. Характеристика пациентов с ГЦК, включенных в исследование

Table 1. Characteristics of patients with HCC included in the study

Показатель n %
Возраст, Ме (IQR), лет 64

(46-77)

Макрососудистая инвазия 12 57,14
Безрецидивная выживаемость после адъювантной терапии, Ме (IQR), месяцы 4 (3-5)
Общая выживаемость после адъювантной терапии, Ме (IQR), месяцы 14

(6,1-21,9)

Класс по Чайлд ― Пью

А

B

 

17

5

 

80,9

19,1

Гепатит С 7 33,1
Гепатит B 1 4,8
Нежелательные явления 16 71,6

Примечание: Ме ― медиана; IQR ― межквартильный размах

Note: Me ― median; IQR ― interquartile range

 Выживаемость без прогрессии при применении ленватиниба

Медиана ВБП в группе пациентов получавших ленватиниб составила 4±0,7 мес. (95% ДИ: 2,6-5,4), что оказалось ниже, чем в исследовании REFLECT, где она составила 7,3 мес. Причины могут быть следующие. Так как в условиях реальной клинический практики оценка состояния опухоли по критериям RECIST 1.1 проводилась 1 раз в 14 недель, в отличие от 8 недель в исследовании REFLECT, медиана ВПБ ожидаемо была ниже. Также в исследование включались больные ГЦК с классом Чайлд ― Пью В, что отрицательно сказывается на данном показателе. Надо отметить, что даже при таких параметрах медиана ВПБ была выше, чем в группе сорафениба в исследовании REFLECT (3,6 мес.) (рис. 3)

Рис. 3. График безрецидивной выживаемости у пациентов, получавших ленватиниб

Fig. 3. Graph of disease-free survival in patients treated with lenvatinib

Общая выживаемость при применении ленватиниба, мес.

Медиана ОВ составила 14±4 мес. (95% ДИ: 6,1-21,9) (рис. 4), что соответствует показателям исследования REFLECT (13,6 мес.). Следует отметить, что на фоне терапии нежелательные явления проявлялись у подавляющего большинства пациентов, однако они не были критичными и не приводили к смене терапии. Чаще всего наблюдалось повышение АД (12 случаев, 75%).

Рис. 4. График общей выживаемости у пациентов, получавших ленватиниб

Fig. 4. Graph of overall survival in patients treated with lenvatinib

Общая выживаемость в зависимости от класса Чайльд ― Пью

Анализ кривых Каплана ― Майера для оценки ОВ в зависимости от класса Чайльд ― Пью показал статистически не значимое различие (р=0,58) в ОВ между пациентами с классом А и классом B. Это можно объяснить небольшой выборкой пациентов, однако полученные данные могут отражать действительность. Медиана ОВ на фоне терапии ленватинибом в группе пациентов с классом А по Чайльд ― Пью составила 14±5,7 мес. от начала лечения (95% доверительный интервал (ДИ) 2,7-25,2). Медиана ОВ в группе пациентов с классом В по Чайльд ― Пью составило 11±4,6 мес. (95% ДИ 2-19,9) (рис. 5).

 Рис. 5. График общей выживаемости у пациентов, получавших ленватиниб, в зависимости от класса Чайлд ― Пью

Fig. 5. The graph of overall survival in patients treated with lenvatinib, depending on the Child ― Pugh class

Общая выживаемость при применении ленватиниба в зависимости от наличия гепатита в анамнезе

Терапия ленватинибом также была назначена больным с гепатитом в анамнезе 38,1% (8/21).

Анализ кривых Каплана ― Майера ОВ на фоне терапии ленватинибом в зависимости от наличия гепатита показал статистически незначимое различие между группами пациентов (p=0,716) (рис. 6). Медиана ОВ на фоне терапии ленватинибом в группе пациентов без гепатита составила 16±5,1 мес. (95% ДИ 6-25,9); в группе пациентов с гепатитом медиана ОВ составила 14±4,4 мес. (95% ДИ 5,2-22,8). Данные результаты, хоть и не являются статистически значимыми по причине малой выборки, могут отражать действительность, так снижение функций печени негативно сказывается на лечении ГЦК.

Рис. 6. График общей выживаемости у пациентов, получавших ленватиниб, в зависимости от наличия гепатита в анамнезе

Fig. 6. The graph of overall survival in patients treated with lenvatinib, depending on the presence of hepatitis in the anamnesis

Исходя из полученных данных можно сказать, что пациенты с более выраженными нарушениями функции печени имели худший прогноз от лечения, однако имели выигрыш от назначения ленватиниба.

Заключение

Ленватиниб действительно становятся незаменимой опцией в лечении неоперабельной ГЦК. Терапия данным ИТК демонстрирует высокую частоту клинической эффективности и длительные ответы у пациентов с ГЦК даже при выраженных нарушениях функций печени. В настоящее время, расширяя опыт применения ленватиниба у различных групп пациентов с ГЦК, мы сможем предоставить пациентам оптимальные варианты лечения.

Литература

  1. Меньшиков К.В., Султанбаев А.В., Мусин Ш.И., и др. Гепатоцеллюлярная карцинома: этиологические факторы и механизмы развития. Обзор литературы // Креативная хирургия и онкология. ― 2022. ― 2. ― С. 139-150.
  2. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA Cancer J. Clin. ― 2018 ― 68 (6). ― P. 394-424. doi: 3322/caac.21492
  3. Yamashita T., Kudo M., Ikeda K., et al. REFLECT ― a phase 3 trial comparing efficacy and safety of lenvatinib to sorafenib for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma: an analysis of Japanese subset // Gastroenterol. ― 2020. ― 55 (1). ― P. 113-122. doi: 10.1007/s00535-019-01642-1
  4. Llovet J.M., Ricci S., Mazzaferro V., et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma // N. Engl. J. Med. ― 2008. ― 359 (4). ― 378-390. doi: 10.1056/NEJMoa0708857
  5. Петкау В.В., Султанбаев А.В., Меньшиков К.В., и др. Ленватиниб у пациентов с нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномой в реальной клинической практике // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. ― ― 32 (4). ― С. 75-88. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2022-32-4-75-88
  6. Cheng A.L., Kang Y.K., Chen Z., et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet Oncol. ― ― 10. ― P. 25-34. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70285-7
  7. Tohyama O., Matsui J., Kodama K., et al. Antitumor activity of lenvatinib (e7080): an angiogenesis inhibitor that targets multiple receptor tyrosine kinases in preclinical human thyroid cancer models // J. Thyroid. Res. ― ― P. 638747.
  8. Ichikawa K., Miyano S.W., Adachi Y., et al. Abstract 1374: Lenvatinib, tri-specific targeted therapy to VEGFR/FGFR/RET, suppresses angiogenesis through the inhibition of both VEGFR and FGFR signaling pathways // Cancer Res. ― ― 75. ― P. 1374.
  9. Matsuki M., Hoshi T., Yamamoto Y., et al. Lenvatinib inhibits angiogenesis and tumor fibroblast growth factor signaling pathways in human hepatocellular carcinoma models // Cancer Med. ― ― 7. ― P. 2641-2653. doi: 10.1002/cam4.1517
  10. Kudo M., Finn R.S., Qin S., et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial // ― 2018. ― 391. ― P. 1163-1173. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1
  11. Matsui J., Yamamoto Y., Funahashi Y., et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition // Int. J. Cancer. ― ― 122 (3). ― P. 664-671. doi: 10.1002/ijc.23131
  12. Matsui J., Funahashi Y., Uenaka T., et al. Multi-kinase inhibitor E7080 suppresses lymph node and lung metastases of human mammary breast tumor MDA-MB-231 via inhibition of vascular endothelial growth factor-receptor (VEGF-R) 2 and VEGF-R3 kinase // Clin. Cancer Res. ― ― 14 (17). ― P. 5459-5465. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-5270
  13. Ikuta K., Yano S., Trung V.T., et al. E7080, a multi-tyrosine kinase inhibitor, suppresses the progression of malignant pleural mesothelioma with different proangiogenic cytokine production profiles // Clin. Cancer Res. ― ― 15 (23). ― P. 7229-7237. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-1980
  14. Bruheim S., Kristian A., Uenaka T., et al. Antitumour activity of oral E7080, a novel inhibitor of multiple tyrosine kinases, in human sarcoma xenografts // Int. J. Cancer. ― ― 129 (3). ― P. 742-750. doi: 10.1002/ijc.25922
  15. Hussein Z., Mizuo H., Hayato S., et al. Clinical Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Profile of Lenvatinib, an Orally Active, Small-Molecule, Multitargeted Tyrosine Kinase Inhibitor // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. ― ― 42 (6). ― P. 903-914. doi: 10.1007/s13318-017-0403-4
  16. Ogino H., Hanibuchi M., Kakiuchi S., et al. E7080 suppresses hematogenous multiple organ metastases of lung cancer cells with nonmutated epidermal growth factor receptor // Mol. Cancer Ther. ― ― 10 (7). ― P. 1218-1228. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-10-0707
  17. Glen H., Mason S., Patel H., et al. E7080, a multi-targeted tyrosine kinase inhibitor suppresses tumor cell migration and invasion // BMC Cancer. ― ― 11. ― 309. doi: 10.1186/1471-2407-11-309
  18. Okamoto K., Ikemori-Kawada M., Jestel A., et al. Distinct binding mode of multikinase inhibitor lenvatinib revealed by biochemical characterization // ACS Med. Chem. Lett. ― ― 6 (1). ― P. 89-94. doi: 10.1021/ml500394m
  19. Zhu A.X., Finn R.S., Ikeda M., et al. A phase Ib study of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) // J. Clin. Oncol. ― 2020. ― ― P. 4519.
  20. Zhao Y., Zhang Y.-N., Wang K.-T., et al. Lenvatinib for hepatocellular carcinoma: From preclinical mechanisms to anti-cancer therapy // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) ― Reviews on Cancer. ― 2020. ― 1874, Iss. 1. ― 188391. https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2020.188391
  21. Hicklin D.J., Ellisv L.M. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis // J. Clin. Oncol. ― ― 23. ― P. 1011-1027. doi: 10.1200/JCO.2005.06.081
  22. Ferrara Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress // Endocr. Rev. ― 2004. ― 25. ― P. 581-611. doi: 10.1210/er.2003-0027
  23. Koch S., Claesson-Welsh Signal transduction by vascular endothelial growth factor receptors // Cold Spring Harb. Perspect. Med. ― 2012. ― 2. ― P. a6502. doi: 10.1101/cshperspect.a006502
  24. Takahashi H., Shibuya The vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions // Clin. Sci. (Lond.). ― 2005. ― 109. ― P. 227-241. doi: 10.1042/CS20040370
  25. Tseng P.L., Tai M.H., Huang C.C., et al. Overexpression of VEGF is associated with positive p53 immunostaining in hepatocellular carcinoma (HCC) and adverse outcome of HCC patients // Surg. Oncol. ― 2008. ― 98. ― P. 349-357. doi: 10.1002/jso.21109
  26. Peng S., Wang Y., Peng H., et al. Autocrine vascular endothelial growth factor signaling promotes cell proliferation and modulates sorafenib treatment efficacy in hepatocellular carcinoma // ― 2014. ― 60. ― P. 1264-1277. doi: 10.1002/hep.27236
  27. Ogasawara S., Mihara Y., Kondo R., et al. Antiproliferative effect of lenvatinib on human liver cancer cell lines in vitro and in vivo // Anticancer Res. ― 2019. ― ― P. 5973-5982.
  28. Ogasawara S., Nakayama M., Akiba J., et al. Effect of sorafenib on des-gamma-carboxyprothrombin secretion by a human hepatocellular carcinoma cell line // Oncol. Lett. ― 2017. ― ― P. 2170-2176. doi: 10.3892/ol.2017.6451
  29. Turner N., Grose Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer // Nat. Rev. Cancer. ― 2010. ― 10. ― P. 116-129. doi: 10.1038/nrc2780
  30. Eswarakumar V.P., Lax I., Schlessinger J. Cellular signaling by fibroblast growth factor receptors // Cytokine Growth Factor Rev. ― 2005. ― ― P. 139-149. doi: 10.1016/j.cytogfr.2005.01.001
  31. Gotoh Regulation of growth factor signaling by FRS2 family docking/scaffold adaptor proteins // Cancer Sci. ― 2008. ― 99. ― P. 1319-1325. doi: 10.1111/j.1349-7006.2008.00840.x
  32. Raja A., Park I., Haq F., et al. FGF19-FGFR4 signaling in hepatocellular carcinoma // Cells. ― 2019. ― doi: 10.3390/cells8060536
  33. Sandhu D.S., Baichoo E., Roberts R. Fibroblast growth factor signaling in liver carcinogenesis // Hepatology. ― 2014. ― 59. ― P. 1166-1173. doi: 10.1002/hep.26679
  34. Ogasawara S., Yano H., Iemura A., et al. Expressions of basic fibroblast growth factor and its receptors and their relationship to proliferation of human hepatocellular carcinoma cell lines // Hepatology. ― 1996. ― ― P. 198-205. doi: 10.1053/jhep.1996.v24.pm0008707262
  35. Hoshi T., Watanabe M.S., Watanabe H., et al. Lenvatinib induces death of human hepatocellular carcinoma cells harboring an activated FGF signaling pathway through inhibition of FGFR-MAPK cascades // Biochem. Biophys. Res. Commun. ― 2019. ― ― P. 1-7. doi: 10.1016/j.bbrc.2019.02.015
  36. Romei C., Ciampi R., Elisei R. A comprehensive overview of the role of the RET proto-oncogene in thyroid carcinoma // Nat. Rev. Endocrinol. ― 2016. ― ― P. 192-202. doi: 10.1038/nrendo.2016.11
  37. Arighi E., Borrello M.G., Sariola H. RET tyrosine kinase signaling in development and cancer // Cytokine Growth Factor Rev. ― 2005. ― ― P. 441-467. doi: 10.1016/j.cytogfr.2005.05.010
  38. Okamoto K., Kodama K., Takase K., et al. Antitumor activities of the targeted multi-tyrosine kinase inhibitor lenvatinib (E7080) against RET gene fusion-driven tumor models // Cancer Lett. ― 2013. ― ― P. 97-103. doi: 10.1016/j.canlet.2013.07.007
  39. Schreiber R.D., Old L.J., Smythv M.J. Cancer immunoediting: integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion // Science. ― 2011. ― ― P. 1565-1570. doi: 10.1126/science.1203486
  40. Voron T., Marcheteau E., Pernot S., et al. Control of the immune response by pro-angiogenic factors // Front. Oncol. ― ― 4. ― P. 70. doi: 10.3389/fonc.2014.00070
  41. Hansen W., Hutzler M., Abel S., et al. Neuropilin 1 deficiency on CD4+Foxp3+ regulatory T cells impairs mouse melanoma growth // Exp. Med. ― 2012. ― 209. ― P. 2001-2016. doi: 10.1084/jem.20111497
  42. Gabrilovich D., Ishida T., Oyama T., et al. Vascular endothelial growth factor inhibits the development of dendritic cells and dramatically affects the differentiation of multiple hematopoietic lineages in vivo // Blood. ― 1998. ― ― P. 4150-4166.
  43. Voron T., Colussi O., Marcheteau E., et al. VEGF-A modulates expression of inhibitory checkpoints on CD8+ T cells in tumors // J. Exp. Med. ― 2015. ― ― P. 139-148. doi: 10.1084/jem.20140559
  44. Kato Y., Tabata K., Kimura T., et al. Lenvatinib plus anti-PD-1 antibody combination treatment activates CD8+ T cells through reduction of tumor-associated macrophage and activation of the interferon pathway // PLoS One. ― ― 14. ― Article e212513. doi: 10.1371/journal.pone.0212513
  45. Ikeda M., Morizane C., Ueno M., et al. Chemotherapy for hepatocellular carcinoma: current status and future perspectives // Jpn J. Clin. Oncol. ― ― 48. ― P. 103-114. doi: 10.1093/jjco/hyx180
  46. Bruix J., Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma: an update // ― 2011. ― 53. ― P. 1020-1022. doi: 10.1002/hep.24199
  47. Heimbach J.K., Kulik L.M., Finn R.S., et al. AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma // ― 2018. ― 67. ― P. 358-380. doi: 10.1002/hep.29086
  48. Cholongitas E., Papatheodoridis G.V., Vangeli M., et al. Systematic review: The model for end-stage liver disease — should it replace Child-Pugh’s classification for assessing prognosis in cirrhosis? // Aliment Pharmacol. Ther. ― ― 22. ― P. 1079-1089. doi: 10.1111/j.1365-2036.2005.02691.x
  49. Oken M., Creech R., Tormey D., et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group // J. Clin. Oncol. ― 1982. ― 5. ― P. 649-655. doi: 10.1097/00000421-198212000-00014
  50. Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1) // European Journal of Cancer. ― ― 45 (2). ― P. 228-247. doi: 10.1016/j.ejca.2008.10.026
  51. Lencioni R., Llovet J.M. Modified RECIST (mRECIST) assessment for hepatocellular carcinoma // Semin Liver Dis. ― ― 30. ― P. 52-60. doi: 10.1055/s-0030-1247132