ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОРА КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК PD-1 ПРОЛГОЛИМАБ В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ У ПАЦИЕНТА С МНОЖЕСТВЕННЫМИ МЕТАСТАЗАМИ МЕЛАНОМЫ ИЗ НЕОПРЕДЕЛЕННОГО ПЕРВИЧНОГО ОЧАГА

© В.Е. Аскаров, К.В. Меньшиков, Ш.И. Мусин, А.Ф. Насретдинов, Н.И. Султанбаева, И.А. Меньшикова, А.В. Султанбаев, 2024

УДК 616-006.81-08-035:615.277.3

 В.Е. Аскаров1, К.В. Меньшиков1,2, Ш.И. Мусин1, А.Ф. Насретдинов1, Н.И. Султанбаева1, И.А. Меньшикова2, А.В. Султанбаев1

1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа

2ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа

Аскаров Вадим Евгеньевич ― врач-онколог, заведующий отделением противоопухолевой лекарственной терапии ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ (филиал г. Стерлитамак)

450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1, e-mail: ufa.askarov@gmail.com, ORCID ID: 0000-0003-0988-7261

Реферат. Меланома, агрессивная форма рака кожи, демонстрирует высокие уровни смертности и быстрое прогрессирование. Основные достижения в понимании молекулярного патогенеза меланомы выявили ключевые генетические и эпигенетические изменения, способствующие развитию заболевания. В 2020 году было зарегистрировано 324 635 новых случаев меланомы и 57 043 смертей от нее, что подчеркивает необходимость в эффективных методах лечения. Традиционные методы лечения включали хирургию, радиотерапию и химиотерапию, однако прорывы в иммунотерапии предложили новые перспективы.

Исторически значимым стало применение интерлейкина-2 (IL-2), который, несмотря на свою эффективность, сопровождался тяжелыми побочными эффектами. Открытие роли запрограммированной смерти-1 (PD-1) в иммунной регуляции привело к разработке ингибиторов контрольных точек PD-1, которые значительно улучшили прогноз для многих пациентов с меланомой. Пролголимаб — первый российский ингибитор PD-1, показавший высокую эффективность и безопасность в лечении неоперабельной или метастатической меланомы, а также немелкоклеточного рака легкого.

Клинический случай пациента с метастатической меланомой в стадии 4, который получал пролголимаб в дозировке 1 мг/кг каждые 14 дней, демонстрирует положительную динамику и стабилизацию заболевания при длительном лечении. Результаты исследования MIRACULUM подтвердили, что пролголимаб обеспечивает медиану общей выживаемости в 26,1 месяцев и трехлетнюю общую выживаемость в 43,1%. Терапия переносилась удовлетворительно с низкой частотой тяжелых нежелательных явлений.

Этот случай подчеркивает значимость комплексного подхода к диагностике и лечению метастатической меланомы, а также эффективность и безопасность длительного применения пролголимаба. Пролголимаб подтверждает свою роль как перспективного и эффективного препарата в иммунотерапии метастатической меланомы, внесшего значительный вклад в отечественную онкологическую практику.

Ключевые слова: меланома, пролголимаб, PD-1, меланома из НПО.

Обзор литературы

Меланома — это высокоагрессивный рак кожи, известный своим быстрым прогрессированием и высокой смертностью. Недавние достижения в области молекулярного патогенеза выявили генетические и эпигенетические изменения, которые способствуют развитию этого заболевания. Клиническое бремя меланомы растет вместе с ростом ее заболеваемости во всем мире, которая увеличивается примерно на 3% ежегодно. Международное агентство по изучению рака сообщило о 324 635 новых диагнозах и 57 043 смертях от меланомы во всем мире в 2020 году. Эти статистические данные подчеркивают острую необходимость рационального и основанного на фактических данных выбора методов лечения меланомы. [1]. Семейный анамнез меланомы, наряду с наличием большого количества родинок, увеличивает риск развития меланомы. Так, например, наличие более 100 родинок увеличивает риск развития меланомы в семь раз [2]. Заболевание поражает как пожилые, так и молодые группы населения, хотя рост заболеваемости особенно заметен среди пожилых людей [3]. Долгое время основными методами лечения меланом были: хирургия, радиотерапия и химиотерапия.

Ремоделирование иммунной системы для использования иммунной защиты хозяина против раковых клеток в течение многих лет было привлекательной концепцией, и кураторские знания иммунной системы создали возможности для разработки различных методов иммунотерапии.

Введение интерлейкина-2 (IL-2) представляло собой первую эффективную иммунотерапию для пациентов с меланомой [4]. Высокая доза IL-2 вызвала длительный противоопухолевой ответ, особенно при прогрессирующей почечноклеточной карциноме и меланоме, но тяжелая токсичность была основным препятствием для успешного лечения [5]. Исследования, проведенные Хонджо и др. в 1992 году, привели к открытию запрограммированной смерти-1 (PD-1) и ее роли в иммунной регуляции [20]. PD-1 преимущественно встречается на поверхностях Т-клеток, в то время как лиганд запрограммированной смерти-1 (PD-L1) присутствует во многих типах клеток, включая раковые клетки [6]. Иммунотерапия ингибиторами контрольных точек PD-1 стала революционным подходом в лечении меланомы, значительно улучшив прогноз для многих пациентов. Терапия PD-1 направлена на блокирование программируемого рецептора смерти-1 (PD-1) на поверхности Т-лимфоцитов, что препятствует взаимодействию с его лигандами PD-L1 и PD-L2, выраженными на поверхности опухолевых клеток. Это восстанавливает противоопухолевую активность Т-лимфоцитов [7].

Пролголимаб — это первый российский ингибитор PD-1. Препарат предназначен для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, а также немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Пролголимаб становится все более актуальным выбором в области онкологической иммунотерапии благодаря своей доказанной эффективности и безопасности. Согласно данным исследования, проведенного на базе нескольких онкологических центров РФ, пролголимаб продемонстрировал высокую частоту достижения объективных ответов у пациентов с метастатической меланомой. В исследование были включены 700 пациентов, среди которых 48,3% достигли объективного ответа при первой линии терапии [8]. 

Клинический случай

Пациент обнаружил опухоль в области шеи в конце 2021 года. Обратился в поликлинику по месту жительства. По данным узи лимфатических узлов шеи выявлено образование. Произведена пункция лимфоузлов, но материала оказалось недостаточно для постановки диагноза. Больного направили на дообследование. По данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ-КТ): метаболически активная лимфаденопатия шеи справа (подчелюстная, верхняя яремная). Пациент был направлен в онкологический диспансер г. Уфы, где произведена тонкоигольная аспирационная биопсия. По данным ПЭТ-КТ, а также результата гистологического заключения выставлен диагноз: множественные метастазы из неопределенного первичного очага стадия 4 группа 4 TxNxM1.

Согласно исследованию MIRACULUM, медиана наблюдения составила 39,6 месяцев (95% ДИ, 38,9; 41,5). 3-х летняя общая выживаемость (ОВ) пациентов с метастатической меланомой, получавших пролголимаб в дозировке 1 мг/кг 1 раз в 2 недели, составила 43,1%, медиана ОВ составила 26,1 мес. (95% ДИ, 18,3 ― не достигнута); ОВ у пациентов с метастатической меланомой кожи, получавших пролголимаб в первой линии терапии, составила 55%, медиана ОВ не была достигнута (95% ДИ, 23,2 ― НД) [9]. Эффективность препарата в подгруппе пациентов с меланомой кожи, получающих пролголимаб в качестве 1-й линии терапии, которая составила 48,3%, по данным исследования FORA, и 48,9% ― по данным исследования MIRACULUM [8]. Переносимость терапии удовлетворительная. Частота НЯ 3-4-й степени, связанных с лечением, составила 2% (n=12), а НЯ 1-2-й степени ― 12% (n=82) [10]. При сравнении с данными других наблюдательных исследований реальной клинической практики обращает на себя внимание отсутствие описания переносимости терапии в некоторых из них [11].

Пациенту было предложено лечение ингибитором PD-1 пролголимаб. С июня 2022 года пациент начал получать лечение пролголимабом в дозировке 1 мг/кг в 1 день, цикл 14 дней. Через 6 месяцев (11 курсов) у пациента отмечено некоторое увеличение размеров лимфатических узлов шеи по данным ПЭТ-КТ в сравнении с предыдущим исследованием (<20% по Recist 1.1) (рис. 1).

Рис. 1. Метастатическое поражение лимфатических узлов на фоне 11 курсов терапии

Fig. 1. Metastatic lesion of lymph nodes on the background of 11 courses of therapy

Пациент продолжил терапию в прежнем режиме. После окончания 16 курса лечения был произведена вновь оценка динамики заболевания (ПЭТ-КТ), где отмечена положительная динамика в виде уменьшения размеров (23х8х26 мм SUV max 9,2, ранее 30х16х45 мм SUV max 14,49) (рис. 2).

Рис. 2. Метастатическое поражение лимфатических узлов на фоне 16 курсов терапии

Fig. 2. Metastatic lesion of lymph nodes on the background of 16 courses of therapy

Учитывая хорошую переносимость и ответ опухоли на проводимое лечение больному продолжили введение ингибитора PD-1. По окончанию 25 курса (11 месяцев) произведен контроль течения заболевания, где отмечена стабилизация заболевания (рис. 3).

Рис. 3. Метастатическое поражение лимфатических узлов на фоне 25 курсов терапии

Fig. 3. Metastatic lesion of lymph nodes on the background of 25 courses of therapy

Пациент продолжил терапию в прежнем режиме. Так же стабильную динамику заболевания показало исследование ПЭТ-КТ после 30 курса терапии в сентябре 2023 года (рис. 4) и 19 февраля 2024 года по окончанию 40 курса терапии (рис. 5).

Рис. 4. Метастатическое поражение лимфатических узлов на фоне 30 курсов терапии

Fig. 4. Metastatic lesion of lymph nodes on the background of 30 courses of therapy

Рис. 5. Метастатическое поражение лимфатических узлов на фоне 40 курсов терапии

Fig. 5. Metastatic lesion of lymph nodes on the background of 40 courses of therapy

Пациент продолжил терапию в прежнем режиме пролголимабом в дозировке 1 мг/кг в 1 день, цикл 14 дней. По окончанию 46 курса терапии стабильная картина течения болезни отмечена по данным ПЭТ-КТ от 24.05.2024 (рис. 6).

Рис. 6. Метастатическое поражение лимфатических узлов на фоне 46 курсов терапии

Fig. 6. Metastatic lesion of lymph nodes on the background of 46 courses of therapy

В настоящее время пациент продолжает принимать терапию пролголимабом в дозировке 1 мг/кг в 1 день, цикл 14 дней, нежелательных явлений, требующих коррекции дозировки или отмены препарата не отмечено.

Обсуждение

Данный случай демонстрирует комплексный подход к диагностике и лечению метастатического ракового процесса неуточненной первичной локализации на примере конкретного пациента. Начальная диагностика опухоли в области шеи с помощью УЗИ выявила образование, однако первая пункция лимфоузлов не дала достаточного количества материала для постановки диагноза. Это подчеркивает важность использования дополнительных методов диагностики в сложных случаях, таких как ПЭТ-КТ, которая выявила метаболически активную лимфаденопатию.

Тонкоигольная аспирационная биопсия в сочетании с гистологическим анализом подтвердили диагноз множественных метастазов из неопределенного первичного очага, стадия 4 группа 4 TxNxM1. Это подчеркивает необходимость многоступенчатого диагностического подхода, включающего передовые методы визуализации и гистологические исследования для точной постановки диагноза.

Использование ингибитора PD-1 пролголимаба в качестве основной терапии показало обнадеживающие результаты. Данные исследования MIRACULUM показали, что медиана общей выживаемости (ОВ) пациентов с метастатической меланомой, получавших пролголимаб, составила 26,1 месяцев, а 3-летняя ОВ достигла 43,1%. Подобные результаты подтверждают эффективность пролголимаба в лечении метастатической меланомы, особенно в первой линии терапии, где общая выживаемость достигла 55%.

На протяжении наблюдения за пациентом было отмечено некоторое увеличение размеров лимфатических узлов в течение первых шести месяцев терапии, что соответствует критериям стабильного заболевания по Recist 1.1. Однако дальнейшее лечение показало положительную динамику с уменьшением размеров лимфатических узлов, что свидетельствует о хорошей эффективности пролголимаба при длительном применении. Переносимость терапии оценивалась как удовлетворительная, частота нежелательных явлений 3-4 степени составила всего 2%, что является значимым показателем в сравнении с другими аналогичными исследованиями.

Пациент продолжал терапию пролголимабом в заявленной дозировке 1 мг/кг каждые 14 дней, что подтверждает отсутствие необходимости в корректировке дозы из-за нежелательных явлений. По окончанию 46 курса терапии была отмечена стабильная картина течения болезни, что подчеркивает длительную эффективность и безопасность препарата.

Таким образом, данный клинический случай демонстрирует важность комплексного подхода к диагностике и лечению онкологических заболеваний, подтверждает эффективность и безопасность пролголимаба в долгосрочной терапии метастатической меланомы, а также необходимость регулярного мониторинга пациентов для оценки динамики заболевания и корректировки лечебной стратегии.

 Заключение

Пролголимаб является перспективным и эффективным препаратом для лечения метастатической меланомы и НМРЛ. Его эффективность и безопасность подтверждены как в рандомизированных клинических исследованиях, так и в условиях реальной клинической практики. Пролголимаб занимает важное место среди современных методов иммунотерапии и является значительным вкладом в отечественную онкологию.

 Источник финансирования

Исследование не имело сторонних источников финансирования, выполнено за счет средств исследователей.

 Конфликт интересов

Конфликта интересов нет.

Литература

  1. Seth R., Agarwala S.S., Messersmith H., et al. Systemic Therapy for Melanoma: ASCO Guideline Update // J. Clin. Oncol. ― 2023. ― 41. ― P. 4794-4820. doi: 10.1200/JCO.23.01136
  2. Gandini S., Sera F., Cattaruzza M.S., et al. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: I. Common and atypical naevi // Eur. J. Cancer. ― 2005. ― 41. ― P. 28-44. doi: 10.1016/j.ejca.2004.10.015
  3. Di Raimondo C., Lozzi F., Di Domenico P.P., et al. The Diagnosis and Management of Cutaneous Metastases from Melanoma // Int. J. Mol. Sci. ― 2023. ― 24. ― P. 14535. doi: 10.3390/ijms241914535
  4. Rosenberg S.A. IL-2: The First Effective Immunotherapy for Human Cancer // J. Immunol. ― 2014. ― 192. ― P. 5451-5458.
  5. Atkins M.B., Lotze M.T., Dutcher J.P., et al. High-Dose Recombinant Interleukin 2 Therapy for Patients with Metastatic Melanoma: Analysis of 270 Patients Treated between 1985 and 1993 // J. Clin. Oncol. ― 1999. ― 17. ― P. 2105-2116.
  6. Hamanishi J., Mandai M., Matsumura N., et al. PD-1/PD-L1 Blockade in Cancer Treatment: Perspectives and Issues // Int. J. Clin. Oncol. ― 2016. ― 21. ― P. 462-473.
  7. Giubellino A.; Torres-Cabala C. Editorial for Special Issue «Molecular Mechanisms and Signaling Pathways in Melanoma» // Cancers. ― 2023. ― 15. ― P. 4675. https://doi.org/10.3390/cancers15194675
  8. Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю., Петенко Н.Н. и др. Фиксированная доза пролголимаба 250 мг один раз в три недели для пациентов с метастатической меланомой. Результаты клинического исследования фазы III FLAT // Эффективная фармакотерапия. Онкология, гематология и радиология. ― ― Т. 20, №5. ― С. 100-114. doi: 10.33978/2307-3586-2024-20-5-100-114.
  9. Тюландин С., Демидов Л., Моисеенко В., и др. Новый ингибитор PD-1 пролголимаб: расширяющаяся неоперабельная/выбор метода лечения метастатической меланомы // Eur. J. Cancer. ― 2021. ― 149. ― P. 222-232. doi: 10.1016/j.ejca.2021.02.030. Epub 2021, 17 апреля. PMID: 33872982
  10. Орлова К.В., Федянин М.Ю., Симаненков К.Э., и др. Эффективность 1-й линии терапии пролголимабом у больных метастатической меланомой в реальной клинической практике: промежуточные результаты наблюдательного исследования FORA «FOrteca Real practice Assessment» // Современная онкология. ― 2022. ― №4. ― С. 413-425.
  11. Kuzmanovszki D., Kiss N., Toth B., et al. Anti-PD-1 Monotherapy in Advanced Melanoma-Real-World Data from a 77-Month-Long Retrospective Observational Study // Biomedicines. ― 2022. ― 10 (7). ― P. 1737. doi: 10.3390/biomedicines10071737