© Г.Г. Торгомян, Н.М. Киселев, В.Е. Загайнов, С.В. Гамаюнов, 2024
УДК 616.329-006.61-08
Г.Г. Торгомян1,2, Н.М. Киселев1,2, В.Е. Загайнов1,2, С.В. Гамаюнов2
1ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» МЗ РФ, г. Нижний Новгород
2ГБУЗ НО «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер», г. Нижний Новгород
Торгомян Гайк Гагикович ― ассистент кафедры факультетской хирургии и трансплантологии ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» МЗ РФ; врач-онколог ГБУЗ НО «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер»
603093, г. Нижний Новгород, ул. Деловая, д. 11/1, тел. +7-987-536-46-72, e-mail: t995aik@mail.ru, ORCID ID: 0000-0002-8927-239X
Реферат. Плоскоклеточный рак пищевода продолжает занимать одну из лидирующих позиций в рамках заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний. В данной работе проанализированы основные опции лечения, которые на сегодня повсеместно применяются при лечении операбельного плоскоклеточного рака пищевода, а также возможные направления развития в лечении подобных пациентов. Большое внимание было уделено иммунотерапии как в самостоятельном варианте, так и в комбинации с химиотерапией либо лучевой терапией в неоадъювантном режиме.
Ключевые слова: рак пищевода, иммунотерапия, химиотерапия, плоскоклеточная карцинома, неоадъювантная химиотерапия, неоадъювантная химиоиммунотерапия, иммунотерапия рака пищевода.
Введение
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения заболеваемость раком пищевода в мире составляет около 500 000 случаев в год, что ставит данную нозологию на одиннадцатое место среди всех онкологических заболеваний. Смертность от данной патологии составляет около 450 000 случаев ежегодно, то является седьмым показателем среди онкологических заболеваний в мире. На сегодняшний день по данным ВОЗ пятилетняя выживаемость составляет около 13% [1].
Согласно действующим клиническим рекомендациям, пациенты с плоскоклеточной карциномой при отсутствии данных за отдаленное метастазирование являются кандидатами на хирургическое лечение в самостоятельном варианте либо в рамках комбинированного лечения.
В 2015 году в журнале «Lancet» была опубликована одна из важнейших работ по неоадъювантному лечению рака пищевода под названием «Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer (CROSS): long-term results of a randomised controlled trial». В этой работе были представлены результаты рандомизированного исследования, сравнивающего группу пациентов, которым проведена неоадъювантная химиолучевая терапия (ХЛТ) (суммарная очаговая доза (СОД) 41,4 Гр с еженедельными курсами химиотерапии по схеме паклитаксел, карбоплатин) с последующей радикальной операцией в сравнении с группой пациентов, которым проведена радикальная операция без предоперационного лечения. По результатам данного исследования медиана общей выживаемости пациентов с плоскоклеточной карциномой составила 81,6 месяца в группе неоадъювантной химиолучевой терапии и хирургического вмешательства и 21,1 месяца в группе хирургического лечения (ОР 0,48, p=0,008) [2]. Данная работа лежит в основе действующих клинических рекомендаций по раку пищевода. Результаты данного исследования также неоднократно были подтверждены в иных работах [3, 4]. Проведение ХЛТ в СОД 41,4 Гр в комбинации с 5 курсами химиотерапии по схеме паклитаксел с карбоплатином оставались неизменной опцией неоадъювантного лечения и демонстрировали лучшие результаты в сравнении с иными методами лечения [5, 6]. Стоит упомянуть, что в работе сравнивающей неоадъювантную химиолучевую терапию в сочетании с хирургическим лечением и только хирургическое лечение было продемонстрировано, что у пациентов с морфологически подтвержденным позитивным N статусом или местнораспространенной формой заболевания проведение НХЛТ ассоциировано с лучшими отдаленными результатами, однако проведение НХЛТ в сочетании с хирургическим лечением негативно сказывается на результатах отдаленной выживаемости для пациентов с истинно негативным N статусом и локализованной формой заболевания (T1-2). Это исследование имеет важное значение для выбора тактики лечения у пациентов с ранней формой заболевания и истинно-негативным статусом регионарных лимфатических узлов (T1-2N0) [7].
Несмотря на столь внушительное улучшение результатов лечения при применении неоадьювантной химиолучевой терапии, большим вопросом остается, возможно ли отказаться от лучевого компонента лечения и при этом сохранить его эффективность.
В клинических рекомендациях допустимо применение химиотерапии в неоадъювантном режиме в случаях невозможности проведения химиолучевой терапии. Однако учитывая успех, достигнутый при лечении аденокарциномы пищевода или пищеводно-желудочного перехода с внедрением периоперационной химиотерапии по схеме FLOT, большое количество клинических исследований было направлено на поиск схемы химиотерапии, которая не уступает в эффективности стандартной химиолучевой терапии [8, 9].
Одна из таких работ в начале 2022 года была опубликована в журнале «ASCO». Это результаты рандомизированного контролируемого исследования III фазы, сравнивающее два режима химиотерапии (DCF и CF) и режим химиолучевой терапии (ЛТ+CF) в качестве неоадъювантного лечения местно-распространенного плоскоклеточного рака пищевода, исследование JCOG1109 NExT. В данном исследовании из 601 пациента 199 были распределены в группу, получающую ПХТ по схеме CF (цисплатин + 5 ФУ), 202 в группу DCF (доцетаксел, цисплатин, 5 ФУ) и 200 в группу CF-ЛТ (цисплатин + 5ФУ + ЛТ в СОД 41,4 Гр). Среднее время наблюдения составило 4,2 года (0–8,5). Медиана ОВ в группах CF ― 4,6 лет, DCF ― не достигнута и CF-ЛТ ― 6,0 лет, а 3-летняя ОВ составила 62,6%, 72,1% и 68,3% соответственно (p=0,006 для CF по сравнению с DCF и p=0,12 для CF по сравнению с CF-ЛТ). Медиана ВБП в группах CF, DCF и CF-ЛТ составила 2,7 года, не достигнута и 5,3 года, а 3-летняя ВБП составила 47,7%, 61,8% и 58,5% соответственно. R0 резекция была достигнута у 168 (84,4%), 173 (85,6%) и 175 (87,5%), а частота полного патоморфологически подтвержденного ответа на лечение составила 4 (2,1%), 40 (19,8%) и 77 (38,5%) соответственно. В группе DCF отмечалась статистически значимое увеличение частоты возникновения фебрильной нейтропении, а в группе CF-ЛТ частоты возникновения эзофагита 3 и более степени. Летальные исходы, связанные с лечением, наблюдалась у 3 (1,5%), 4 (2,0%) и 2 (1,0%) пациентов в группах CF, DCF и CF-RT соответственно [10, 11]. В таблице 1 приведены данные исследований CROSS и JCOG1109.
Таблица 1. Данные исследований CROSS и JCOG1109
Table 1. CROSS and JCOG1109 research data
Медиана ОВ | Медиана ВПБ | 3-х летняя ОВ | 3-х летняя ВБП | ||
CROSS | ХЛТ (PaC) | 81,6 | 74,7 | 58% | 44% |
JCOG1109 | DCF | не достигнута | не достигнута | 72,10% | 61,8% |
ХЛТ (CF) | 72 | 63,6 | 68,3% | 58,5% |
Основываясь на вышеизложенных данных можно сделать вывод, что проведение неоадъювантной химиотерапии по схеме DCF с последующим радикальным оперативным вмешательством позволят достичь схожих показателей общей и безрецидивной выживаемости, однако частота полных патоморфологических ответов на лечение в два раза выше в группе с химиолучевой терапией и игнорировать данный показатель сложно, так как он напрямую влияет на частоту радикальных оперативных вмешательств и также опосредованно на общую и безрецидивную выживаемость. Необходимо упомянуть, что данная работа не единственная в своем роде и на сегодняшний день есть немало исследований, демонстрирующих схожие результаты в общей и безрецидивной выживаемости при сравнении неоадъювантной ХТ и ХЛТ, однако в большей части исследований тенденция относительно полных ответов повторяется [12, 13].
Иным аргументов в пользу отказа от лучевой терапии является убеждение в том, что добавление лучевого компонента влияет на частоту послеоперационных осложнений, однако в рандомизированном клиническом исследовании, опубликованном в 2021 году в журнале «JAMA Surgery» группой авторов во главе с Hao Wang, было проведено сравнение двух групп: в первую включали пациентов с раком пищевода, получающих ХЛТ в неоадьювантном режиме, а во вторую группу включали пациентов с ХТ в неоадъювантном режиме, пациенты обоих групп в последующем подвергались радикальному оперативному лечению. По результатам данного исследования было продемонстрировано, что частота послеоперационных осложнений, равно как и послеоперационной летальности, достоверно статистически не отличалась в двух группах, при проведении подгруппового анализа и разбивке послеоперационных осложнений по классификации Clavien ― Dindo также не было отмечено статистически значимых различий в частоте осложнений разной степени [14]. В 2022 году был опубликован мета-анализ, сравнивающий результаты лечения у пациентов с плоскоклеточным раком пищевода после предоперационной ХЛТ в сравнении с предоперационной ХТ. В своей работе Guo et al. представили данные, что как частота R0 резекцией и полных патоморфологических ответов, так и 1, 3 и 5-летняя ОВ были статистически выше в группе ХЛТ. А вот в частоте послеоперационных осложнений и послеоперационной летальности достоверных статистических различий не наблюдалось [15].
В 2021 году были опубликованы результаты 10 лет наблюдения за пациентами, которые были включены в CROSS протокол. Наибольший интерес в данной публикации привлекает оценка частоты локальных и отдаленных рецидивов у пациентов из обеих групп. Как оказалось проведение неоадьювантной ХЛТ статистически значимо снижает частоту локорегиональных рецидивов, однако практически не влияет на частоту возникновения отдаленных метастазов. И учитывая, что в данной работе проводилось сравнение ХЛТ в комбинации с хирургией и хирургическим лечением в самостоятельном варианте, напрашивается вывод, что эффективность ХЛТ заключается в первую очередь в локальном ответе опухоли на лечение, что позволяет повысить частоту радикальных оперативных вмешательств, увеличить процент операбельных пациентов за счет достижения ответа на лечение и снизить частоту локального рецидива заболевания [16].
Несмотря на огромное количество работ свидетельствующих, что ХЛТ в комбинации с хирургией на сегодняшний день наиболее эффективная схема лечения пациентов с плоскоклеточной карциномой пищевода, нельзя не упомянуть, что наибольшая эффективность лечения достигается у пациентов, которые перенесли все 5 курсов ХТ в комбинации с лучевым компонентом. В реальной практике, к сожалению, процент пациентов, перенесших полный курс лечения, крайне мал в связи с токсичностью в особенности гематологической, которая является причиной переноса, отмены курсов ХТ, что безусловно сказывается на эффективности всего лечения. В работе «Neoadjuvant chemoradiotherapy followed by resection for esophageal cancer: clinical outcomes with the ‘CROSS-regimen’ in daily practice», опубликованной в 2022 году в журнале «Diseases of Esophagus» по использованию схемы CROSS в реальной практике, было продемонстрировано, что 15% пациентов не получают лечение в полной мере и при оценке отдаленных результатов у группы не завершившей лечение отмечается снижение уровня ОВ практически в 2 раза [17].
Из всего изложенного выше стоит сделать вывод, что современные стандарты лечения пациентов с плоскоклеточным раком пищевода далеки от идеала и поиск альтернативных способов лечения, которые можно использовать как в самостоятельном варианте, так и в комбинации с существующими методами лечения крайне актуален.
Иммунотерапия
С появлением иммунотерапии в 2011 году в качестве опции лечения пациентов с солидными опухолями интерес к данной теме возник в том числе в отношении пациентов с опухолями пищевода. В 2019 году первый препарат ― Пемролизумаб был одобрен FDA в рамках лечения рака пищевода в первой и последующих линиях терапии [4, 18, 19]. В 2021 году были опубликованы результаты исследования CheckMate 577 ― рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 3 фазы, в котором оценивалась эффективность применения препарата ниволумаб у пациентов с опухолями пищевода и пищеводно-желудочного перехода, которым в неоадъювантном режиме проводилась ХЛТ с последующим оперативным вмешательством, у которых по данным послеоперационной гистологии полный ответ на лечение не был достигнут. Среди 532 пациентов, получавших ниволумаб, медиана безрецидивной выживаемости составила 22,4 месяца, в сравнении с 11,0 месяцами среди 262 пациентов, получавших плацебо (P<0,001). При подгрупповом анализе ниволумаб продемонстрировал свою эффективность как при плоскоклеточной карциноме 29,7 месяцев в сравнении с 11 месяцами, так и при аденокарциноме пищевода 19,4 месяцев в сравнении с 11,1 месяцами (ОР 0.75). Нежелательные явления 3 или 4 степени наблюдались у 71 из 532 пациентов (13%) в группе ниволумаба и у 15 из 260 пациентов (6%) в группе плацебо. Лечение было прекращено из-за нежелательных явлений у 9% пациентов в группе ниволумаба и у 3% пациентов в группе плацебо. До публикации данного исследования иммунотерапия исследовалась лишь в рамках терапии второй либо третьей линии терапии, а данное исследование продемонстрировало эффективность иммунотерапии в адьювантном варианте, что получило свое отражение в действующих клинических рекомендациях и дало толчок к исследованию эффективности иммунотерапии, в том числе и в неоадъювантном варианте [20, 21].
Также большой толчок к началу неоадъювантного применения химиоиммунотерапии стало многоцентрового исследование RICE-Retro: химиоиммунотерапия при изначально нерезектабельном местно-распространенном плоскоклеточном раке пищевода с последующей конверсией к хирургическому лечению, опубликованное в журнале «Frontiers in Immunology». В окончательный анализ в данном исследовании были включены 155 пациентов. Радикальное оперативное лечение было предложено 116 пациентам (74,8%). Частота резекции R0 составила 94%. Среди 155 пациентов у 107 (69,0%) отмечено, по крайней мере, одно нежелательное явление, у 45 (29,0%) отмечено нежелательное явление 3 и выше степени на фоне неоадъювантного лечения. Частота объективных ответов на лечение составила 47,7% в контрольной группе по сравнению с 63,2% в группе химиоиммунотерапии (p=0,004), частота полных ответов 6,7% против 22,4% соответственно (p=0,001). Частота несостоятельности анастомоза в контрольной группе составила 19,2%, а в исследуемой ― 4%. Среди пациентов, которым удалось выполнить оперативное вмешательство, отмечалось значимо увеличение продолжительности безрецидивной выживаемости. Результаты данного исследования демонстрируют, что химиоиммунотерапия является безопасным и эффективным методом лечения, который позволяет увеличить частоту объективных ответов, что в группе нерезектабельного или погранично-резектабельного рака пищевода должно привести к увеличению процента операбельных пациентов [22].
В 2022 году в журнале «Annals of Surgical Oncology» был опубликован крупный мета-анализ, оценивающий применение химиоиммунотерапии (ХИТ) в качестве неоадъювантного лечения у пациентов с резектабельным раком пищевода. В этот мета-анализ были включены в общей сложности 452 пациента из 15 исследований. Во всех исследованиях изучалась эффективность и безопасность неоадъювантной химиоиммунотерапии. Частота патоморфологически подтвержденных выраженных ответов (ППВО) и патоморфологически подтвержденных полных ответов (ПППО) составили 58,3% и 32,9% соответственно. Частота нежелательных явлений (НЯ), связанных с лечением, составила 91,6%, а частота НЯ 3 и выше степени ― 19,4%. Суммарная частота резекций R0 составила 92,8%. У пациентов, получивших больше 2-х курсов ХИТ, отмечалась тенденция к более высоким показателям ответа на лечение (ППВО 57,3% против 61,1% и ПППО 30,6% против 37,9%), а также была выше частота нежелательных явлений (89,2% против 98,9%), однако статистически достоверной разницы выявлено не было (P>0,05). Исходя из полученных данных, возможно предположить, что химиоиммунотерапия ― это безопасная и эффективная опция неоадъювантного лечения, которая позволяет достичь уровня локального ответа на лечение сопоставимого с ответом при ХЛТ [23].
В 2023 году в журнале «Frontiers in immunology» был опубликован один мета-анализ, сравнивающий неоадъювантную химиоиммунорадиотерапию с неоадъювантной химиоиммунотерапией. Всего в анализ было включено 38 исследований. Частота ПППО, ППВО и R0 резекций составила 30%, 58% и 99% соответственно. ПППО и ППВО в группе химиоиммунолучевой терапии (ХИЛТ) и химиоиммунотерапии составляли 38% против 28% (p=0,078) и 67% против 57% (p=0,181) соответственно. Частота нежелательных явлений ≥3 степени составила 24% (ХИЛТ 58% против ХИТ 18%; p<0,001). 92% пациентов завершили лечение и 85% пациентов прошли хирургический этап лечения; статистически значимой разницы между группами выявлено не было [24]. Данная работа демонстрирует, что добавление иммунотерапии в качестве неоадъювантного лечения является безопасной и эффективной опцией и позволяет улучишь результаты не только ХТ, но и ХЛТ.
Совсем недавно в марте 2024 года вышла крупная обзорная статья, опубликованная в журнале «Thoracic Cancer». В исследование было включено 128 пациентов. У 25% на фоне неоадъювантной химиоиммунотерапии достигнут ПППО, у 46,1% ― ППВО и у 99,2% выполнено R0 резекция. Что действительно интересно, в данной работе проводится анализ не только непосредственных, но и отдаленных результатов. Таким образом, показатели 1, 2 и 3-х годичной выживаемости составили 91,41%, 75% и 64,84%. ЧОО составила 31,2%, а в 64,1% была достигнута, как минимум, стабилизация заболевания.
В мета-анализе 27 исследований с участием 1734 пациентов суммарная частота ПППО, ППВО, ЧОО, и частота R0 резекций составила 29%, 52%, 71%, и 98% соответственно [25].
Исходя из вышеизложенного можно сделать вывод, что иммунотерапия безопасный и эффективный метод лечения, который позволяет при приемлемом профиле токсичности улучшить показатели локального ответа на лечение, а также повлиять на показатели отдаленной выживаемости. Также стоит отметить, что иммунотерапия эффективна как в комбинации с химиотерапией, так и в комбинации с химиолучевой терапией.
Далее подробнее остановимся на основных препаратах, использующихся на сегодняшний день в рамках неоадъювантной иммунотерапии плоскоклеточного рака пищевода.
Сунтилимаб
Разберем работы в хронологическом порядке. В 2021 году одним из первых были опубликованы результаты клинического исследовании 2 фазы ESONICT-1: Сунтилимаб в комбинации с химиотерапией в неоадъювантном режиме у пациентов с местно-распространенным плоскоклеточным раком пищевода. В исследование было включено 30 пациентов. Частота объективных ответов (ЧОО) составила 67% (20/30), в 97% (29/30) случаев на фоне проведенного лечения не отмечалась прогрессия заболевания. Радикальное оперативное вмешательство было выполнено 23 пациентам (77%). Частота патоморфологически подтвержденных полных ответов (ПППО) на лечение составила 21,7%, а частота выраженных ответов (ППВО) первичной опухоли составила 52,2%. Пневмония была наиболее частым послеоперационным осложнением (9/23, 39%). Несостоятельность анастомоза зарегистрирована у двух пациентов во время пребывания в стационаре, и один пациент был повторно госпитализирован из-за несостоятельности анастомоза. Летальных исходов, связанных с лечением или операцией, не было [26].
Далее в апреле 2022 года была опубликована еще одна работа по оценке эффективности сунтилимаба в комбинации с химиотерапией при резектабельном плоскоклеточном раке пищевода. В исследование было включено 96 пациентов. Половина пациентов получила 2 курса терапии, остальная половина 3-4 курса, авторы не описывают в исследовании в связи с чем не всем пациентам было проведено 3-4 курса терапии. ПППО на лечение был получен у 29 (30,2%) пациентов, ППВО на лечение был достигнут у 60 (62,5%) пациентов. Частота резекции R0 составила 99%. Медиана наблюдения составила 8,9 месяцев, а одногодичная выживаемость без прогрессии составила 95,2%. Нежелательные явления, связанные с лечение 3-4 степени наблюдались у 12 (12,5%) пациентов, частота хирургических осложнений 3-4 степени составила 2,1%. О смертельных случаях не сообщалось. Данное исследование подтвердило результаты, полученные в ESONICT-1 в реальной клинической практике [27].
В том же 2022 году еще одно проспективное клиническое исследование 2 фазы с применением сунтилимаба в комбинации с химиотерапией при плоскоклеточном раке пищевода было опубликовано в журнале «Frontiers in Immunology». Всего было включено 47 пациентов. Все пациенты завершили полный курс лечения, а 45 пациентам проведено радикальное хирургическое вмешательство, в том числе 44 (97,8%) резекция R0. У десяти (22,2%) из 45 пациентов был ПППО, а у 44,4% (20/45) ППВО на лечение. Нежелательные явления 3-4 степени: нейтропения (6 из 47,12,8%), лейкопения (8 из 47,17,0%). У одного больного развился послеоперационный иммуноассоциированный энцефалит [28].
Камрелизумаб
В июле 2022 года было опубликовано достаточно крупное исследование, в котором оценивалась эффективность и безопасность препарата камрелизумаб в комбинации с химиотерапией в неоадъювантном режиме при плоскоклеточном раке пищевода и ее влияние на последующее оперативное лечение. В данное исследование было включено 254 пациента, все пациенты прошли 2 курса химиотерапии +/- иммунотерапия и последующее оперативное вмешательство. По результатам данной работы у 20 пациентов (20/48, 41,7%), получавших камрелизумаб в неоадъювантном режиме в комбинации с химиотерапией, и у 22 пациентов (22/206, 10,7%) в контрольной группе (не получавшей камрелизумаб), был достигнут ПППО (p <0,001). У 29 пациентов (29/48, 60,4%) в исследуемой группе и у 56 пациентов (56/206, 27,2%) в контрольной группе были зарегистрированы ППВО на лечение (p<0,001). Частота случаев гематологической токсичности на фоне неоадъювантной терапии была ниже у пациентов в исследуемой группе (33/48, 68,8%), в сравнении с контрольной (174/206, 84,5%, р=0,012). Общая частота нежелательных явлений в исследуемой группе была ниже (37/48, 77,1%) в сравнении с контрольной (189/206, 91,7%, p=0,003). Схема лечения, возраст и позитивный статус регионарных лимфатических узлов были независимыми факторами, влияющими на частоту полного ответа (p<0,001). Статистически достоверной разницы в частоте послеоперационных осложнений среди двух групп выявлено не было [29].
Данные ретроспективного исследования по применению Камрелизумаба у пациентов с местно-распространенным плоскоклеточным раком пищевода были опубликованы в Annals of Translational Medicine в 2022 году. Всего в исследование вошло 66 пациентов. ЧОО на фоне проведения неоадъювантной иммунотерапии в сочетании с химиотерапией составила 75,76% (50/66), при этом ни у кого не наблюдалось прогрессирования заболевания. Всего прооперировано 60 пациентов (91%), частота резекции R0 составила 98,3% (59/60). Частота ПППО и ППВО на лечение составила 6,7% (4/60) и 20% (12/60) соответственно. Было зарегистрировано 14 случаев нежелательных явлений, связанных с неоадъювантным лечением ³ 3 степени, летальных исходов зарегистрировано не было [30].
В журнале «International Journal of Cancer» в том же году было опубликовано еще одно исследование 2 фазы. В исследование было включено 56 пациентов, 51 было проведено оперативное лечение. Частота ПППО на лечение составила 35,3%, а ЧОО ― 66,7%. Связанные с лечением нежелательные явления ³ 3 степени возникли в 10,7%. Периоперационной смертности не наблюдалось. Медиана ВБП и медиана ОВ еще не достигнуты [31].
В 2023 году была опубликована одна из первых работ по сравнению ХИТ с ХЛТ. Работа, сравнивающая неоадъювантную химиоиммунотерапию (камрелизумаб), химиотерапию и химиолучевую терапию при плоскоклеточном раке пищевода, вышла в журнале «Frontiers in Immunology». В группе ХИТ было 34 пациента, в группе ХТ — 97, в группе ХЛТ — 31. По сравнению с ХТ, ХИТ продемонстрировала лучшие показатели ПППО (29,0% против 4,1%, p<0,001) и ППВО (52,9% против 16,5%, p<0,001). По сравнению с ХЛТ, ХИТ достигла аналогичных показателей ПППО (29,0% против 25,8%) и ППВО (52,9% против 51,6%, p=0,862), при этом в группе ХИТ длительность операции была короче (267,79±50,67 против 306,32±79,92 мин., р=0,022), отмечалась меньшая интраоперационная кровопотеря (200,00±73,86 против 264,53±139,76 мл, р=0,022) и снижение частоты переводов пациента в ОАиР (29,4% против 80,6%, р<0,001). Что касается периоперационных нежелательных явлений и осложнений, существенных статистических различий между группами обнаружено не было. Общая 3-летняя выживаемость после ХИТ составила 73,3%, что выше 46,1% после ХТ и 39,7% после ХЛТ, однако статистически достоверной разницы выявлено не было (р=0,883) [32].
Торипалимаб
В декабре 2021 года в журнале «Frontiers in Immunology» были опубликованы результаты клинического исследования 2 фазы по неоадъювантной терапии Ториполимабом в комбинации с химиотерапией при местнораспространенной плоскоклеточной карциноме пищевода. Данное исследование акцентировало внимание на время введение иммунопрепарата. В экспериментальной группе введение Ториполимаба происходило в 3-й день цикла, а в контрольной в 1-й день. Тридцать пациентов были включены в исследование и прошли, по крайней мере, один цикл химиоиммунотерапии; 11 человек в экспериментальной группе и 13 человек в контрольной группе были прооперированы. Всем этим 24 пациентам была выполнена резекция R0. Четыре пациента (36%) в экспериментальной группе и один (7%) в контрольной группе достигли ПППО (p=0,079). Два пациента перенесли нежелательные явления ≥3 степени, а один перенес иммуноопосредованный энтерит 3 степени после одного цикла химиоиммунотерапии и выбыл из исследования. Другой пациент умер от тяжелой легочной инфекции после операции. В заключении авторы утверждают, что введение иммунопрепарата на 3-й день цикла позволяет увеличить частоту полных патоморфологических ответов, однако данное заключение не было подтверждено статистически и для однозначного подтверждения данной гипотезы у исследования слишком малый объем выборки и отсутствует многофакторный анализ [33].
В 2022 году были опубликованы результаты открытого, не рандомизированного, одноцентрового, клинического исследования 2 фазы ESONICT-2: Торипалимаб в комбинации с доцетакселом и цисплатином в качестве неоадъювантной терапии пациентов с плоскоклеточным раком пищевода. В исследование включено 20 пациентов. Все пациенты успешно прошли 2 цикла неоадъювантной терапии. В структуре нежелательных явлений превалировала лейкопения (4/20, 25%). Иммунный дерматит возник у 2 пациентов, в том числе у 1 пациента 3 степени. ЧОО составила 70% (14/20). Двенадцати пациентам была выполнена радикальная операция. Частота ПППО первичной опухоли составила 16,7% (2/12), а частота ППВО первичной опухоли составила 41,7% (5/12). Пневмония была наиболее частым послеоперационным осложнением (3/12, 25%). Несостоятельность анастомоза возникла только у 1 пациента. Летальных исходов, связанных с лечением или операцией зарегистрировано не было [34].
Чуть позже было опубликовано практически идентичное исследование He W. et al. Toripalimab Plus Paclitaxel and Carboplatin as Neoadjuvant Therapy in Locally Advanced Resectable Esophageal Squamous Cell Carcinoma с той лишь разницей, что доцетаксел и цисплатин были заменены на паклитаксел и карбоплатин. В исследование были включены 20 пациентов. Связанные с лечением нежелательные явления (НЯ) наблюдались у всех пациентов (100%), а у 4 пациентов (22,2%) наблюдались НЯ ≥3 степени. Шестнадцать пациентов были прооперированы, частота R0 резекций составила 87,5% (14/16). Среди 16 пациентов частота ППВО составила 43,8% (7/16), а частота ПППО ― 18,8% (3/16) [35].
Пембролизумаб
В июне 2021 года в журнале «Journal of Thoracic Disease» была опубликована работа, в которой оценивалась эффективность и безопасность неоадъювантной химиотерапии и иммунотерапии при местно-распространенном плоскоклеточном раке пищевода. Особенностью данной работы является применение сразу трех различных препаратов в качестве иммунотерапии у пациентов, в исследовании не описывалось каким образом производился отбор пациентов в группы и почему было выбрано три препарата. В исследование было включено 38 пациентов с плоскоклеточной карциномой. 21 (55,26%) пациент получал препарат пембролизумаб, 12 (31,58%) ― камрелизумаб и 5 (13,16) ― сунтилимаб. R0 резекция была выполнена у 35 пациентов (92,11%), у 10 пациентов (26,32%) развились послеоперационные осложнения. По результатам послеоперационного гистологического исследования было выявлено, что у 13 (34,21%) пациентов был полный патоморфологический ответ на лечение, а у 16 (42,11%) пациентов выраженный ответ на лечение (TRG 1-2). Не было выявлено факторов, статистически влияющих на ЧОО. Не смотря на крайне противоречивый дизайн исследования и малую выборку, данная работа также представляет интерес с учетом малого количества работ в этом направлении [36].
В июне 2022 года были опубликованы результаты открытого исследования по оценке эффективности неаодъювантного лечения пембролизумабом в комбинации с химиотерапией при резектабельном плоскоклеточном раке пищевода (PEN-ICE). В исследование было включено 18 пациентов на базе 8 центров, из которых 13 пациентов были прооперированы. По данным послеоперационного гистологического исследования патоморфологически выраженные ответы на лечение были зарегистрированы в 9 случаях (9/13, 69,2%) а патоморфологически полный ответ на лечение в 6 случаях (6/13, 46,2%). У пяти пациентов (5/18, 27,8%) наблюдались нежелательные явления ≥3 степени. Уровень экспрессии PDL значимо не коррелировал с ЧОО (P=0,08) [37].
Для наглядности все описанные статьи приведены в общей сводной таблице 2.
Таблица 2. Результаты клинических исследований по неоадъювантной химиоиммунотерапии рака пищевода
Table 2. The results of clinical studies on neoadjuvant chemoimmunotherapy of esophageal cancer
Название | Препарат | Режим | Фаза | ПППО | ППВО | R0 | НЯ ≥3 |
ESONICT-1 | Синтилимаб | Нео | II | 21,7% | 52,2% | – | 3% |
ChiCTR1900026593 | Синтилимаб | Нео | II | 22,2% | 44,4% | 97,8% | 31,91% |
NCC2017A24 | Синтилимаб | Нео | II | 30,2% | 62,5% | 99% | 12.5% |
NCT 03985670 | Торипалимаб | Нео | II | 36% | – | 100% | 20% |
ESONICT-2 | Торипалимаб | Нео | II | 16,7% | 41,7% | 100% | 20% |
NCT04177797 | Торипалимаб | Нео | II | 18,8% | 43,8% | 87,5% | 22,2% |
RICE-Retro | Не уточнен | 1 линия | – | 22,4% | 63,2% | 94% | 29% |
PEN-ICE | Пембролизумаб | Нео | I | 46,2% | 69,2% | – | 27,8% |
Zhigang Wu et al. | Пембролизумаб/
Камрелизумаб |
Нео | – | 34,21% | 42,11% | 92,1% | – |
Y. Qiao et al. | Камрелизумаб | Нео | – | 41,7% | 60,4% | – | – |
NIC-ESCC2019 | Камрелизумаб | Нео | II | 35,3% | – | – | 10,7% |
Xia et al. | Камрелизумаб | Нео | – | 6,7% | 20% | 98,3% | 21,2% |
Zhang et al. | Камрелизумаб | Нео | – | 29% | 52,9% | 97,1% | 11,8% |
Заключение
Использование химиоиммунотерапии позволяет добиваться высоких показателей локального ответа на лечение, сопоставимых с показателями при ХЛТ. Также имеется весьма оптимистичный прогноз, что химиоиммунотерапия позволит улучшить показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессии. На сегодняшний день накоплен достаточный опыт для констатации факта, что химиоиммунотерапия является безопасным и эффективным методом терапии, которая может использоваться в неоадъювантном режиме у пациентов с плоскоклеточным раком пищевода. Однако требуется проведение большего количества исследований второй и третей фазы для более детальной оценки отдаленных результатов лечения.
Литература
- Bray F. et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA Cancer J. Clin. ― 2024. ― 74 (3). ― P. 229-263.
- Shapiro J. et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer (CROSS): Long-term results of a randomised controlled trial // Lancet Oncol. ― 2015. ― Vol. 16, №9. ― P. 1090-1098.
- Han D. et al. The Key Clinical Questions of Neoadjuvant Chemoradiotherapy for Resectable Esophageal Cancer — A Review // Front Oncol. ― 2022. ― Vol. 12.
- Leng X.F. et al. Optimal preoperative neoadjuvant therapy for resectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma // Annals of the New York Academy of Sciences. — 2020. — Vol. 1482, №1. — P. 213-224.
- Yang H. et al. Long-term Efficacy of Neoadjuvant Chemoradiotherapy Plus Surgery for the Treatment of Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma: The NEOCRTEC5010 Randomized Clinical Trial // JAMA Surg. — 2021. Vol. 156, №8. — P. 721-729.
- Yang H. et al. Neoadjuvant Chemoradiotherapy Followed by Surgery Versus Surgery Alone for Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus (NEOCRTEC5010): A Phase III Multicenter, Randomized, Open-Label Clinical Trial // J. Clin. Oncol. — 2018. — Vol. 36, №27. — P. 2796-2803.
- Gao H.J. et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for clinical node-negative esophageal carcinoma // Thorac Cancer. — 2020. — Vol. 11, №9. — P. 2618-2629.
- Рубрикатор КР [Electronic resource]. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/237_5 (accessed: 08.08.2022)
- Ajani J.A. et al. Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers [Electronic resource]. 2022. URL: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/esophageal.pdf (accessed: 08.08.2022)
- Kato K. et al. A randomized controlled phase III trial comparing two chemotherapy regimen and chemoradiotherapy regimen as neoadjuvant treatment for locally advanced esophageal cancer, JCOG1109 NExT study // Journal of Clinical Oncology. — 2022. — Vol. 40, №4_suppl. — P. 238. https://doi.org/10.1200/JCO.2022.40.4_suppl.238
- Matsuda S. et al. Real-world Evaluation of the Efficacy of Neoadjuvant DCF Over CF in Esophageal Squamous Cell Carcinoma // Ann Surg. — 2022.
- Tang H. et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy versus neoadjuvant chemotherapy followed by minimally invasive esophagectomy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma: a prospective multicenter randomized clinical trial // Ann Oncol. — 2023. — Vol. 34, №2. — P. 163-172.
- Jing S.W. et al. Comparison of neoadjuvant chemoradiotherapy and neoadjuvant chemotherapy for esophageal cancer: a meta-analysis // Future Oncol. — 2019. — Vol. 15, №20. — P. 2413-2422.
- Wang H. et al. Morbidity and Mortality of Patients Who Underwent Minimally Invasive Esophagectomy After Neoadjuvant Chemoradiotherapy vs Neoadjuvant Chemotherapy for Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Randomized Clinical Trial // JAMA Surg. — 2021. — Vol. 156, №5. — P. 444-451.
- Guo Y. et al. Survival and complications after neoadjuvant chemoradiotherapy versus neoadjuvant chemotherapy for esophageal squamous cell cancer: A meta-analysis // PLoS One. — 2022. — Vol. 17, №8.
- Eyck B.M. et al. Ten-Year Outcome of Neoadjuvant Chemoradiotherapy Plus Surgery for Esophageal Cancer: The Randomized Controlled CROSS Trial // J. Clin. Oncol. — 2021. — Vol. 39, №18. — P. 1995-2004.
- Cloos-V Balen M. et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy followed by resection for esophageal cancer: clinical outcomes with the «CROSS-regimen» in daily practice // Dis Esophagus. — 2022. — Vol. 35, №4.
- Shitara K. et al. Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated, advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (KEYNOTE-061): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial // The Lancet. — 2018. — Vol. 392, №10142. — P. 123-133.
- Fuchs C.S. et al. Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated PD-L1-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer: 2-year update of the randomized phase 3 KEYNOTE-061 trial // Gastric Cancer. — 2022. — Vol. 25, №1. — P. 197-206.
- Kelly R.J. et al. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer // New England Journal of Medicine. — 2021. — Vol. 384, №13. — P. 1191-1203.
- Zayac A., Almhanna K. Esophageal, gastric cancer and immunotherapy: Small steps in the right direction? // Translational Gastroenterology and Hepatology. — 2020. — Vol. 5.
- Huang S. et al. Conversion Surgery Following Immunochemotherapy in Initially Unresectable Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma — A Real-World Multicenter Study (RICE-Retro) // Front Immunol. — 2022. — Vol. 13.
- Xu J. et al. Efficacy and Safety of Neoadjuvant Chemoimmunotherapy in Resectable Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Meta-analysis // Ann. Surg. Oncol. — 2023. — Vol. 30, №3. — P. 1597-1613.
- Liu Y. et al. Efficacy and safety of neoadjuvant immunotherapy combined with chemoradiotherapy or chemotherapy in esophageal cancer: A systematic review and meta-analysis // Front Immunol. — 2023. — Vol. 14.
- Zhang Y. et al. Neoadjuvant chemoimmunotherapy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma: Data from literature review and a real-world analysis // Thorac Cancer. — 2024. — Vol. 15, №13.
- Zhang Z. et al. Neoadjuvant sintilimab plus chemotherapy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma: a single-arm, single-center, phase 2 trial (ESONICT-1) // Ann. Transl. Med. — 2021. — Vol. 9, №21. — P. 1623-1623.
- Lv H. et al. Neoadjuvant Sintilimab Plus Chemotherapy in Resectable Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma // Front Oncol. — 2022. — Vol. 12.
- Zhang Z. et al. Neoadjuvant sintilimab and chemotherapy in patients with resectable esophageal squamous cell carcinoma: A prospective, single-arm, phase 2 trial // Front Immunol. — 2022. — Vol. 13.
- Qiao Y. et al. Efficacy and safety of camrelizumab in combination with neoadjuvant chemotherapy for ESCC and its impact on esophagectomy // Front Immunol. — 2022. — Vol. 13.
- Xia P. et al. Evaluation of the safety and effectiveness of neoadjuvant combined chemoimmunotherapy in the treatment of locally advanced esophageal squamous cell carcinoma: a retrospective single-arm cohort study // Ann. Transl. Med. — 2022. — Vol. 10, №18. — P. 991-991.
- Liu J. et al. Neoadjuvant camrelizumab plus chemotherapy for resectable, locally advanced esophageal squamous cell carcinoma (NIC-ESCC2019): A multicenter, phase 2 study // Int. J. Cancer. — 2022. — Vol. 151, №1. — P. 128-137.
- Zhang B. et al. Perioperative outcomes of neoadjuvant chemotherapy plus camrelizumab compared with chemotherapy alone and chemoradiotherapy for locally advanced esophageal squamous cell cancer // Front Immunol. — 2023. — Vol. 14.
- Xing W. et al. The Sequence of Chemotherapy and Toripalimab Might Influence the Efficacy of Neoadjuvant Chemoimmunotherapy in Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Cancer — A Phase II Study // Front Immunol. — 2021. — Vol. 12.
- Gao L. et al. Toripalimab combined with docetaxel and cisplatin neoadjuvant therapy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma: a single-center, single-arm clinical trial (ESONICT-2) // J. Gastrointest Oncol. — 2022. Vol. 13, №2. — P. 478-487.
- He W. et al. Toripalimab Plus Paclitaxel and Carboplatin as Neoadjuvant Therapy in Locally Advanced Resectable Esophageal Squamous Cell Carcinoma // Oncologist. NLM (Medline). — 2022. — Vol. 27, №1. — P. e18-e28.
- Wu Z. et al. Efficacy and safety of neoadjuvant chemotherapy and immunotherapy in locally resectable advanced esophageal squamous cell carcinoma // J. Thorac. Dis. — 2021. — Vol. 13, №6. — P. 3518-3528.
- Duan H. et al. Neoadjuvant Pembrolizumab and Chemotherapy in Resectable Esophageal Cancer: An Open-Label, Single-Arm Study (PEN-ICE) // Front Immunol. — 2022. — Vol. 13.