НЕОАДЬЮВАНТНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ ПАЦИЕНТОВ С ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ПИЩЕВОДА. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

© Г.Г. Торгомян, Н.М. Киселев, В.Е. Загайнов, С.В. Гамаюнов, 2024

УДК 616.329-006.61-08

 Г.Г. Торгомян1,2, Н.М. Киселев1,2, В.Е. Загайнов1,2, С.В. Гамаюнов2

1ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» МЗ РФ, г. Нижний Новгород

2ГБУЗ НО «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер», г. Нижний Новгород

Торгомян Гайк Гагикович ― ассистент кафедры факультетской хирургии и трансплантологии ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» МЗ РФ; врач-онколог ГБУЗ НО «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер»

603093, г. Нижний Новгород, ул. Деловая, д. 11/1, тел. +7-987-536-46-72, e-mail: t995aik@mail.ru, ORCID ID: 0000-0002-8927-239X 

Реферат. Плоскоклеточный рак пищевода продолжает занимать одну из лидирующих позиций в рамках заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний. В данной работе проанализированы основные опции лечения, которые на сегодня повсеместно применяются при лечении операбельного плоскоклеточного рака пищевода, а также возможные направления развития в лечении подобных пациентов. Большое внимание было уделено иммунотерапии как в самостоятельном варианте, так и в комбинации с химиотерапией либо лучевой терапией в неоадъювантном режиме.

Ключевые слова: рак пищевода, иммунотерапия, химиотерапия, плоскоклеточная карцинома, неоадъювантная химиотерапия, неоадъювантная химиоиммунотерапия, иммунотерапия рака пищевода.

Введение

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения заболеваемость раком пищевода в мире составляет около 500 000 случаев в год, что ставит данную нозологию на одиннадцатое место среди всех онкологических заболеваний. Смертность от данной патологии составляет около 450 000 случаев ежегодно, то является седьмым показателем среди онкологических заболеваний в мире. На сегодняшний день по данным ВОЗ пятилетняя выживаемость составляет около 13% [1].

Согласно действующим клиническим рекомендациям, пациенты с плоскоклеточной карциномой при отсутствии данных за отдаленное метастазирование являются кандидатами на хирургическое лечение в самостоятельном варианте либо в рамках комбинированного лечения.

В 2015 году в журнале «Lancet» была опубликована одна из важнейших работ по неоадъювантному лечению рака пищевода под названием «Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer (CROSS): long-term results of a randomised controlled trial». В этой работе были представлены результаты рандомизированного исследования, сравнивающего группу пациентов, которым проведена неоадъювантная химиолучевая терапия (ХЛТ) (суммарная очаговая доза (СОД) 41,4 Гр с еженедельными курсами химиотерапии по схеме паклитаксел, карбоплатин) с последующей радикальной операцией в сравнении с группой пациентов, которым проведена радикальная операция без предоперационного лечения. По результатам данного исследования медиана общей выживаемости пациентов с плоскоклеточной карциномой составила 81,6 месяца в группе неоадъювантной химиолучевой терапии и хирургического вмешательства и 21,1 месяца в группе хирургического лечения (ОР 0,48, p=0,008) [2]. Данная работа лежит в основе действующих клинических рекомендаций по раку пищевода. Результаты данного исследования также неоднократно были подтверждены в иных работах [3, 4]. Проведение ХЛТ в СОД 41,4 Гр в комбинации с 5 курсами химиотерапии по схеме паклитаксел с карбоплатином оставались неизменной опцией неоадъювантного лечения и демонстрировали лучшие результаты в сравнении с иными методами лечения [5, 6]. Стоит упомянуть, что в работе сравнивающей неоадъювантную химиолучевую терапию в сочетании с хирургическим лечением и только хирургическое лечение было продемонстрировано, что у пациентов с морфологически подтвержденным позитивным N статусом или местнораспространенной формой заболевания проведение НХЛТ ассоциировано с лучшими отдаленными результатами, однако проведение НХЛТ в сочетании с хирургическим лечением негативно сказывается на результатах отдаленной выживаемости для пациентов с истинно негативным N статусом и локализованной формой заболевания (T1-2). Это исследование имеет важное значение для выбора тактики лечения у пациентов с ранней формой заболевания и истинно-негативным статусом регионарных лимфатических узлов (T1-2N0) [7].

Несмотря на столь внушительное улучшение результатов лечения при применении неоадьювантной химиолучевой терапии, большим вопросом остается, возможно ли отказаться от лучевого компонента лечения и при этом сохранить его эффективность.

В клинических рекомендациях допустимо применение химиотерапии в неоадъювантном режиме в случаях невозможности проведения химиолучевой терапии. Однако учитывая успех, достигнутый при лечении аденокарциномы пищевода или пищеводно-желудочного перехода с внедрением периоперационной химиотерапии по схеме FLOT, большое количество клинических исследований было направлено на поиск схемы химиотерапии, которая не уступает в эффективности стандартной химиолучевой терапии [8, 9].

Одна из таких работ в начале 2022 года была опубликована в журнале «ASCO». Это результаты рандомизированного контролируемого исследования III фазы, сравнивающее два режима химиотерапии (DCF и CF) и режим химиолучевой терапии (ЛТ+CF) в качестве неоадъювантного лечения местно-распространенного плоскоклеточного рака пищевода, исследование JCOG1109 NExT. В данном исследовании из 601 пациента 199 были распределены в группу, получающую ПХТ по схеме CF (цисплатин + 5 ФУ), 202 в группу DCF (доцетаксел, цисплатин, 5 ФУ) и 200 в группу CF-ЛТ (цисплатин + 5ФУ + ЛТ в СОД 41,4 Гр). Среднее время наблюдения составило 4,2 года (0–8,5). Медиана ОВ в группах CF ― 4,6 лет, DCF ― не достигнута и CF-ЛТ ― 6,0 лет, а 3-летняя ОВ составила 62,6%, 72,1% и 68,3% соответственно (p=0,006 для CF по сравнению с DCF и p=0,12 для CF по сравнению с CF-ЛТ). Медиана ВБП в группах CF, DCF и CF-ЛТ составила 2,7 года, не достигнута и 5,3 года, а 3-летняя ВБП составила 47,7%, 61,8% и 58,5% соответственно. R0 резекция была достигнута у 168 (84,4%), 173 (85,6%) и 175 (87,5%), а частота полного патоморфологически подтвержденного ответа на лечение составила 4 (2,1%), 40 (19,8%) и 77 (38,5%) соответственно. В группе DCF отмечалась статистически значимое увеличение частоты возникновения фебрильной нейтропении, а в группе CF-ЛТ частоты возникновения эзофагита 3 и более степени. Летальные исходы, связанные с лечением, наблюдалась у 3 (1,5%), 4 (2,0%) и 2 (1,0%) пациентов в группах CF, DCF и CF-RT соответственно [10, 11]. В таблице 1 приведены данные исследований CROSS и JCOG1109.

Таблица 1. Данные исследований CROSS и JCOG1109

Table 1. CROSS and JCOG1109 research data

Медиана ОВ Медиана ВПБ 3-х летняя ОВ 3-х летняя ВБП
CROSS ХЛТ (PaC) 81,6 74,7 58% 44%
JCOG1109 DCF не достигнута не достигнута 72,10% 61,8%
ХЛТ (CF) 72 63,6 68,3% 58,5%

Основываясь на вышеизложенных данных можно сделать вывод, что проведение неоадъювантной химиотерапии по схеме DCF с последующим радикальным оперативным вмешательством позволят достичь схожих показателей общей и безрецидивной выживаемости, однако частота полных патоморфологических ответов на лечение в два раза выше в группе с химиолучевой терапией и игнорировать данный показатель сложно, так как он напрямую влияет на частоту радикальных оперативных вмешательств и также опосредованно на общую и безрецидивную выживаемость. Необходимо упомянуть, что данная работа не единственная в своем роде и на сегодняшний день есть немало исследований, демонстрирующих схожие результаты в общей и безрецидивной выживаемости при сравнении неоадъювантной ХТ и ХЛТ, однако в большей части исследований тенденция относительно полных ответов повторяется [12, 13].

Иным аргументов в пользу отказа от лучевой терапии является убеждение в том, что добавление лучевого компонента влияет на частоту послеоперационных осложнений, однако в рандомизированном клиническом исследовании, опубликованном в 2021 году в журнале «JAMA Surgery» группой авторов во главе с Hao Wang, было проведено сравнение двух групп: в первую включали пациентов с раком пищевода, получающих ХЛТ в неоадьювантном режиме, а во вторую группу включали пациентов с ХТ в неоадъювантном режиме, пациенты обоих групп в последующем подвергались радикальному оперативному лечению. По результатам данного исследования было продемонстрировано, что частота послеоперационных осложнений, равно как и послеоперационной летальности, достоверно статистически не отличалась в двух группах, при проведении подгруппового анализа и разбивке послеоперационных осложнений по классификации Clavien ― Dindo также не было отмечено статистически значимых различий в частоте осложнений разной степени [14]. В 2022 году был опубликован мета-анализ, сравнивающий результаты лечения у пациентов с плоскоклеточным раком пищевода после предоперационной ХЛТ в сравнении с предоперационной ХТ. В своей работе Guo et al. представили данные, что как частота R0 резекцией и полных патоморфологических ответов, так и 1, 3 и 5-летняя ОВ были статистически выше в группе ХЛТ. А вот в частоте послеоперационных осложнений и послеоперационной летальности достоверных статистических различий не наблюдалось [15].

В 2021 году были опубликованы результаты 10 лет наблюдения за пациентами, которые были включены в CROSS протокол. Наибольший интерес в данной публикации привлекает оценка частоты локальных и отдаленных рецидивов у пациентов из обеих групп. Как оказалось проведение неоадьювантной ХЛТ статистически значимо снижает частоту локорегиональных рецидивов, однако практически не влияет на частоту возникновения отдаленных метастазов. И учитывая, что в данной работе проводилось сравнение ХЛТ в комбинации с хирургией и хирургическим лечением в самостоятельном варианте, напрашивается вывод, что эффективность ХЛТ заключается в первую очередь в локальном ответе опухоли на лечение, что позволяет повысить частоту радикальных оперативных вмешательств, увеличить процент операбельных пациентов за счет достижения ответа на лечение и снизить частоту локального рецидива заболевания [16].

Несмотря на огромное количество работ свидетельствующих, что ХЛТ в комбинации с хирургией на сегодняшний день наиболее эффективная схема лечения пациентов с плоскоклеточной карциномой пищевода, нельзя не упомянуть, что наибольшая эффективность лечения достигается у пациентов, которые перенесли все 5 курсов ХТ в комбинации с лучевым компонентом. В реальной практике, к сожалению, процент пациентов, перенесших полный курс лечения, крайне мал в связи с токсичностью в особенности гематологической, которая является причиной переноса, отмены курсов ХТ, что безусловно сказывается на эффективности всего лечения. В работе «Neoadjuvant chemoradiotherapy followed by resection for esophageal cancer: clinical outcomes with the ‘CROSS-regimen’ in daily practice», опубликованной в 2022 году в журнале «Diseases of Esophagus» по использованию схемы CROSS в реальной практике, было продемонстрировано, что 15% пациентов не получают лечение в полной мере и при оценке отдаленных результатов у группы не завершившей лечение отмечается снижение уровня ОВ практически в 2 раза [17].

Из всего изложенного выше стоит сделать вывод, что современные стандарты лечения пациентов с плоскоклеточным раком пищевода далеки от идеала и поиск альтернативных способов лечения, которые можно использовать как в самостоятельном варианте, так и в комбинации с существующими методами лечения крайне актуален.

Иммунотерапия

С появлением иммунотерапии в 2011 году в качестве опции лечения пациентов с солидными опухолями интерес к данной теме возник в том числе в отношении пациентов с опухолями пищевода. В 2019 году первый препарат ― Пемролизумаб был одобрен FDA в рамках лечения рака пищевода в первой и последующих линиях терапии [4, 18, 19]. В 2021 году были опубликованы результаты исследования CheckMate 577 ― рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 3 фазы, в котором оценивалась эффективность применения препарата ниволумаб у пациентов с опухолями пищевода и пищеводно-желудочного перехода, которым в неоадъювантном режиме проводилась ХЛТ с последующим оперативным вмешательством, у которых по данным послеоперационной гистологии полный ответ на лечение не был достигнут. Среди 532 пациентов, получавших ниволумаб, медиана безрецидивной выживаемости составила 22,4 месяца, в сравнении с 11,0 месяцами среди 262 пациентов, получавших плацебо (P<0,001). При подгрупповом анализе ниволумаб продемонстрировал свою эффективность как при плоскоклеточной карциноме 29,7 месяцев в сравнении с 11 месяцами, так и при аденокарциноме пищевода 19,4 месяцев в сравнении с 11,1 месяцами (ОР 0.75). Нежелательные явления 3 или 4 степени наблюдались у 71 из 532 пациентов (13%) в группе ниволумаба и у 15 из 260 пациентов (6%) в группе плацебо. Лечение было прекращено из-за нежелательных явлений у 9% пациентов в группе ниволумаба и у 3% пациентов в группе плацебо. До публикации данного исследования иммунотерапия исследовалась лишь в рамках терапии второй либо третьей линии терапии, а данное исследование продемонстрировало эффективность иммунотерапии в адьювантном варианте, что получило свое отражение в действующих клинических рекомендациях и дало толчок к исследованию эффективности иммунотерапии, в том числе и в неоадъювантном варианте [20, 21].

Также большой толчок к началу неоадъювантного применения химиоиммунотерапии стало многоцентрового исследование RICE-Retro: химиоиммунотерапия при изначально нерезектабельном местно-распространенном плоскоклеточном раке пищевода с последующей конверсией к хирургическому лечению, опубликованное в журнале «Frontiers in Immunology». В окончательный анализ в данном исследовании были включены 155 пациентов. Радикальное оперативное лечение было предложено 116 пациентам (74,8%). Частота резекции R0 составила 94%. Среди 155 пациентов у 107 (69,0%) отмечено, по крайней мере, одно нежелательное явление, у 45 (29,0%) отмечено нежелательное явление 3 и выше степени на фоне неоадъювантного лечения. Частота объективных ответов на лечение составила 47,7% в контрольной группе по сравнению с 63,2% в группе химиоиммунотерапии (p=0,004), частота полных ответов 6,7% против 22,4% соответственно (p=0,001). Частота несостоятельности анастомоза в контрольной группе составила 19,2%, а в исследуемой ― 4%. Среди пациентов, которым удалось выполнить оперативное вмешательство, отмечалось значимо увеличение продолжительности безрецидивной выживаемости. Результаты данного исследования демонстрируют, что химиоиммунотерапия является безопасным и эффективным методом лечения, который позволяет увеличить частоту объективных ответов, что в группе нерезектабельного или погранично-резектабельного рака пищевода должно привести к увеличению процента операбельных пациентов [22].

В 2022 году в журнале «Annals of Surgical Oncology» был опубликован крупный мета-анализ, оценивающий применение химиоиммунотерапии (ХИТ) в качестве неоадъювантного лечения у пациентов с резектабельным раком пищевода. В этот мета-анализ были включены в общей сложности 452 пациента из 15 исследований. Во всех исследованиях изучалась эффективность и безопасность неоадъювантной химиоиммунотерапии. Частота патоморфологически подтвержденных выраженных ответов (ППВО) и патоморфологически подтвержденных полных ответов (ПППО) составили 58,3% и 32,9% соответственно. Частота нежелательных явлений (НЯ), связанных с лечением, составила 91,6%, а частота НЯ 3 и выше степени ― 19,4%. Суммарная частота резекций R0 составила 92,8%. У пациентов, получивших больше 2-х курсов ХИТ, отмечалась тенденция к более высоким показателям ответа на лечение (ППВО 57,3% против 61,1% и ПППО 30,6% против 37,9%), а также была выше частота нежелательных явлений (89,2% против 98,9%), однако статистически достоверной разницы выявлено не было (P>0,05). Исходя из полученных данных, возможно предположить, что химиоиммунотерапия ― это безопасная и эффективная опция неоадъювантного лечения, которая позволяет достичь уровня локального ответа на лечение сопоставимого с ответом при ХЛТ [23].

В 2023 году в журнале «Frontiers in immunology» был опубликован один мета-анализ, сравнивающий неоадъювантную химиоиммунорадиотерапию с неоадъювантной химиоиммунотерапией. Всего в анализ было включено 38 исследований. Частота ПППО, ППВО и R0 резекций составила 30%, 58% и 99% соответственно. ПППО и ППВО в группе химиоиммунолучевой терапии (ХИЛТ) и химиоиммунотерапии составляли 38% против 28% (p=0,078) и 67% против 57% (p=0,181) соответственно. Частота нежелательных явлений ≥3 степени составила 24% (ХИЛТ 58% против ХИТ 18%; p<0,001). 92% пациентов завершили лечение и 85% пациентов прошли хирургический этап лечения; статистически значимой разницы между группами выявлено не было [24]. Данная работа демонстрирует, что добавление иммунотерапии в качестве неоадъювантного лечения является безопасной и эффективной опцией и позволяет улучишь результаты не только ХТ, но и ХЛТ.

Совсем недавно в марте 2024 года вышла крупная обзорная статья, опубликованная в журнале «Thoracic Cancer». В исследование было включено 128 пациентов. У 25% на фоне неоадъювантной химиоиммунотерапии достигнут ПППО, у 46,1% ― ППВО и у 99,2% выполнено R0 резекция. Что действительно интересно, в данной работе проводится анализ не только непосредственных, но и отдаленных результатов. Таким образом, показатели 1, 2 и 3-х годичной выживаемости составили 91,41%, 75% и 64,84%. ЧОО составила 31,2%, а в 64,1% была достигнута, как минимум, стабилизация заболевания.

В мета-анализе 27 исследований с участием 1734 пациентов суммарная частота ПППО, ППВО, ЧОО, и частота R0 резекций составила 29%, 52%, 71%, и 98% соответственно [25].

Исходя из вышеизложенного можно сделать вывод, что иммунотерапия безопасный и эффективный метод лечения, который позволяет при приемлемом профиле токсичности улучшить показатели локального ответа на лечение, а также повлиять на показатели отдаленной выживаемости. Также стоит отметить, что иммунотерапия эффективна как в комбинации с химиотерапией, так и в комбинации с химиолучевой терапией.

Далее подробнее остановимся на основных препаратах, использующихся на сегодняшний день в рамках неоадъювантной иммунотерапии плоскоклеточного рака пищевода.

Сунтилимаб

Разберем работы в хронологическом порядке. В 2021 году одним из первых были опубликованы результаты клинического исследовании 2 фазы ESONICT-1: Сунтилимаб в комбинации с химиотерапией в неоадъювантном режиме у пациентов с местно-распространенным плоскоклеточным раком пищевода. В исследование было включено 30 пациентов. Частота объективных ответов (ЧОО) составила 67% (20/30), в 97% (29/30) случаев на фоне проведенного лечения не отмечалась прогрессия заболевания. Радикальное оперативное вмешательство было выполнено 23 пациентам (77%). Частота патоморфологически подтвержденных полных ответов (ПППО) на лечение составила 21,7%, а частота выраженных ответов (ППВО) первичной опухоли составила 52,2%. Пневмония была наиболее частым послеоперационным осложнением (9/23, 39%). Несостоятельность анастомоза зарегистрирована у двух пациентов во время пребывания в стационаре, и один пациент был повторно госпитализирован из-за несостоятельности анастомоза. Летальных исходов, связанных с лечением или операцией, не было [26].

Далее в апреле 2022 года была опубликована еще одна работа по оценке эффективности сунтилимаба в комбинации с химиотерапией при резектабельном плоскоклеточном раке пищевода. В исследование было включено 96 пациентов. Половина пациентов получила 2 курса терапии, остальная половина 3-4 курса, авторы не описывают в исследовании в связи с чем не всем пациентам было проведено 3-4 курса терапии. ПППО на лечение был получен у 29 (30,2%) пациентов, ППВО на лечение был достигнут у 60 (62,5%) пациентов. Частота резекции R0 составила 99%. Медиана наблюдения составила 8,9 месяцев, а одногодичная выживаемость без прогрессии составила 95,2%. Нежелательные явления, связанные с лечение 3-4 степени наблюдались у 12 (12,5%) пациентов, частота хирургических осложнений 3-4 степени составила 2,1%. О смертельных случаях не сообщалось. Данное исследование подтвердило результаты, полученные в ESONICT-1 в реальной клинической практике [27].

В том же 2022 году еще одно проспективное клиническое исследование 2 фазы с применением сунтилимаба в комбинации с химиотерапией при плоскоклеточном раке пищевода было опубликовано в журнале «Frontiers in Immunology». Всего было включено 47 пациентов. Все пациенты завершили полный курс лечения, а 45 пациентам проведено радикальное хирургическое вмешательство, в том числе 44 (97,8%) резекция R0. У десяти (22,2%) из 45 пациентов был ПППО, а у 44,4% (20/45) ППВО на лечение. Нежелательные явления 3-4 степени: нейтропения (6 из 47,12,8%), лейкопения (8 из 47,17,0%). У одного больного развился послеоперационный иммуноассоциированный энцефалит [28].

 Камрелизумаб

В июле 2022 года было опубликовано достаточно крупное исследование, в котором оценивалась эффективность и безопасность препарата камрелизумаб в комбинации с химиотерапией в неоадъювантном режиме при плоскоклеточном раке пищевода и ее влияние на последующее оперативное лечение. В данное исследование было включено 254 пациента, все пациенты прошли 2 курса химиотерапии +/- иммунотерапия и последующее оперативное вмешательство. По результатам данной работы у 20 пациентов (20/48, 41,7%), получавших камрелизумаб в неоадъювантном режиме в комбинации с химиотерапией, и у 22 пациентов (22/206, 10,7%) в контрольной группе (не получавшей камрелизумаб), был достигнут ПППО (p <0,001). У 29 пациентов (29/48, 60,4%) в исследуемой группе и у 56 пациентов (56/206, 27,2%) в контрольной группе были зарегистрированы ППВО на лечение (p<0,001). Частота случаев гематологической токсичности на фоне неоадъювантной терапии была ниже у пациентов в исследуемой группе (33/48, 68,8%), в сравнении с контрольной (174/206, 84,5%, р=0,012). Общая частота нежелательных явлений в исследуемой группе была ниже (37/48, 77,1%) в сравнении с контрольной (189/206, 91,7%, p=0,003). Схема лечения, возраст и позитивный статус регионарных лимфатических узлов были независимыми факторами, влияющими на частоту полного ответа (p<0,001). Статистически достоверной разницы в частоте послеоперационных осложнений среди двух групп выявлено не было [29].

Данные ретроспективного исследования по применению Камрелизумаба у пациентов с местно-распространенным плоскоклеточным раком пищевода были опубликованы в Annals of Translational Medicine в 2022 году. Всего в исследование вошло 66 пациентов. ЧОО на фоне проведения неоадъювантной иммунотерапии в сочетании с химиотерапией составила 75,76% (50/66), при этом ни у кого не наблюдалось прогрессирования заболевания. Всего прооперировано 60 пациентов (91%), частота резекции R0 составила 98,3% (59/60). Частота ПППО и ППВО на лечение составила 6,7% (4/60) и 20% (12/60) соответственно. Было зарегистрировано 14 случаев нежелательных явлений, связанных с неоадъювантным лечением ³ 3 степени, летальных исходов зарегистрировано не было [30].

В журнале «International Journal of Cancer» в том же году было опубликовано еще одно исследование 2 фазы. В исследование было включено 56 пациентов, 51 было проведено оперативное лечение. Частота ПППО на лечение составила 35,3%, а ЧОО ― 66,7%. Связанные с лечением нежелательные явления ³ 3 степени возникли в 10,7%. Периоперационной смертности не наблюдалось. Медиана ВБП и медиана ОВ еще не достигнуты [31].

В 2023 году была опубликована одна из первых работ по сравнению ХИТ с ХЛТ. Работа, сравнивающая неоадъювантную химиоиммунотерапию (камрелизумаб), химиотерапию и химиолучевую терапию при плоскоклеточном раке пищевода, вышла в журнале «Frontiers in Immunology». В группе ХИТ было 34 пациента, в группе ХТ — 97, в группе ХЛТ — 31. По сравнению с ХТ, ХИТ продемонстрировала лучшие показатели ПППО (29,0% против 4,1%, p<0,001) и ППВО (52,9% против 16,5%, p<0,001). По сравнению с ХЛТ, ХИТ достигла аналогичных показателей ПППО (29,0% против 25,8%) и ППВО (52,9% против 51,6%, p=0,862), при этом в группе ХИТ длительность операции была короче (267,79±50,67 против 306,32±79,92 мин., р=0,022), отмечалась меньшая интраоперационная кровопотеря (200,00±73,86 против 264,53±139,76 мл, р=0,022) и снижение частоты переводов пациента в ОАиР (29,4% против 80,6%, р<0,001). Что касается периоперационных нежелательных явлений и осложнений, существенных статистических различий между группами обнаружено не было. Общая 3-летняя выживаемость после ХИТ составила 73,3%, что выше 46,1% после ХТ и 39,7% после ХЛТ, однако статистически достоверной разницы выявлено не было (р=0,883) [32].

 Торипалимаб

В декабре 2021 года в журнале «Frontiers in Immunology» были опубликованы результаты клинического исследования 2 фазы по неоадъювантной терапии Ториполимабом в комбинации с химиотерапией при местнораспространенной плоскоклеточной карциноме пищевода. Данное исследование акцентировало внимание на время введение иммунопрепарата. В экспериментальной группе введение Ториполимаба происходило в 3-й день цикла, а в контрольной в 1-й день. Тридцать пациентов были включены в исследование и прошли, по крайней мере, один цикл химиоиммунотерапии; 11 человек в экспериментальной группе и 13 человек в контрольной группе были прооперированы. Всем этим 24 пациентам была выполнена резекция R0. Четыре пациента (36%) в экспериментальной группе и один (7%) в контрольной группе достигли ПППО (p=0,079). Два пациента перенесли нежелательные явления ≥3 степени, а один перенес иммуноопосредованный энтерит 3 степени после одного цикла химиоиммунотерапии и выбыл из исследования. Другой пациент умер от тяжелой легочной инфекции после операции. В заключении авторы утверждают, что введение иммунопрепарата на 3-й день цикла позволяет увеличить частоту полных патоморфологических ответов, однако данное заключение не было подтверждено статистически и для однозначного подтверждения данной гипотезы у исследования слишком малый объем выборки и отсутствует многофакторный анализ [33].

В 2022 году были опубликованы результаты открытого, не рандомизированного, одноцентрового, клинического исследования 2 фазы ESONICT-2: Торипалимаб в комбинации с доцетакселом и цисплатином в качестве неоадъювантной терапии пациентов с плоскоклеточным раком пищевода. В исследование включено 20 пациентов. Все пациенты успешно прошли 2 цикла неоадъювантной терапии. В структуре нежелательных явлений превалировала лейкопения (4/20, 25%). Иммунный дерматит возник у 2 пациентов, в том числе у 1 пациента 3 степени. ЧОО составила 70% (14/20). Двенадцати пациентам была выполнена радикальная операция. Частота ПППО первичной опухоли составила 16,7% (2/12), а частота ППВО первичной опухоли составила 41,7% (5/12). Пневмония была наиболее частым послеоперационным осложнением (3/12, 25%). Несостоятельность анастомоза возникла только у 1 пациента. Летальных исходов, связанных с лечением или операцией зарегистрировано не было [34].

Чуть позже было опубликовано практически идентичное исследование He W. et al. Toripalimab Plus Paclitaxel and Carboplatin as Neoadjuvant Therapy in Locally Advanced Resectable Esophageal Squamous Cell Carcinoma с той лишь разницей, что доцетаксел и цисплатин были заменены на паклитаксел и карбоплатин. В исследование были включены 20 пациентов. Связанные с лечением нежелательные явления (НЯ) наблюдались у всех пациентов (100%), а у 4 пациентов (22,2%) наблюдались НЯ ≥3 степени. Шестнадцать пациентов были прооперированы, частота R0 резекций составила 87,5% (14/16). Среди 16 пациентов частота ППВО составила 43,8% (7/16), а частота ПППО ― 18,8% (3/16) [35].

 Пембролизумаб

В июне 2021 года в журнале «Journal of Thoracic Disease» была опубликована работа, в которой оценивалась эффективность и безопасность неоадъювантной химиотерапии и иммунотерапии при местно-распространенном плоскоклеточном раке пищевода. Особенностью данной работы является применение сразу трех различных препаратов в качестве иммунотерапии у пациентов, в исследовании не описывалось каким образом производился отбор пациентов в группы и почему было выбрано три препарата. В исследование было включено 38 пациентов с плоскоклеточной карциномой. 21 (55,26%) пациент получал препарат пембролизумаб, 12 (31,58%) ― камрелизумаб и 5 (13,16) ― сунтилимаб. R0 резекция была выполнена у 35 пациентов (92,11%), у 10 пациентов (26,32%) развились послеоперационные осложнения. По результатам послеоперационного гистологического исследования было выявлено, что у 13 (34,21%) пациентов был полный патоморфологический ответ на лечение, а у 16 (42,11%) пациентов выраженный ответ на лечение (TRG 1-2). Не было выявлено факторов, статистически влияющих на ЧОО. Не смотря на крайне противоречивый дизайн исследования и малую выборку, данная работа также представляет интерес с учетом малого количества работ в этом направлении [36].

В июне 2022 года были опубликованы результаты открытого исследования по оценке эффективности неаодъювантного лечения пембролизумабом в комбинации с химиотерапией при резектабельном плоскоклеточном раке пищевода (PEN-ICE). В исследование было включено 18 пациентов на базе 8 центров, из которых 13 пациентов были прооперированы. По данным послеоперационного гистологического исследования патоморфологически выраженные ответы на лечение были зарегистрированы в 9 случаях (9/13, 69,2%) а патоморфологически полный ответ на лечение в 6 случаях (6/13, 46,2%). У пяти пациентов (5/18, 27,8%) наблюдались нежелательные явления ≥3 степени. Уровень экспрессии PDL значимо не коррелировал с ЧОО (P=0,08) [37].

Для наглядности все описанные статьи приведены в общей сводной таблице 2.

 Таблица 2. Результаты клинических исследований по неоадъювантной химиоиммунотерапии рака пищевода

Table 2. The results of clinical studies on neoadjuvant chemoimmunotherapy of esophageal cancer

Название Препарат Режим Фаза ПППО ППВО R0 НЯ ≥3
ESONICT-1 Синтилимаб Нео II 21,7% 52,2% 3%
ChiCTR1900026593 Синтилимаб Нео II 22,2% 44,4% 97,8% 31,91%
NCC2017A24 Синтилимаб Нео II 30,2% 62,5% 99% 12.5%
NCT 03985670 Торипалимаб Нео II 36% 100% 20%
ESONICT-2 Торипалимаб Нео II 16,7% 41,7% 100% 20%
NCT04177797 Торипалимаб Нео II 18,8% 43,8% 87,5% 22,2%
RICE-Retro Не уточнен 1 линия 22,4% 63,2% 94% 29%
PEN-ICE Пембролизумаб Нео I 46,2% 69,2% 27,8%
Zhigang Wu et al. Пембролизумаб/

Камрелизумаб

Нео 34,21% 42,11% 92,1%
Y. Qiao et al. Камрелизумаб Нео 41,7% 60,4%
NIC-ESCC2019 Камрелизумаб Нео II 35,3% 10,7%
Xia et al. Камрелизумаб Нео 6,7% 20% 98,3% 21,2%
Zhang et al. Камрелизумаб Нео 29% 52,9% 97,1% 11,8%

 Заключение

Использование химиоиммунотерапии позволяет добиваться высоких показателей локального ответа на лечение, сопоставимых с показателями при ХЛТ. Также имеется весьма оптимистичный прогноз, что химиоиммунотерапия позволит улучшить показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессии. На сегодняшний день накоплен достаточный опыт для констатации факта, что химиоиммунотерапия является безопасным и эффективным методом терапии, которая может использоваться в неоадъювантном режиме у пациентов с плоскоклеточным раком пищевода. Однако требуется проведение большего количества исследований второй и третей фазы для более детальной оценки отдаленных результатов лечения. 

Литература

  1. Bray F. et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA Cancer J. Clin. ― 2024. ― 74 (3). ― P. 229-263.
  2. Shapiro J. et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer (CROSS): Long-term results of a randomised controlled trial // Lancet Oncol. ― 2015. ― Vol. 16, №9. ― P. 1090-1098.
  3. Han D. et al. The Key Clinical Questions of Neoadjuvant Chemoradiotherapy for Resectable Esophageal Cancer — A Review // Front Oncol. ― 2022. ― Vol. 12.
  4. Leng X.F. et al. Optimal preoperative neoadjuvant therapy for resectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma // Annals of the New York Academy of Sciences. — 2020. — Vol. 1482, №1. — P. 213-224.
  5. Yang H. et al. Long-term Efficacy of Neoadjuvant Chemoradiotherapy Plus Surgery for the Treatment of Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma: The NEOCRTEC5010 Randomized Clinical Trial // JAMA Surg. — 2021. Vol. 156, №8. — P. 721-729.
  6. Yang H. et al. Neoadjuvant Chemoradiotherapy Followed by Surgery Versus Surgery Alone for Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus (NEOCRTEC5010): A Phase III Multicenter, Randomized, Open-Label Clinical Trial // J. Clin. Oncol. — 2018. — Vol. 36, №27. — P. 2796-2803.
  7. Gao H.J. et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for clinical node-negative esophageal carcinoma // Thorac Cancer. — 2020. — Vol. 11, №9. — P. 2618-2629.
  8. Рубрикатор КР [Electronic resource]. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/237_5 (accessed: 08.08.2022)
  9. Ajani J.A. et al. Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers [Electronic resource]. 2022. URL: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/esophageal.pdf (accessed: 08.08.2022)
  10. Kato K. et al. A randomized controlled phase III trial comparing two chemotherapy regimen and chemoradiotherapy regimen as neoadjuvant treatment for locally advanced esophageal cancer, JCOG1109 NExT study // Journal of Clinical Oncology. — 2022. — Vol. 40, №4_suppl. — P. 238. https://doi.org/10.1200/JCO.2022.40.4_suppl.238
  11. Matsuda S. et al. Real-world Evaluation of the Efficacy of Neoadjuvant DCF Over CF in Esophageal Squamous Cell Carcinoma // Ann Surg. — 2022.
  12. Tang H. et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy versus neoadjuvant chemotherapy followed by minimally invasive esophagectomy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma: a prospective multicenter randomized clinical trial // Ann Oncol. — 2023. — Vol. 34, №2. — P. 163-172.
  13. Jing S.W. et al. Comparison of neoadjuvant chemoradiotherapy and neoadjuvant chemotherapy for esophageal cancer: a meta-analysis // Future Oncol. — 2019. — Vol. 15, №20. — P. 2413-2422.
  14. Wang H. et al. Morbidity and Mortality of Patients Who Underwent Minimally Invasive Esophagectomy After Neoadjuvant Chemoradiotherapy vs Neoadjuvant Chemotherapy for Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Randomized Clinical Trial // JAMA Surg. — 2021. — Vol. 156, №5. — P. 444-451.
  15. Guo Y. et al. Survival and complications after neoadjuvant chemoradiotherapy versus neoadjuvant chemotherapy for esophageal squamous cell cancer: A meta-analysis // PLoS One. — 2022. — Vol. 17, №8.
  16. Eyck B.M. et al. Ten-Year Outcome of Neoadjuvant Chemoradiotherapy Plus Surgery for Esophageal Cancer: The Randomized Controlled CROSS Trial // J. Clin. Oncol. — 2021. — Vol. 39, №18. — P. 1995-2004.
  17. Cloos-V Balen M. et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy followed by resection for esophageal cancer: clinical outcomes with the «CROSS-regimen» in daily practice // Dis Esophagus. — 2022. — Vol. 35, №4.
  18. Shitara K. et al. Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated, advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (KEYNOTE-061): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial // The Lancet. — 2018. — Vol. 392, №10142. — P. 123-133.
  19. Fuchs C.S. et al. Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated PD-L1-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer: 2-year update of the randomized phase 3 KEYNOTE-061 trial // Gastric Cancer. — 2022. — Vol. 25, №1. — P. 197-206.
  20. Kelly R.J. et al. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer // New England Journal of Medicine. — 2021. — Vol. 384, №13. — P. 1191-1203.
  21. Zayac A., Almhanna K. Esophageal, gastric cancer and immunotherapy: Small steps in the right direction? // Translational Gastroenterology and Hepatology. — 2020. — Vol. 5.
  22. Huang S. et al. Conversion Surgery Following Immunochemotherapy in Initially Unresectable Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma — A Real-World Multicenter Study (RICE-Retro) // Front Immunol. — 2022. — Vol. 13.
  23. Xu J. et al. Efficacy and Safety of Neoadjuvant Chemoimmunotherapy in Resectable Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Meta-analysis // Ann. Surg. Oncol. — 2023. — Vol. 30, №3. — P. 1597-1613.
  24. Liu Y. et al. Efficacy and safety of neoadjuvant immunotherapy combined with chemoradiotherapy or chemotherapy in esophageal cancer: A systematic review and meta-analysis // Front Immunol. — 2023. — Vol. 14.
  25. Zhang Y. et al. Neoadjuvant chemoimmunotherapy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma: Data from literature review and a real-world analysis // Thorac Cancer. — 2024. — Vol. 15, №13.
  26. Zhang Z. et al. Neoadjuvant sintilimab plus chemotherapy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma: a single-arm, single-center, phase 2 trial (ESONICT-1) // Ann. Transl. Med. — 2021. — Vol. 9, №21. — P. 1623-1623.
  27. Lv H. et al. Neoadjuvant Sintilimab Plus Chemotherapy in Resectable Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma // Front Oncol. — 2022. — Vol. 12.
  28. Zhang Z. et al. Neoadjuvant sintilimab and chemotherapy in patients with resectable esophageal squamous cell carcinoma: A prospective, single-arm, phase 2 trial // Front Immunol. — 2022. — Vol. 13.
  29. Qiao Y. et al. Efficacy and safety of camrelizumab in combination with neoadjuvant chemotherapy for ESCC and its impact on esophagectomy // Front Immunol. — 2022. — Vol. 13.
  30. Xia P. et al. Evaluation of the safety and effectiveness of neoadjuvant combined chemoimmunotherapy in the treatment of locally advanced esophageal squamous cell carcinoma: a retrospective single-arm cohort study // Ann. Transl. Med. — 2022. — Vol. 10, №18. — P. 991-991.
  31. Liu J. et al. Neoadjuvant camrelizumab plus chemotherapy for resectable, locally advanced esophageal squamous cell carcinoma (NIC-ESCC2019): A multicenter, phase 2 study // Int. J. Cancer. — 2022. — Vol. 151, №1. — P. 128-137.
  32. Zhang B. et al. Perioperative outcomes of neoadjuvant chemotherapy plus camrelizumab compared with chemotherapy alone and chemoradiotherapy for locally advanced esophageal squamous cell cancer // Front Immunol. — 2023. — Vol. 14.
  33. Xing W. et al. The Sequence of Chemotherapy and Toripalimab Might Influence the Efficacy of Neoadjuvant Chemoimmunotherapy in Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Cancer — A Phase II Study // Front Immunol. — 2021. — Vol. 12.
  34. Gao L. et al. Toripalimab combined with docetaxel and cisplatin neoadjuvant therapy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma: a single-center, single-arm clinical trial (ESONICT-2) // J. Gastrointest Oncol. — 2022. Vol. 13, №2. — P. 478-487.
  35. He W. et al. Toripalimab Plus Paclitaxel and Carboplatin as Neoadjuvant Therapy in Locally Advanced Resectable Esophageal Squamous Cell Carcinoma // Oncologist. NLM (Medline). — 2022. — Vol. 27, №1. — P. e18-e28.
  36. Wu Z. et al. Efficacy and safety of neoadjuvant chemotherapy and immunotherapy in locally resectable advanced esophageal squamous cell carcinoma // J. Thorac. Dis. — 2021. — Vol. 13, №6. — P. 3518-3528.
  37. Duan H. et al. Neoadjuvant Pembrolizumab and Chemotherapy in Resectable Esophageal Cancer: An Open-Label, Single-Arm Study (PEN-ICE) // Front Immunol. — 2022. — Vol. 13.