ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ ЗНО ПРИ НER2 ЭКСПРЕССИИ. ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

© Г.З. Мухаметшина, Р.Ш. Хасанов, С.В. Петров, Л.Г. Карпенко, М.Н. Шабалина, 2024

УДК 616-006.6-085:615.277.3

 Г.З. Мухаметшина1,2, Р.Ш. Хасанов1, С.В. Петров2,3, Л.Г. Карпенко1, М.Н. Шабалина1 

1Казанская государственная медицинская академия ― филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

2ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан им. проф. М.З. Сигала», г. Казань

3ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Казань

Мухаметшина Гузель Зиннуровна ― кандидат медицинских наук, доцент кафедры онкологии, радиологии и паллиативной медицины Казанской государственной медицинской академии ― филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, врач-онколог отделения химиотерапии №1 ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан им. проф. М.З. Сигала»

420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел. (843) 202-27-20, e-mail: gzm_kazan@mail.ru

Реферат. Гиперэкспрессия НER2 при метастатических солидных опухолях является перспективной точкой приложения для таргетной терапии. Изученный механизм действия и многолетний опыт использования антиHER2 терапии при раке молочной железы, позволяет надеяться на аналогичный эффект и при злокачественных заболеваниях других локализаций. По аналогии с раком молочной железы можно предположить, что экспрессия HER2 при солидных опухолях будет ассоциироваться с негативным прогнозом и худшим ответом на цитостатическую терапию. Дополнительные линии лечения с применением антиНER2 препаратов, возможно, позволят улучшить отдаленные результаты лечения при выявлении НЕR2 экспрессии или амплификации.

Ключевые слова: таргетная терапия, HER2, солидные опухоли.

Мировой опыт использования антиНЕR2 терапии при раке молочной железы и раке желудка позволяет надеяться на повторение триумфа таргетной терапии при других локализациях.

Одной из наиболее изучаемых локализаций с экспрессией НЕR2 и применением таргетной терапии является метастатический колоректальный рак. Имеющиеся лекарственные возможности при этой патологии не покрывают потребности в лечении при прогрессии заболевания после 2-3 линий терапии. Сегодня мы имеем весьма ограниченные опции: из цитостатиков ― это оксалиплатин, иринотекан, фторпиримидины и их комбинации. Таргетные препараты ― цетуксимаб, панитумумаб, бевацизумаб, афлиберцепт. При исчерпании всех традиционных линий лечения значимая часть пациентов сохраняют курабельность, относительно хорошее качество жизни и, зачастую, отсутствие дополнительных линий лечения является для них приговором. Новые молекулярные мишени для терапии колоректального рака позволяют надеяться на дополнительный эффект в лечении и увеличение продолжительности жизни.

По данным клинических исследований сверхэкспрессия HER2 встречается примерно в 2% всех случаев КРР и в 5-6% случаев КРР дикого типа RAS IV стадии [10] и является негативным прогностическим биомаркером при КРР; его амплификация или сверхэкспрессия были связаны с отсутствием ответа на лечение анти-EGFR препаратами. Гиперэкспрессия НЕR2 при колоректальном раке как дополнительная точка лекарственного воздействия может быть весьма перспективна. Применение антиНЕR2 терапии в комбинации с цитостатиками с последующим поддерживающим режимом может способствовать увеличению времени до прогрессии.

С 2017 года в Пекине [1] проводится исследование, включающее 21 пациента с HER2 позитивным метастатическим колоректальным раком, с отсутствием мутаций KRAS, NRAS, BRAF. Целью исследования было определить эффективность антиHER2 терапии в сочетании с химиотерапией при метастатическом КРР. Все пациенты, включенные в исследование, были в возрасте от 18 до 75 лет, ECOG 0-1, спрогрессировавшие как минимум на 1 стандартной линии терапии. Пациентам назначался трастузумаб в сочетании с иринотеканом. Контроль лечения посредством КТ проводился каждые 6 недель. К февралю 2022 в исследовании осталось только 2 пациента: остальные 19 прекратили лечение вследствие прогрессии заболевания. Семь пациентов (33,3%) достигли объективного ответа, а 11 пациентов (52,4%) достигли стабилизации заболевания. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 4,3 месяца. У четырех из 21 пациента (19,0%) наблюдались нежелательные явления 3 степени, включая лейкопению, нейтропению, инфекцию мочевыводящих путей и диарею. Смертей, связанных с лечением, не зарегистрировано. Анализ амплификации гена показал, что высокое количество копий HER2 в опухолевой ткани было связано с лучшим терапевтическим ответом и ВБП.

Исследование MyPathway [2], в числе прочих, включало в себя пациентов с метастатическим колоректальным раком, резистентным к лечению и экспрессией HER2. Ранее пациенты должны были уже получать терапию первой линии при мКРР и, по мнению лечащего врача, терапевтические возможности для них уже были исчерпаны. Была применена двойная антиHER2 терапия (трастузумаб + пертузумаб) до прогрессии или развития неприемлемой токсичности (по СТС-АЕ). Контроль лечения осуществлялся посредством компьютерной томографии каждые 6 недель в первые полгода, далее каждые 3 месяца. C 20 октября 2014 г. по 22 июня 2017 г. в это исследование было включено 57 пациентов. По состоянию на 1 августа 2017 г. 12% пациентов (7 из 57) продолжали лечение; 32% (18/57) прекратили лечение, но остались под наблюдением; и 56% (32/57) прекратили участие в исследовании. Наиболее распространенной причиной прекращения лечения было прогрессирование заболевания (96% [48/50]). Медиана периода наблюдения от начала лечения составила 7,3 месяца. У пациентов с опухолями правосторонних отделов толстой кишки наблюдались более низкие показатели ЧОО, а также более короткие медианы ВБП и ОВ, чем у пациентов с опухолями левых отделов ободочной кишки или прямой кишки. В этом анализе объективный ответ наблюдался у 32% пациентов, при этом время до прогрессии составило в среднем 5,9 месяцев; у четырех пациентов время до прогрессии превысило 12 месяцев. Клиническое улучшение было отмечено у 44% пациентов, а медиана ВБП составила 2,9 месяца. Медиана ОВ составила 11,5 месяцев, что сильно отличается от ОВ, наблюдавшейся в исследованиях других методов лечения рефрактерного мКРР. У пациентов с мКРР дикого типа KRAS были отмечены наиболее многообещающие результаты: ЧОО 40%, медиана ВБП 5,3 месяца, и медиана ОВ 14,0 месяцев. Эти данные свидетельствуют о многообещающей эффективности и длительном ответе у пациентов, ранее уже получавших интенсивное лечение с HER2-позитивным мКРР. Результаты, наблюдаемые при применении пертузумаба + трастузумаба, особенно поразительны по сравнению с низким уровнем ответа (<5%) при лечении, которое в настоящее время показано при мКРР после второй линии.

В исследовании фазы 2 KAMELEON [3] изучалась эффективность T-DM1 (Кадсила) при некоторых HER2-положительных опухолях, не относящихся к молочной железе. Хотя KAMELEON был прекращен преждевременно из-за трудностей с набором участников, исследование показало, что пациенты с HER2-положительным уротелиальным раком мочевого пузыря или раком поджелудочной железы могут быть чувствительны к T-DM1. В исследовании участвовали пациенты старше 18 лет, с HER2-положительным местнораспространенным (неоперабельным и неизлечимым с точки зрения излечимости) или метастатическим уротелиальным раком мочевого пузыря или местно-распространенным, или метастатическим раком поджелудочной железы/холангиокарциномой. Исследование KAMELEON проводилось с 25 октября 2016 г. по 10 апреля 2018 г. Набор пациентов был остановлен 22 сентября 2017 г. Из-за досрочного прекращения деятельности KAMELEON не смог полностью решить свои основные и второстепенные задачи. Согласно первоначальному дизайну исследования, объективный ответ (ПО или ЧО) по крайней мере у четырех из 27 пациентов в группе можно было бы рассматривать как свидетельство многообещающей эффективности. У 5 из 13 пациентов с ранее леченным HER2-положительным метастатическим уротелиальным раком, получавших Кадсилу в монорежиме, наблюдался ЧО, что привело к ЧОО 38,5%. Для когорты пациентов с раком поджелудочной железы/холангиокарциномы не удалось сделать вывод о наличии/отсутствии эффективности лечения из-за небольшого числа включенных пациентов (n=7).

Исследования HERACLES включают серию клинических испытаний II фазы, призванных проверить различные методы лечения анти-HER2. Исследование HERACLES-B [4] представляет собой одногрупповое исследование фазы II с участием пациентов с гистологически подтвержденным диким типом RAS/BRAF и метастатическим колоректальным раком HER2+, резистентным к стандартному лечению. Пациенты получали пертузумаб (840 мг внутривенно, затем 420 мг внутривенно каждые 3 недели) и T-DM1 (Кадсила) (3,6 мг/кг каждые 3 недели) до прогрессирования заболевания или проявления токсичности. Одним из важнейших критериев включения пациентов в это исследование было прогрессирование во время лечения или в течение 6 месяцев после лечения утвержденными стандартными препаратами для лечения мКРР (фторпиримидины, оксалиплатин, иринотекан, схемы, содержащие антиангиогенные антитела или антитела против EGFR) или без них. С августа 2016 г. до марта 2019 в исследование был включен 31 пациент. На момент окончания сбора данных медиана наблюдения составляла 7,7 месяцев. Частичный ответ был достигнут у 3 пациентов, ЧОО составило 9,7%. У 21 пациента (67,7%) достигнута стабилизация заболевания, что составляет показатель контроля заболевания 77,4%. Медиана ВБП составила 4,1 месяца. Более высокий показатель HER2 (3+ против 2+) был связан с лучшей ВБП: из 31 включенного пациента у 25 пациентов с опухолями, имеющими оценку 3+, ВБП составила 5,7 месяцев, у пациентов с HER2 2+ ВБП составила 1,9 месяца. Более высокий HER2 (3+ против 2+) также был связан с объективным ответом и длительной стабилизацией заболевания (≥4 месяцев). Шесть пациентов оставались стабильными в течение следующих 8 месяцев с момента прекращения сбора данных, а трое из них ― до 10 месяцев спустя.

Трастузумаб в сочетании с химиотерапией был протестирован в двух исследованиях фазы II. Clark и соавт. оценили комбинацию трастузумаба и FOLFOX (лейковорин кальция, фторурацил, оксалиплатин) у пациентов с HER2-положительным (ИГХ 2+ или ИГХ 3+) мКРР в качестве терапии второй или третьей линии [5]. Среди 21 пациента в этой когорте у пяти (24%) наблюдался полный или частичный ответ со средней продолжительностью ответа 4,5 месяца. Однако это исследование было закрыто преждевременно из-за недостаточной эффективности. В другом исследовании II фазы также оценивалась комбинация трастузумаба и иринотекана у пациентов с HER2-положительным (ИГХ 2+ или ИГХ 3+) мКРР [6], которые ранее получали только одну линию терапии. Среди семи пациентов этой группы у пяти (71%) наблюдался частичный ответ, причем время до прогрессии составило как минимум 6 месяцев. К сожалению, это исследование также было закрыто преждевременно.

Более интересными являются результаты испытаний по оценке двойной блокады HER2. Целью группы A-HERACLES [7] было исследование двойной блокады HER2 трастузумабом и лапатинибом у пациентов с мКРР дикого типа в экзоне 2 KRAS, содержащим амплификации HER2 и/или сверхэкспрессию HER2. Было обследовано 914 пациентов с заболеванием, резистентным к стандартному лечению. У 48 (5%) были выявлены HER2-положительные опухоли. Восемь из 27 пациентов (30%), включенных в исследование, достигли объективного ответа, при этом у семи пациентов (26%) наблюдался частичный ответ, а у одного пациента (4%) все еще сохранялся полный ответ спустя более 7 лет. Кроме того, у 12 пациентов (44%) наилучшим ответом была стабилизация заболевания. Среднее время до прогрессии составило 38 недель (9,5 месяцев), медиана ВБП — 5,3 месяца, медиана ОВ — 11,5 месяцев. Оценка HER2 3+ при ИГХ присутствовала у семи из восьми пациентов, ответивших на лечение (88%), и только у 10 из 17 из не ответивших пациентов (59%), что позволяет предположить, что пациенты с более высокой амплификацией HER2 могут получить больше пользы от лечения.

Эффективность комбинации трастузумаба и пертузумаба была подтверждена в двух других исследованиях II фазы (TRIUMPH и TAPUR). Исследование TAPUR [8] это комплексное исследование фазы II, в котором оценивается противоопухолевая активность таргетных препаратов у пациентов с поздними стадиями рака с геномными изменениями. Двадцать восемь пациентов были включены в группу мКРР с HER2+ статусом: у 25% процентов наблюдалась стабилизация заболевания, а время до прогрессии минимум 16 недель составило 54%, ВБП составила 17,2 недели (±4,3 месяца), а ОВ 60 недель (±12 месяцев).

В исследовании TRIUMPH [9] участвовали пациенты с мКРР дикого типа RAS, с HER2+, у которых HER2 статус был идентифицирован с помощью ИГХ и/или ctDNA. Все пациенты получали трастузумаб и пертузумаб. Из 19 пациентов, включенных в исследование, у 18 можно было оценить ответ. При медиане наблюдения в 5,4 месяца ЧОО составила 35%. ЧОО включал один полный ответ и пять частичных ответов. Медиана ВБП составила 4,0 месяца.

Что касается других локализаций, то в Китае было проведено исследование [11] с 2000 по 2007 гг., куда вошло 204 женщины с раком эндометрия. Все пациентки были после гистерэктомии, в возрасте от 30 до 80 лет. Уровень положительной экспрессии HER2 (как минимум ++) составил 71,1%, при этом HER2+++ составил всего 2,8%. Чаще всего (72,1%) HER2+ статус был выявлен при эндометриоидной карциноме. Однако прогностическое значение HER2 статуса так и осталось спорным.

Другое исследование [12] также было проведено в Китае, целью которого было определение клинического значения HER2, P450 и CD24 при раке эндометрия. Исследуемые пациенты перенесли гистерэктомию: было 50 случаев аденокарциномы эндометрия, 3 случая папиллярной аденокарциномы и 15 случаев гиперплазии эндометрия. HER2 не был обнаружен в нормальном эндометрии, но был положительным в группе пациентов с гиперплазией эндометрия и в группе пациентов с карциномой эндометрия, с показателями положительной экспрессии 26,7% и 57% соответственно. Уровень положительной экспрессии HER2 в группе с метастазами не в лимфатические узлы составил 60%, а в группе с метастазами в лимфатические узлы ― 53,3%, что указывает на несущественную разницу между двумя группами. Уровень положительной экспрессии HER2 в группе без инвазии в миометрий составлял 30%, а в группе с инвазией в миометрий ― 60%, а разница между двумя группами была статистически значимой, что указывает на то, что гиперэкспрессия HER2 была связана с инвазией в миометрий аденокарциномы эндометрия. Таким образом, исследование выявило, что высокая экспрессия HER2 может быть важным фактором метастазирования карциномы эндометрия.

В научной литературе встречается описание ряда клинических случаев по этой проблеме. Так, например, описан случай [14] периампуллярной аденокарциномы pT3N0М0. Пациенту была проведена ЭРХПГ со стентированием общего желчного протока. Затем проведено оперативное лечение (операция Уиппла) и назначена адъювантная химиотерапия цисплатином и гемцитабином. Через 1,6 года ― прогрессирование заболевания с метастазированием в перипортальные, параэзофагеальные и левый надключичный лимфатические узлы. На этом этапе проведено расширенное иммуногистохимическое исследование и выявлена HER2 гиперэкспрессия. Пациенту была назначена следующая схема: циклофосфамид, метотрексат и трастузумаб. Пациент получил 11 циклов в течение 7,7 месяцев. Значительных нежелательных явлений, связанных с терапией, отмечено не было, у пациента отмечалась преходящая легкая/умеренная утомляемость и тошнота, которые купировались клинически. В целом, при полном ответе пациент достиг ВБП 6,9 месяцев и ОВ 20,3 месяцев.

Однако в литературе приводятся исследования с обратными и противоречивыми результатами. Так, в одном исследовании [15] ретроспективно изучили 98 пациентов, перенесших панкреатодуоденэктомию по поводу периампулярной аденокарциномы и исследованных на предмет экспрессии CK7, CDX2, HER2 и HER4. Результаты показали, что только панкреатобилиарный подтип, поражение лимфатических узлов и продвинутые стадии pT и UICC были независимыми предикторами короткой выживаемости, а локализация опухоли в ампуле предсказывало значительно лучшее время выживания. Иммуногистохимическая экспрессия HER2, вовлечение сосудов и периневральная инвазия не были связаны с выживаемостью пациентов.

Исследования HER2 статуса и его клинического значения проведены в группе больных немелкоклеточным раком легких. Так [17] по данным исследований из 18 пациентов с немелкоклеточным раком легкого у 11 наблюдались мутации HER2. Оценка экспрессии HER2 по ИГХ составила 1+ у 8 пациентов, 2+ у одного и 3+ у двух пациентов. Пациенты получали трастузумаб дерукстекан. Подтвержденная частота объективного ответа (ЧОО) для всех типов опухолей составила 55,6%, а медиана ВБП составила 11,3 месяца (95% ДИ 7,2-14,3 месяца).

В исследовании DESTINY-Lung01 [16, 18] оценивали T-DXd в дозе 6,4 мг/кг в двух отдельных когортах неплоскоклеточного НМРЛ: с мутацией HER2 и гиперэкспрессией HER2 (ИГХ 2+ и ИГХ 3+). В исследование включались пациенты с метастазами в головной мозг, за исключением случаев, когда они не получали лечения, не имели симптомов или не нуждались в кортикостероидах или противосудорожных препаратах. Было включено 42 пациента с HER2-мутантным НМРЛ, среднее количество предшествующих линий терапии составляло 2 и включало химиотерапию на основе препаратов платины, а также ингибиторы PD-L1. 26 пациентов имели подтвержденный ответ (61,9%) и медиану ВБП 14 месяцев.

Также LCMC (Консорциум по мутациям при раке легкого) провели исследование [19] включавшее 920 пациентов с аденокарциномой легких. У 24% наблюдалась мутация HER2. Медиана выживаемости пациентов, получавших терапию, направленную на HER2 (12 пациентов), составила 2,1 года по сравнению с 1,4 года у тех, кто этого не делал (12 пациентов) (P=0,48). Было обнаружено, что пациенты с мутациями HER2 имеют меньшую выживаемость по сравнению с остальной частью когорты LCMC с другими мутациями: медиана выживаемости составила 3,5 года в популяции LCMC, получавшей таргетную терапию, и 2,4 года для пациентов, не получавших таргетную терапию.

Для некоторых локализаций исследование HER2 статуса только начинается. Так, проведено ретроспективное исследование у 108 пациентов с уротелиальной карциномой мочевого пузыря [20]. Гиперэкспрессия HER2 наблюдалась у 57,4% пациентов. На момент анализа данных и при медиане периода наблюдения 31,5 месяца у 24 пациентов (22,2%) развился рецидив, а 22 умерли от болезни (20,4%). Также пациенты с гиперэкспрессией HER2 имели более короткую ОВ, чем пациенты с низким уровнем экспрессии HER2 (30% против 80%).

Таким образом, все антиНER2 препараты, применяемые в исследованиях по лечению солидных опухолей, демонстрируют преимущества по ответу на лечение, времени до прогрессии и общей выживаемости.

Республиканский клинический онкологический диспансер является одним из первых онкологических учреждений, где тестирование на НЕR2 статус при раке молочной железы проводилось в рамках рутинной практики с 1998 года, задолго до появления таргетной антиНER2 терапии в рамках стандартов лечения. В диспансере был накоплен большой опыт по клиническому течению, особенностям ответа на лечение, продолжительности жизни пациентов с НЕR2 положительным раком молочной железы. Эти данные легли в основу работы «Разработка и внедрение в клиническую практику методов прогноза и рациональной лекарственной терапии злокачественных опухолей на основании молекулярно-биологических маркеров» за которую в 2009 году коллектив РКОД в составе коллег из Москвы и Санкт-Петербурга был удостоен Государственной премии Правительства Российской Федерации (рис. 1).

Рис. 1. На фото слева направо Ганьшина И.П., к.м.н., ФГБУ НМИЦ им. Н.Н. Блохина МЗ РФ; Петров С.В. профессор, д.м.н., ГАУЗ РКОД МЗ РТ; Франк Г.А., академик РАМН, профессор, д.м.н., ФГБУ НМИЦ радиологии МЗ РФ; Степанова Е.В., д.м.н. ФГБУ НМИЦ им. Н.Н. Блохина МЗ РФ; Пожарисский К.М., профессор, д.м.н. НИИ им. Н.Н. Петрова, ФГБУ РНЦРР МЗ РФ; Мухаметшина Г.З., доцент, к.м.н., КГМА ― филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, ГАУЗ РКОД МЗ РТ; Балатенко Н.В., ГАУЗ РКОД МЗ РТ; Карпенко Л.Г., к.м.н., заместитель директора КГМА ― филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ; Хасанов Р.Ш., член-корреспондент РАН, профессор, д. м. н, директор КГМА ― филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ

Fig. 1. In the photo from left to right Ganshina I.P., Cand. of Sci. (Med.), N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Petrov S.V., Professor, Doct. of Sci. (Med.), RCOD of MH of Tatarstan Republic; Frank G.A., Academician of the RAMS, Professor, Doct. of Sci. (Med.), National Medical Research Center of Radiology; Stepanova E.V., Doct. of Sci. (Med.), N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Pozharissky K.M., Professor, Doct. of Sci. (Med.), N.N. Petrov Research Institute, Russian Scientific Center of X-ray Radiology; Mukhametshina G.Z., Associate Professor, Cand. of Sci. (Med.), KSMA — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, RCOD of MH of Tatarstan Republic; Balatenko N.V., RCOD of MH of Tatarstan Republic; Karpenko L.G., Cand. of Sci. (Med.), Deputy Director of KSMA — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia; Khasanov R.Sh., Corresponding Member of the RAS, Professor, Doct. of Sci. (Med.), Director of KSMA — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia

Дальнейший опыт по анализу экспрессии НER2 при раке молочной железы был существенно обогащен благодаря участию в международных рандомизированных клинических исследованиях. Под руководством главных исследователей проф. Хасанова Р.Ш. и Мухаметшиной Г.З. было проведено 8 исследований с данной когортой больных. О высоком качестве исполнения первичного тестирования РМЖ на HER2-статус в иммуногистохимической лаборатории РКОД, под руководством профессора Петрова С.В, говорит полное подтверждение результатов тестирования в центральной лаборатории.

Таким образом, интерес к гиперэкспрессии НER2 при солидных опухолях для коллектива авторов носит не только исторический характер, но и служит основанием для дальнейшего изучения этой проблемы. Наш собственный опыт в данном вопросе достаточном скромный, но он подтверждает данные исследований о клинической эффективности антиНЕR2 препаратов при солидных опухолях. Ценным является возможность последовательного использования нескольких линий антиНЕR2 препаратов, что, несомненно, должно увеличить продолжительность ответа на лечение и общую продолжительность жизни (по аналогии с раком молочной железы).

За 2 года нам удалось выявить 7 случаев экспрессии НЕR2 при следующих видах ЗНО: 1 пациент наблюдается с метастатическим раком пищевода с октября 2022 года. Получил 1 линию терапии FOLFOX+трастузумаб ― 6 курсов с последующей поддерживающей терапией трастузумабом. На сегодняшний день стабилизация составляет 17 месяцев. 5 пациентов с раком кишечника: 1 ― сигмовидной кишки, получавший комбинацию трастузумаба и лапатиниба ― время до прогрессии составило 7 месяцев; 1 ― ампулы двенадцатиперстной кишки, 1 ― ректосигмоидного отдела и 2 ― прямой кишки ― данные пациенты получали комбинацию трастузумаба и пертузумаба ― время до прогрессии составило 8, 3, 6 и 7 месяцев соответственно. 1 пациентка с раком эндометрия, наблюдается (с данным диагнозом) с 2018 года, статус HER2+ выявлен в январе 2023 года после прогрессии заболевания после 1 линии терапии. На терапии трастузумабом в монорежиме время до прогрессии составило 4,5 месяца.

Самые интересные случаи, из перечисленных случаев, следующие:

  1. Пациент Н., 61 год, наблюдается с января 2022 года по поводу рака прямой кишки pT3N2M0. В анамнезе ― радикальная операция. Гистологически: Аденокарцинома прямой кишки low grade (G2). RAS, BRAF отрицательные. Через месяц по данным КТ у пациента выявлены метастазы в печень. Получил 1 линию лечения ― 12 курсов FOLFOX+бевацизумаб, время до прогрессии составило 8 месяцев. В ноябре 2022 года по результатам ПЭТ-КТ выявлена прогрессия заболевания, назначена 2 линия терапии ― панитумумаб с иринотеканом. На данной схеме время до прогрессии составило 6 месяцев. Далее проведено 4 курса 3 линии ― комбинация бевацизумаб с химиотерапией по схеме Де Грамон. Лечение по данной схеме было прервано из-за гематологической и кожной токсичности 4 ст. На этом основные эффективные схемы лечения, используемые при метастатическом колоректальном раке, были исчерпаны. В июне 2023 года выполнено тестирование на HER2 статус в архивном материале пациента. Получен положительный результат. Назначена 4 линия терапии ― комбинация трастузумаба и пертузумаба. На данной линии терапии, время до прогрессии составило 6 месяцев, что в целом превосходит данные зарубежных исследователей. Отсутствие токсичности от таргетной терапии обеспечили пациенту высокое качество жизни.
  2. Клиническое наблюдение: пациентка 72 года с диагнозом Са ампулы двенадцатиперстной кишки pT3N1M0 мтс в легкие, печень. В июле 2022 года была выполнена операция резекция 12 перстной кишки. Гистологически: умереннодифференцированная папиллярная аденокарцинома Фатерова соска (кишечный тип) с прорастанием в мышечный слой. PDL1 TPS 0 CPS=0. В мае 2023 года были выявлены метастазы в легкие. При иммуногистохимическом исследовании выявлен положительный HER2 статус. С июня 2023 года по март 2024 года пациентка получила двойную антиHER2 терапию ― трастузумаб и пертузумаб. Время до прогрессии составило 8 месяцев. Переносимость лечения без клинически значимой токсичности.

Данные клинические случаи демонстрируют преимущества таргетной антиНЕR2 терапии по продолжительности времени до прогрессии по сравнению с химиотерапией. Низкая токсичность обеспечивала хорошее качество жизни. Наш опыт, ввиду малого объема, не претендует на далеко идущие выводы, но подтверждает актуальность данной лекарственной опции.

Огромный опыт использования антиНЕR2 терапии при раке молочной железы в мире, а также имеющаяся линейка противоопухолевых препаратов, блокирующих НЕR2 рецептор, позволяют надеяться на преимущества последовательного использования таргетной терапии в нескольких линиях и улучшения общей выживаемости.

Выводы

  1. Определение экспрессии НЕR2 при солидных новообразованиях является перспективной точкой приложения для планирования таргетной терапии.
  2. Имеющийся опыт использования антиНER2 терапии позволяет надеяться на клинический эффект и увеличение времени до прогрессии у пациентов с исчерпанными возможностями лекарственного лечения при минимальной токсичности.
  3. Опыт применения антиНеR2 терапии при заболевании с низкой чувствительностью к химиотерапии открывает дополнительные возможности лечения и увеличение продолжительности жизни.
  4. Определение экспрессии НER2 целесообразно включить в диагностический перечень ряда эпителиальных опухолей с последующим использованием зарегистрированных антиНЕR2 препаратов. 

Литература

  1. Xu T., Wang X., Xin Y. et al. Trastuzumab Combined with Irinotecan in Patients with HER2-Positive Metastatic Colorectal Cancer: A Phase II Single-Arm Study and Exploratory Biomarker Analysis // Cancer Res Treat. ― 2023. ― Apr. ― 55 (2). ― P. 626-635. doi: 10.4143/crt.2022.1058
  2. Meric-Bernsta F., Hurwitz H., Raghav K.P.S., et al. Pertuzumab and trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer: an updated report from MyPathway, a multicentre, open-label, phase 2a multiple basket study // Lancet Oncol. Author manuscript; available in PMC 2020 Apr 1. Published in final edited form as: Lancet Oncol. ― 2019. ― Apr. ― 20 (4). ― P. 518-530. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30904-5
  3. de Vries E.G.E., Rüschoff J., Lolkema M., et al. Phase II study (KAMELEON) of single-agent T-DM1 in patients with HER2-positive advanced urothelial bladder cancer or pancreatic cancer/cholangiocarcinoma // Cancer Med. ― 2023. ― Jun. ― 12 (11). ― P. 12071-12083. doi: 10.1002/cam4.5893
  4. Sartore-Bianchi A., Lonardi S., Martino C., et al. Pertuzumab and trastuzumab emtansine in patients with HER2-amplified metastatic colorectal cancer: the phase II HERACLES-B trial // ESMO Open. ― 2020. ― 5 (5). ― P. e000911. doi: 10.1136/esmoopen-2020-000911
  5. McWilliams R.R., Goetz M.P., Morlan B.W., et al. Phase II trial of oxaliplatin/irinotecan/5-fluorouracil/leucovorin for metastatic colorectal cancer // Clin. Colorectal Cancer. ― 2007. ― May. ― 6 (7). ― P. 516-21. doi: 10.3816/CCC.2007.n.017
  6. Ramanathan R.K., Hwang J.J., Zamboni W.C., et al. Low overexpression of HER-2/neu in advanced colorectal cancer limits the usefulness of trastuzumab (Herceptin) and irinotecan as therapy. A phase II trial // Cancer Invest. ― 2004. ― 22 (6). ― P. 858-65. doi: 10.1081/cnv-200039645
  7. Sartore-Bianchi A., Trusolino L., Martino C., et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial // Lancet Oncol. ― 2016. ― 17 (6). ― P. 738-746. PMID: 27108243. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00150-9
  8. Gupta R., Garrett-Mayer E., Halabi S., et al. Pertuzumab plus trastuzumab (P+T) in patients (Pts) with colorectal cancer (CRC) with ERBB2 amplification or overexpression: Results from the TAPUR Study.// February 04, 202 // Journal of Clinical Oncology. ― 2020. ― Feb. 04. ― 38, №4_suppl. doi.org/10.1200/JCO.2020.38.4_suppl.132
  9. Nakamura Y., Okamoto W., Kato T., et al. 526PD – TRIUMPH: Primary efficacy of a phase II trial of trastuzumab (T) and pertuzumab (P) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) with HER2 (ERBB2) amplification (amp) in tumour tissue or circulating tumour DNA (ctDNA): A GOZILA sub-study // Annals of Oncology. ― ― Oct. ― Vol. 30, Suppl. 5. ― P. v199-v200. doi.org/10.1093/annonc/mdz246.004
  10. Ahcene Djaballah S., Daniel F., Milani A., et al. HER2 in Colorectal Cancer: The Long and Winding Road From Negative Predictive Factor to Positive Actionable Target // Am. Soc. of Clin. Oncol. Educ. Book ― 2022. ― 42. ― P. 219-232. doi.org/10.1200/EDBK_35134
  11. Wang C., Tran D.A., Fu M.Z., et al. Estrogen Receptor, Progesterone Receptor, and HER2 Receptor Markers in Endometrial Cancer // J. Cancer. ― ― Jan 16. ― 11 (7). ― P. 1693-1701. doi: 10.7150/jca.41943
  12. Guan, Wang Y., Cheng J., et al. Expression and clinical significance of HER2/neu, aromatase P450 and adhesion molecule CD24 in endometrial cancer // Eur. J. Histochem. ― 2023. ― Aug 10. ― 67 (3). ― P. 3655. doi: 10.4081/ejh.2023.3655
  13. Вторушин С.В., Крахмаль Н.В., Завалишина Л.Э., и др. Определение HER2-статуса карцином различных локализаций // Архив патологии. ― ― Т. 85, №6. ― С. 31-46. https://doi.org/10.17116/patol20238506131
  14. Nagarkar R., Patil D., Limaye S., et al. Liquid biopsy and multi-analyte testing guided treatment of HER2 positive periampullary adenocarcinoma with durable complete response after trastuzumab based therapy // ― 2020. ― Nov 10. ― 11 (45). ― P. 4195-4200. doi: 10.18632/oncotarget.27793
  15. Uğraş N., Yerci O., Özgün G., et al. Immunohistochemical expression of CDX2, CK7, HER2 and HER4 in periampullary adenocarcinoma: implications for clinicopathology and patient outcomes // Acta Gastro-Enterologica Belgica. ― ― January-March. ― Vol. LXXX. ― P. 31-37.
  16. Azar I., Alkassis S., Fukui J., et al. Spotlight on Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201,T-DXd) for HER2 Mutation Positive Non-Small Cell Lung Cancer // Lung Cancer: Targets and Therapy. ― 2021. ― 12. ― P. 103-114. doi: 10.2147/LCTT.S307324
  17. Tsurutani J., Iwata H., Krop I., et al. Targeting HER2 with Trastuzumab Deruxtecan: A DoseExpansion, Phase I Study in Multiple Advanced Solid Tumors // Cancer Discov. ― ― May. ― 10 (5). ― P. 688-701. doi:10.1158/2159-8290.CD-19-1014
  18. Horvath L., Pircher A. ASCO 2020 non-small lung cancer (NSCLC) personal highlights // Memo. ― ― 14 (1). ― P. 66-69. doi: 10.1007/s12254-020-00673-2
  19. Pillai R.N., Behera M., Berry L.D., et al. HER2 Mutations in Lung Adenocarcinomas: A Report From the Lung Cancer Mutation Consortium // Cancer. ― ― Nov. 1. ― 123 (21). ― P. 4099-4105. doi: 10.1002/cncr.30869
  20. Bai X., He W., Yin H., et al. Prognostic significance of HER2 status evaluation using immunohistochemistry in patients with urothelial carcinoma of the bladder: A retrospective single-center experience // Exp. Ther. Med. ― ― 24 (5). ― P. 704. doi: 10.3892/etm.2022.11640