РОЛЬ ОСТЕОМОДИФИЦИРУЮЩИХ АГЕНТОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ СКЕЛЕТНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

© Р.Н. Сафин, И.Р. Сафин, Р.Ш. Хасанов, А.Ю. Родионова, Р.М. Максутова, А.Р. Амирова, 2024

УДК 616-006.6-085-035.1:616.71-006-06-039.71

Р.Н. Сафин1, И.Р. Сафин1,2, Р.Ш. Хасанов2, А.Ю. Родионова1, Р.М. Максутова1, А.Р. Амирова3

1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан им. проф. М.З. Сигала», г. Казань

2Казанская государственная медицинская академия ― филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

3ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Казань 

Сафин Рустем Нурисламович ― врач-онколог, заведующий отделением химиотерапии №1 ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан им. проф. М.З. Сигала»

420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел. +7-917-272-79-93, e-mail: rustem1408@mail.ru, ORCID ID: 0000-0003-0585-7727

Реферат. В настоящее время, в лечении злокачественных новообразований приоритетным считается персонализированный подход. Комбинация различных методов лечения (хирургия, лекарственная противоопухолевая терапия, лучевая терапия) позволяет значительно улучшить выживаемость пациентов и обеспечить им оптимальное качество жизни. Однако, в связи с особенностями течения опухолевого процесса и/или действием лекарственных препаратов, у онкологических пациентов нередко развивается патология костной ткани. К таким состояниям относятся остеопороз, метастатическое поражение костей, поражение костей при множественной миеломе. По данным литературы потеря костной массы отмечается у 70% всех пациентов, погибающих от злокачественных новообразований. Метастазы в кости определяются у 40% онкологических больных. Наиболее часто причиной поражения скелета становится прогрессирование рака молочной железы, рака предстательной железы, рака почки, рака легкого, остеодеструктивный процесс при множественной миеломе достигает 95%. В 5-30% случаев метастазы в кости осложняются патологическим переломом. Развивающиеся на фоне остеопороза и опухолевой деструкции костной ткани скелетные осложнения не позволяют продолжать специализированное противоопухолевое лечение и значительно ухудшают прогноз онкологического заболевания. Учитывая данное обстоятельство, важной задачей сопроводительной терапии в лечении злокачественных новообразований является коррекция состояния костной ткани, которая обеспечит профилактику развития скелетных осложнений и контроль над болевым синдромом. С данной целью широко применяются остеомодифицирующие агенты (ОМА), включающие в себя два класса препаратов ― бисфосфонаты и моноклональные антитела (деносумаб). Показания к применению, противопоказания, особенности и формы введения ОМА отличаются, в связи с чем выбор препарата осуществляется персонализированно. Общей чертой всех ОМА является то, что их эффективность в предотвращении скелетных осложнений подтверждена многочисленными клиническими исследованиями.

Ключевые слова: остеопороз, метастазы в кости, множественная миелома, скелетные осложнения, остеомодифицирующие агенты.

К патологии костной ткани у онкологических больных относятся остеопороз (потеря костной массы на фоне противоопухолевой терапии) и поражение костей при диссеминированном опухолевом процессе.

Остеопороз является метаболическим заболеванием скелета, характеризующимся снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ), нарушением микроархитектоники кости, повышением хрупкости костей и, как следствие, риском развития патологических переломов [1]. В России среди лиц в возрасте 50 лет и старше остеопороз выявляется у 34% женщин и 27% мужчин. Более 90% всех случаев остеопороза составляют постменопаузальный остеопороз и лекарственный остеопороз [2]. Частота остеопороза в мире составляет около 10% и увеличивается с возрастом и изменением образа жизни. У онкологических больных риск развития остеопороза выше, чем в общей популяции, поскольку к факторам риска добавляются влияние на костный метаболизм биологически активных веществ, вырабатываемых опухолью, а также противоопухолевое лечение (химиотерапия, лучевая терапия, андрогенная или эстрогенная депривация, длительный прием глюкокортикоидов) [1]. Наиболее часто остеопороз развивается у пациентов с гормонально-зависимыми опухолями (рак молочной железы, рак предстательной железы), получающих препараты для подавления продукции половых гормонов и у пациенток, которым была выполнена овариоэктомия. Потеря костной массы вследствие приема ингибиторов ароматазы обозначается в литературе как CTIBL-AI (CTIBL-AI — cancer treatment-induced bone loss) [3]. Основным осложнением остеопороза являются патологические переломы (рис. 1). Наиболее типичны компрессионные переломы грудных и поясничных позвонков, дистального отдела лучевой кости и проксимального отдела бедренной кости. Патологические переломы при остеопорозе нередко приводят к развитию гипостатических осложнений и смерти: в течение года после перелома шейки бедра умирают 12-24% женщин и 30% мужчин [4].

Рис. 1. Снижение высоты тел грудных позвонков на фоне остеопороза

Fig. 1. Decrease in the height of the thoracic vertebral bodies on the background of osteoporosis

Заподозрить наличие компрессионных переломов тел позвонков можно у следующих категорий пациентов: с болевым синдромом в спине; при снижении роста на 4 см в течение жизни или на 2 см при регулярном медицинском контроле; при наличии диагностированных переломов другой локализации; у пациентов, принимающих глюкокортикоиды [2]. Выявление компрессионного перелома тела позвонка является показанием к медикаментозному лечению остеопороза с целью уменьшения риска последующих переломов [5].

Оценить риск переломов костей у любого пациента можно, используя рекомендованный ВОЗ он-лайн калькулятор FRAX, который доступен в качестве бесплатного ресурса в Интернете (https://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=13). FRAX подходит как для женщин, так и для мужчин и рассчитывает индивидуальный 10-летний риск низкотравматичного перелома с наличием данных о МПКТ или без них. Однако, полагаться только на результат FRAX у больных с гормонозависимыми опухолями нельзя, поскольку анкета не содержит таких облигатных факторов развития остеопороза как прием ингибиторов ароматазы или аналогов гонадотропин-рилизинг-гормонов гипофиза.

В настоящее время для диагностики остеопороза золотым стандартом является денситометрия. В ходе денситометрии исследуется МПКТ в области поясничных позвонков и проксимального отдела бедра с определением Т-показателя (норма ≥ −1). Уровень Т-показателя от −1 до −2,5 характеризуется как остеопения. При Т-показателе ≤ –2,5 состояние определяется как остеопороз. Проведение денситометрии рекомендовано всем женщинам перед назначением ИА, далее — ежегодно [1].

Лабораторная диагностика с определением маркеров образования и резорбции костной ткани (N- и С-телопептиды в сыворотке и моче, костный изофермент щелочной фосфатазы и остеокальцин) может использоваться только для оценки скорости костного обмена. Однако, по настоящее время, возможность применять эти маркеры для диагностики остеопороза не доказана. При патологических переломах у онкологических пациентов на фоне остеопороза, основными методами дифференциальной диагностики с метастатическим поражением скелета, являются рентгеновская компьютерная и магнитно-резонансная томография, позволяющие визуализировать наличие мягкотканного опухолевого компонента на фоне деструкции кости. К сожалению, диагностическая ценность данных методов такова, что не всегда можно выявить нарушения костного метаболизма при онкологических заболеваниях, особенно на ранних стадиях. Показанием для назначения профилактической антирезорбтивной терапии является Т-показатель ≤ 2, определенный при помощи денситометрии, или сочетание любых двух из следующих факторов риска: Т-показатель < −1,5; возраст > 65 лет; ИМТ < 24; курение; перелом костей в возрасте после 50 лет; переломы шейки бедра в семейном анамнезе; прием глюкокортикоидов более 6 месяцев [6]. Для коррекции потери МПКТ и предотвращения риска развития патологических переломов применяются бисфосфонаты и деносумаб (моноклональное антитело к RANK лиганду) (табл. 1), препараты кальция (1000-1200 мг ежедневно внутрь) [7] и витамина Д (1000-2000 МЕ колекальциферола ежедневно внутрь), а также диета с употреблением в пищу продуктов с высоким содержанием кальция и белка [8].

Таблица 1. Препараты, рекомендуемые для профилактики и лечения остеопороза [1]

Table 1. Drugs recommended for the prevention and treatment of osteoporosis [1]

Препарат Режим применения
Золедроновая кислота 4 мг в/в 1 раз в 6 месяцев
Деносумаб 60 мг п/к 1 раз в 6 месяцев
Ибандроновая кислота 150 мг внутрь 1 раз в месяц
Алендроновая кислота 70 мг внутрь 1 раз в неделю

Механизм действия бисфосфонатов находится в процессе изучения. Предполагается, что это аналоги пирофосфатов костной ткани. По структуре их можно сравнивать с гидроксиапатитом, что позволяет им адсорбироваться на поверхности гидроксиапатитных кристаллов и, таким образом, откладываться в местах образования новой костной ткани [9]. Эти препараты способны депонироваться в минеральной части костного матрикса, причем эффект сохраняется в течение 10 лет после прекращения лечения. Бисфосфонаты первого поколения, не содержащие азота, метаболизируются остеокластами до негидролизуемых цитотоксических аналогов АТФ (аденозинтрифосфат). Например, клодронат метаболизируется до AppCC12p, который в высоких концентрациях ингибирует транслоказы митохондриального АТФ/аденозиндифосфата (ADP), тем самым вызывая потерю мембранного потенциала митохондрий и прямую индукцию апоптоза [10]. Высокое сродство бисфосфонатов к кости и последующее поглощение активированными остеокластами во время резорбции кости гарантирует, что цитотоксические концентрации их метаболитов накапливаются исключительно внутри остеокластов. Они также могут накапливаться в опухолевых клетках, инфильтрирующих кость, в связи с тем, что опухолевые клетки стимулируют остеолиз. Азотсодержащие бисфосфонаты (памидронат, алендронат, ибандронат, ризедронат и золедроновая кислота) влияют на активность и выживаемость остеокластов с помощью другого механизма. После интернализации эти соединения ингибируют ключевой фермент, фарнезилдифосфонатсинтазу (FPP), в биосинтетическом пути мевалоната [11]. Таким образом, азотсодержащие бисфосфонаты включаются в различные клеточные функции, необходимые для резорбции кости и жизни остеокластов. Несколько промежуточных звеньев в этом пути, включая фарнезилпирофосфат и геранилгеранилпирофосфат, необходимы для посттрансляционной модификации (то есть пренилирования) гуанозинтрифосфатсвязывающих белков, таких как Ras, Rho и Rac. Эти сигнальные молекулы участвуют в регуляции клеточной пролиферации, выживаемости клеток и формировании цитоскелета. В частности, ингибирование пренилирования белка и передачи сигналов Ras в остеокластах приводит к дефектам внутриклеточного транспорта везикул [12]. В результате остеокласты не могут образовывать зону плотного соприкосновения или выступы, необходимые для резорбции кости.

Исследования показали, что бисфосфонаты могут обладать еще одним механизмом действия: они также индуцируют выработку внутриклеточного аналога АТФ, известного как Apppi (сложный эфир трифосфорной кислоты 1-аденозин-5′-ил 3-[3-метилбут-3-енил]), который может непосредственно индуцировать апоптоз, аналогично AppCC12p (метаболит клодроната) [13]. Ингибирование FPP-синтазы приводит к накоплению изопентенилдифосфоната, который может метаболизироваться до Apppi. Способность различных бисфосфонатов (в концентрациях 0,1 мкм) ингибировать активность рекомбинантной человеческой FPP-синтазы хорошо коррелирует с их способностью индуцировать выработку Apppi в клетках J774. В этом анализе клодронат служит отрицательным контролем, практически не влияя на активность FPP-синтазы, и он не индуцирует выработку Apppi. Из протестированных бисфосфонатов золедроновая кислота продемонстрировала наибольшую эффективность как в отношении ингибирования активности FPP-синтазы, так и в отношении продукции Apppi [14]. Вывод этой работы заключается в том, что бисфосфонаты, ингибируя FPP-синтазу, потенциально могут индуцировать апоптоз остеокластов и опухолевых клеток, по меньшей мере, двумя различными путями. Было продемонстрировано, что эффективность различных бисфосфонатов в отношении ингибирования активности FPP-синтазы также хорошо коррелирует с их наблюдаемой эффективностью в отношении ингибирования резорбции кости in vitro (табл. 2) [15]. Среди протестированных препаратов, золедроновая кислота была наиболее мощным ингибитором активности FPP-синтазы, за ней следовали ризедронат и ибандронат. Относительная активность этих трех бисфосфонатов в анализе FPP-синтазы тесно коррелирует с их относительной активностью с точки зрения ингибирования высвобождения кальция, индуцированного витамином D3, из культур кальварии мыши. Эти данные позволяют предположить, что ингибирование FPP-синтазы является центральным механизмом, посредством которого препараты ингибируют опосредованную остеокластами резорбцию кости. Более того, остеокласты, выделенные от животных, получавших бисфосфонаты, демонстрируют глубокое подавление активности FPP-синтазы [16]. Следовательно, FPP-синтаза, по-видимому, является одной из ключевых молекулярных мишеней бисфосфонатов.

Таблица 2. Относительная эффективность бисфосфонатов в отношении ингибирования FPP-синтазы и костной резорбционной активности

Table 2. Relative efficacy of bisphosphonates in relation to inhibition of FPP-synthase and bone resorption activity

Препарат FPP-синтаза IC50 (μM)a Резорбция костной ткани IC50 (μM)b
Золендроновая кислота 0.02 0.002
Ризедронат 0.10 0.01
Ибандронат 0.31 0.02
Алендронат 0.50 0.05
Памидронат 0.85 0.2

Примечание: a ― средние значения, рассчитанные по графикам зависимости доза-эффект ингибирования FPP-синтазы в гомогенатах клеток J774 на основе трех экспериментов; b ― ингибирование индуцированного 1,25-дигидроксивитамином D3 высвобождения кальция из кальварии мыши in vitro

Note: a ― average values calculated from graphs of the dose-effect dependence of FPP-synthase inhibition in J774 cell homogenates based on three experiments; b ― inhibition of 1,25-dihydroxyvitamin D3-induced calcium release from mouse calvary in vitro

Бисфосфонаты существуют в форме препаратов для перорального приема и для парентерального введения. В случае назначения бисфосфонатов рекомендуется определять уровень креатинина перед каждым введением препарата [17]. При пероральном приеме нередки гастроинтестинальные осложнения в виде тошноты, эзофагита, диареи, что требует от пациента тщательного соблюдения правил приема: таблетку необходимо принять утром натощак за 30-60 минут до приема пищи, не разжевывая, запивая 200 мл чистой воды; при этом запрещено принимать горизонтальное положение в течение как минимум 60 минут. Поэтому наиболее часто используются препараты для парентерального введения. При снижении клиренса креатинина, введение бисфосфонатов противопоказано, и препаратом выбора является назначение деносумаба 60 мг 1 раз в 6 месяцев [1]. Также введение деносумаба 60 мг показано при неэффективности применения бисфосфонатов. Деносумаб ― человеческое антитело к RANKL [18, 19]. Препарат вмешивается в механизм привлечения активного остеокласта, действуя по аналогии с остеопротегерином, который в естественных условиях, блокируя RANKL, препятствует его взаимодействию с рецептором ядерного фактора каппа-бета (RANK) и, таким образом, уменьшает привлечение зрелых остеокластов. В отличие от БФ ― деносумаб уменьшает образование остеокластов, а не нарушает функцию зрелых клеток. Кроме того, будучи биологическим препаратом деносумаб не накапливается в костной ткани и не оказывает отсроченного влияния с полным обратным развитием эффекта после отмены лечения [20].

Деносумаб в дозе 60 мг вводится путем подкожной инъекции 1 раз в 6 месяцев в бедро, живот или плечо и показан к примению: для лечения постменопаузального остеопороза и остеопороза у мужчин при повышенном риске переломов (у женщин в постменопаузе деносумаб 60 мг значительно снижает риск вертебральных, невертебральных переломов и переломов бедра); для лечения потери костной массы у мужчин с раком предстательной железы, получающих гормон-депривационную терапию, при повышенном риске переломов (у мужчин с раком предстательной железы, получающих гормон-депривационную терапию, деносумаб 60 мг значительно снижает риск вертебральных переломов); для лечения потери костной массы, связанной с длительной терапией системными глюкокортикостероидами, у взрослых пациентов при повышенном риске переломов [21].

Деносумаб может способствовать развитию гипокальцемии, поэтому важно компенсировать дефицит витамина D до начала лечения и обеспечить достаточное поступление кальция. Остеонекроз нижней челюсти на фоне терапии деносумабом развивается крайне редко и встречается при лечении пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями с метастатическим поражением скелета (при более высокой дозе препарата). Атипичные переломы бедренной кости редко ассоциированы с применением деносумаба 60 мг. Польза от лечения деносумабом 60 мг значимо превосходит риски редких нежелательных эффектов. Введение бисфосфонатов или деносумаба с целью профилактики остеопороза осуществляется в течение 2-5 лет под контролем денситометрии, проводимой 1 раз в год [2].

Метастатическое поражение костей среди солидных опухолей чаще всего наблюдается при раке молочной железы (70%), раке предстательной железы (85%), раке легкого (40%) и раке почки (40%), а также остеодеструктивный процесс при множественной миеломе достигает 95%. Наиболее часто, в случае метастазов, поражаются кости осевого скелета ― позвонки, кости таза, второй наиболее частой локализацией метастатических очагов служит бедренная кость. В 68% отмечается множественное поражение скелета. С клинической точки зрения важным является локализация метастатических очагов в скелете: принципиально разделение на поражение опорных костей (позвоночник, таз, трубчатые кости) и иных [22].

Скелет занимает третье место после легкого и печени по частоте отдаленного метастазирования (рис. 2). Наиболее часто поражаются кости осевого скелета и бедренная кость (табл. 3) [23].

Рис. 2. Метастаз рака почки в бедренную кость и кости таза

Fig. 2. Metastasis of kidney cancer to the femur and pelvic bones

Таблица 3. Локализация метастазов в кости

Table 3. Localization of bone metastases

Локализация Частота поражения, %
Череп 44
Позвоночник 68-72
Таз 66
Ребра 62
Проксимальный отдел плечевой кости 14
Бедренная кость 44

Метастатическое поражение костей сопровождается устойчивым болевым синдромом и нередко осложняется развитием патологического перелома. Частота развития патологических переломов при различных морфологических типах первичной опухоли отличается и, в среднем, составляет от 8 до 30% (рис. 3) [24].

Рис. 3. Метастаз рака молочной железы, осложненный патологическим переломом

Fig. 3. Breast cancer metastasis complicated by a pathological fracture

Также причиной развития деструкции костной ткани может быть множественная миелома. Множественная миелома составляет 1% в структуре всех злокачественных новообразований, проявляется симптомами, в том числе, обусловленными костными повреждениями (боли в костях, переломы костей скелета, компрессия спинного мозга, радикулярные боли) и гиперкальциемией (полиурия, полидипсия, тошнота, рвота). Заболевают преимущественно люди старшей возрастной группы. Средний возраст вновь заболевших ― ≈70 лет. В России в 2017 г. заболеваемость ММ составила 2,78 на 100 тыс. населения [25].

Деструкция костей при множественной миеломе проявляется образованием остеолитических очагов, что обусловлено секрецией плазматическими клетками факторов, активирующих остеокласты, лизирующие костную ткань (рис. 4). На момент постановки диагноза почти у 80% пациентов с ММ наблюдаются аномалии при рентгенографии костей [26], а приблизительно 40% имеют костные осложнения [27]. Другим следствием поражения скелета при множественной миеломе является гиперкальциемия, которая развивается более чем в 30% случаев.

Рис. 4. Плазмоцитома (как проявление плазмоклеточной миеломы) бедренной кости, осложненная патологическим переломом

Fig. 4. Plasmocytoma (as a manifestation of plasmocellular myeloma) of the femur, complicated by a pathological fracture

Костные осложнения (болевой синдром, патологические переломы компрессия спинного мозга, гиперкальциемия) при метастатическом поражении костей и множественной миеломе ухудшают качество жизни пациентов, могут создавать угрозу жизни и повышают затраты на лечение [28, 29].

Диагностика множественного поражения скелета включает в себя неинвазивные методы (рентгенография, РКТ, РМТ, радиоизотопные методы) и инвазивные методы, ставящие перед собой цель морфологической верификации костных очагов. Рентгенография ― малочувствительный метод, поскольку способен распознать деструктивное поражение губчатой кости при размере очага >1 см в диаметре в сочетании с потерей не менее 50% минеральной плотности. Около 20% видимых при остеосцинтиграфии метастатических очагов остаются негативными на рентгенограммах в течение 4-6 месяцев. Остеобластические метастазы считаются не поддающимися оценке с помощью простых рентгенограмм. Наиболее оптимальным методом диагностики метастатического поражения скелета и поражения костей при множественной миеломе является рентгеновская компьютерная томография (РКТ). РКТ в сочетании с радиоизотопными методами (остеосцинтиграфия, ПЭТ) позволяет выявить доклиническое поражение скелета при метастатической болезни (рис. 5). МРТ показана для визуализации рентген-негативных очагов, выявленных в ходе радиоизотопного исследования, а также показана всем пациентам с подозрением на компрессию спинного мозга [22].

Рис. 5. Метастаз рака в С2

Fig. 5. Cancer metastasis in C2

Лечение больных с наличием метастазов в костях и больных с множественной миеломой в настоящее время является комплексным, включающим в себя противоопухолевую терапию и использование ОМА. В случае угрозы развития и/или наличия костных осложнений применяют лучевую терапию, хирургические пособия. При этом терапия ОМА проводится параллельно с лучевой (в том числе радионуклидной) и лекарственной терапией. Частота востребованности хирургического компонента при метастазах рака молочной железы в кости составляет 11-17%, рака щитовидной железы ― 19-22%, рака почки ― 11,9%, рака легкого ― 9%, рака предстательной железы ― 4% (рис. 6) [30]. Выбор объема хирургического вмешательства зависит от прогноза заболевания. При неблагоприятном прогнозе приоритет отдается минимально инвазивным паллиативным вмешательствам в сочетании с лучевой и лекарственной терапией. Лучевая терапия (ЛТ) рекомендована больным с метастазами в кости при наличии выраженного болевого синдрома, с признаками (или угрозой) компрессии спинного мозга, с угрозой патологического перелома. Радионуклидная терапия показана пациентам преимущественно с остеобластическим или смешанным типом костных метастазов без висцеральных метастазов с множественными (3 и более) костными очагами и выраженным, распространенным болевым синдромом, с ожидаемой продолжительностью жизни более 3 месяцев [31]. Угроза развития или состоявшийся патологический перелом, а также компрессия спинного мозга, являются противопоказаниями к проведению радионуклидной терапии.

Рис. 6. Состояние после резекции плечевой кости с эндопротезированием плечевого сустава по поводу метастаза рака почки

Fig. 6. The condition after resection of the humerus with endoprosthesis of the shoulder joint due to kidney cancer metastasis

В качестве ОМА при метастатическом поражении костей и множественной миеломе используются препараты из группы бисфосфонатов или деносумаб (табл. 4).

Таблица 4. Рекомендуемые режимы применения бисфосфонатов и деносумаба при метастатическом поражении костей и множественной миеломе [1]

Table 4. Recommended regimens of bisphosphonates and denosumab for metastatic bone damage and multiple myeloma [1]

Препарат Доза и режим введения
Золедроновая кислота Внутривенная инфузия 4 мг в течение

не менее 15 мин. каждые 4 недели. После 3-6 месяцев ежемесячного применения возможно дальнейшее назначение 1 раз в 3 месяца в прежней дозе 4 мг
Памидроновая кислота Внутривенная инфузия 90 мг в течение 2-4 часов каждые 4 недели
Ибандроновая кислота Внутривенная инфузия 6 мг 1-2 чаcа каждые 4 недели.

При невозможности в/в введения ― внутрь 50 мг/сут. длительно
Клодроновая кислота

(при остеолитических очагах)

 Внутривенная инфузия 1500 мг > 4 часов с последующим переходом

на пероральный прием 1600 мг/сут.
Деносумаб Подкожно в область бедра, плеча или живота в дозе 120 мг 1 раз в 4 недели

Среди бисфосфонатов наиболее эффективной в плане предотвращения костных осложнений, по данным исследований, считается золендроновая кислота. Rosen L.S., Gordon D., Kaminski М. и соавторы сравнили золедроновую кислоту (4 мг, 15-минутная инфузия) с памидронатом (90 мг, 2-часовая инфузия). В период с октября 1998 г. по январь 2000 г. авторами было обследовано в общей сложности 1648 пациентов с поражением скелета (≥1 очагов), вторичным по отношению либо к множественной миеломе Дюри ― Салмона III стадии, либо к раку молочной железы с метастазами в кости. Пациенты были рандомизированы для получения лечения 4 мг золедроновой кислоты (n=564), 8/4 мг золедроновой кислоты (n=526) или 90 мг памидроната (n=558). По результатам исследования было установлено, что в подгруппе пациентов с раком молочной железы, золедроновая кислота в дозе 4 мг продемонстрировала более высокую эффективность по сравнению с памидронатом для снижения риска развития скелетных осложнений [32]. R.E. Coleman в своей статье проанализировал результаты проведенных ранее исследований (Rosen L.S., Major P.P. и др.), в которых авторы сравнивали эффективность различных препаратов из группы бисфосфонатов. Сравнительная клиническая активность золедроновой кислоты и памидроната у больных раком молочной железы обобщена в таблице 5. Первая конечная точка (процент пациентов с числом костных осложнений ≥1) показала, что золедроновая кислота (4 мг) была, по меньшей мере, столь же эффективна, как памидронат в дозе 90 мг (46% против 49% для памидроната). Как показано на рисунке 7, результаты этого сравнительного исследования согласуются с результатами первоначального плацебо-контролируемого исследования памидроната. Более того, проспективно запланированный анализ множественных событий по Андерсену ― Гиллу показал, что золедроновая кислота приводит к значительному снижению риска развития костных осложнений на 20% по сравнению с памидронатом (коэффициент риска=0,799; р=0,025). Аналогичная, значительно более низкая кумулятивная частота скелетных осложнений среди пациентов, получавших золедроновую кислоту по сравнению с памидронатом, была также продемонстрирована методом Кука и Лоулесса (р=0,046) [33]. Кроме того, было показано, что у пациентов с преимущественно остеолитическими поражениями, золедроновая кислота приводит к значительному снижению риска развития на 30% скелетных осложнений по сравнению с памидронатом (р=0,010) по анализу Андерсена ― Гилла [34]. Таким образом, основываясь на всесторонней оценке частоты развития скелетных осложнений, полученной в результате двух независимых исследований, золедроновая кислота, по-видимому, превосходит памидронат у пациентов с раком молочной железы.

Рис. 7. Доля пациенток с раком молочной железы, у которых наблюдалось ≥1 скелетного осложнения в ключевых исследованиях памидроната и золедроновой кислоты

Fig. 7. Proportion of breast cancer patients who had ≥1 skeletal complication in key studies of pamidronate and zoledronic acid

Таблица 5. Краткое описание клинических конечных точек при сравнении 4 мг золедроновой кислоты с 90 мг памидроната для профилактики скелетных осложнений у больных раком молочной железы с метастазами в кости

Table 5. Brief description of clinical endpoints when comparing 4 mg of zoledronic acid with 90 mg of pamidronate for the prevention of skeletal complications in breast cancer patients with bone metastases

Конечная точка Золедроновая кислота 4 мг

(n=377)

 Памидронат 90 мг

(n=389)

 p
Пациенты

со скелетными осложнениям частотой ≥1 (%)

 46 49 0,340
Среднее время до первого скелетного осложнения (дней) 376 366 0,186
Среднее значение количества скелетных осложнений за год 0,9 1,57 0,102
Анализ множественных событий* 20% ↓ риска развития скелетных осложнений – 0,025
Анализ множественных событий** 20% ↓ частоты развития скелетных осложнений – 0,046

Примечание: * ― метод Андерсена ― Гилла; ** ― совокупная частота скелетных осложнений с поправкой на выживаемость по методу Кука и Лоулесса

Note: * ― the Andersen ― Gill method; ** ― the cumulative incidence of skeletal complications adjusted for survival according to the Cook and Lawless method

К основным побочным явлениям внутривенных препаратов бисфосфонатов относятся гипертермия, артралгия или миалгия, которые, как правило, купируются назначением НПВС и, редко — отсроченные осложнения (гипокальциемия, почечная недостаточность). Для снижения частоты побочных реакций перед началом использования бисфосфонатов необходимо определять уровень креатинина и кальция в сыворотке крови. Пациентам с выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.) рекомендован перевод на терапию деносумабом [1, 35].

Деносумаб отличается по механизму действия от бисфосфонатов и является человеческим моноклональным антителом (IgG2), которое нацелено и связывается с высокой аффинностью и специфичностью с RANKL, предотвращая взаимодействие между RANKL и RANK, что приводит к уменьшению числа остеокластов и ингибированию их функции, уменьшая в результате костную резорбцию и деструкцию костной ткани, вызванную злокачественными новообразованиями. Лиганд RANK представляет собой белок, присутствующий в виде мембранно-связанной или растворимой формы. RANKL необходим для формирования, функционирования и выживания остеокластов ― единственного типа клеток, ответственных за резорбцию кости (рис. 8) [36]. Повышенная активность остеокластов, индуцированная RANKL, является основной причиной деструкции костной ткани при метастатическом заболевании костей и при множественной миеломе (рис. 9). По данным рандомизированных исследований при метастатическом процессе деносумаб имеет примущество в 17% по сравнению с золедроновой кислотой в снижении риска развития первого костного осложнения при всех типах опухолей (ОР 0,83; 95% ДИ 0,74–0,92; p=0,001), увеличивает интервал до возникновения первого в рамках исследования скелетного осложнения на 8,2 месяца, а также снижает среднюю частоту осложнений со стороны скелета (количество скелетных осложнений в год) по сравнению с золендроновой кислотой (0,64 по сравнению с 0,80; p=0,0006) (рис. 10), более значимо уменьшает болевой синдром. Частота нежелательных явлений в целом (96% в группе деносумаба и 97% в группе золендроновой кислоты) и серьезных нежелательных явлений (53% в группе деносумаба и 56% в группе золендроновой кислоты) из них нарушение функции почек (9,2% и 11,8% ― проводилась коррекция дозы золедроновой кислоты при снижении клиренса креатинина), остеонекроз челюсти (1,8% и 1,3%), общая выживаемость (ОР 0,95; 95% ДИ 0,86–1,05; p=0,35) и время до прогрессирования (ОР 1,00; 95% ДИ 0,92–1,08; p=0,90) между группами не различались [37].

Рис. 8. Остеокластогенез

Fig. 8. Osteoclastogenesis

Рис. 9. Механизм действия препарата Деносумаб

Fig. 9. The mechanism of action of the drug Denosumab

Рис. 10. Сравнительный анализ золендроновой кислоты и деносумаба на риск развития костных осложнений

Fig. 10. Comparative analysis of zolendronic acid and denosumab on the risk of bone complications

Частота ОНЧ у пациентов, получающих золедроновую кислоту и деносумаб, схожа и составляет примерно 1-2% за год лечения; также имеются данные о возрастании риска ОНЧ при совместном применении ОМА и антиангиогенных препаратов. Перед назначением ОМА необходима санация полости рта, осмотр стоматолога и информирование пациента о ранних симптомах ОНЧ. Разрушенные зубы, а также зубы с неудовлетворительным прогнозом подлежат удалению. Противопоказана установка имплантов [22].

Длительность остеомодифицирующей терапии определяется индивидуально. Одновременное применение двух разных ОМА противопоказано. Антирезорбтивные препараты являются важным компонентом комплексного лечения онкологических заболеваний, как в случае диссеменированных форм, так и при остеопорозе, развившемся на фоне проводимого лечения. Выбор препарата, продолжительность терапии и режим введений (в случае применения золедроновой кислоты) осуществляется индивидуально. ОМА совместимы со всеми существующими противоопухолевыми препаратами, методами лучевой терапии, а также, их введениие не является противопоказанием к хирургическому лечению. По результатам приведенных выше исследований, ОМА безопасны и эффективны для предотвращения развития скелетных осложнений (патологические переломы, компрессия спинного мозга).

Финансирование

Это исследование не потребовало дополнительного финансирования.

Конфликт интересов

Авторы объявляют, что у них нет конфликта интересов.

Соблюдение прав пациентов

Все пациенты дали письменное информированное согласие на публикацию результатов и своих данных.

Литература

  1. Багрова С.Г., Басин Е.М., Валиев А.К., и др. Профилактика и лечение патологии костной ткани при злокачественных новообразованиях // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. ― 2022. ― Т. 12, #3s ― С. 40-54.
  2. Белая Ж.Е. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике остеопороза // Остеопороз и остеопатии. ― 2021. ― Т. 24, №2. ― С. 4-47.
  3. Багрова С.Г. Остеопороз в онкологической практике: современные подходы к лекарственной коррекции // Онкогинекология. ― 2015. ― №1. ― С. 55-62.
  4. Пасиешвили Л.М. Современные методы лечения остеопороза. ― 2015.
  5. Kanis J., Melton L., Christiansen C., et al. The diagnosis of osteoporosis // J. Bone Miner. Res. ― ― 9 (8). ― P. 1137-1141. doi: 10.1002/jbmr.5650090802
  6. Лесняк О.М. Новая парадигма в диагностике и лечении остеопороза: прогнозирование 10-летнего абсолютного риска перелома (калькулятор FRAX™) // Остеопороз и остеопатии. ― 2012. ― №1. ― С. 23-28.
  7. Dalle Carbonare L., Valenti M.T., Del Forno F., et al. Vitamin D Daily versus Monthly Administration: Bone Turnover and Adipose Tissue Influences // Nutrients. ― ― Dec 6. ― 10 (12). ― P. 1934. doi: 10.3390/nu10121934. PMID: 30563215. PMCID: PMC6315364
  8. Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Белая Ж.Е., и др. Клинические рекомендации Российской Ассоциации Эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых // Проблемы эндокринологии. ― ― Т. 62, №4. ― С. 60-84.
  9. Аляев Ю.Г. и др. Факторы костного обмена, определяющие эффективность Зометы у больных диссеминированным раком предстательной железы // Онкоурология. ― 2009. ― №3. ― С. 48-52.
  10. Lehenkari P.P., Kellinsalmi M., Napankangas J.P. et al. Further insight into mechanism of action of clodronate: inhibition of mitochondrial ADP/ATP translocase by a nonhydrolyzable, adenine-containing metabolite // Mol. Pharmacol. ― 2002. ― 61. ― P. 1255-1262.
  11. Selander K.S., Monkkonen J., Karhukorpi E.K. et al. Characteristics of clodronate-induced apoptosis in osteoclasts and macrophages // Mol. Pharmacol. ― 1996. ― 50. ― P. 1127-1138.
  12. Alakangas A., Selander K., Mulari M. et al. Alendronate disturbs vesicular trafficking in osteoclasts // Calcif. Tissue Int. ― 2002. ― 70. ― P. 40-47.
  13. Mönkkönen H., Lehenkari P.P., Kellinsalmi M. et al. A new mechanism of action for bisphosphonates: apppi dedicated cytotoxicity of N-BPs // Bone. ― 2004. ― 34. ― P. S66-S67.
  14. Dunford J.E., Thompson K., Coxon F.P. et al. Structure-activity relationships for inhibition of farnesyl diphosphate synth and inhibition of bone resorption in vivo by nitrogen-containing bisphosphonates // J. Pharmacol. Exp. Ther. ― 2001. ― 296. ― P. 235-242.
  15. Green J.R. Bisphosphonates: Preclinical Review // The Oncologist. ― 2004. ― Vol. 9, Iss. S4. ― P. 3-13. https://doi.org/10.1634/theoncologist.9-90004-3
  16. Fisher J.E., Rodan G.A., Reszka A.A. In vivo effects of bisphosphonates on the osteoclast mevalonate pathway // Endocrinology. ― 2000. ― 141. ― P. 4793-4796.
  17. Сулейманов Э.А. и др. Американское общество клинической онкологии (ASCO): роль бисфосфонатов и изучение состояния костной ткани у больных раком молочной железы (часть 1) // Вместе против рака. ― №1. ― С. 63-71.
  18. Cummings S., Martin J., McClung M. et al. Denosumab for Prevention of Fractures in Postmenopausal Women With Osteoporosis // N. Engl. J. Med. ― ― Aug 20. ― 361 (8). ― P. 756-65. doi: 10.1056/NEJMoa0809493
  19. Langdahl B., Teglbjærg C., Ho P. et al. A 24-Month Study Evaluating the Efficacy and Safety of Denosumab for the Treatment of Men With Low Bone Mineral Density: Results From the ADAMO Trial // The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism. ― ― 100 (4). ― P. 1335-1342. doi: 10.1210/jc.2014-4079
  20. Orwoll E., Teglbjærg C., Langdahl B. et al. A Randomized, Placebo-Controlled Study of the Effects of Denosumab for the Treatment of Men with Low Bone Mineral Density // The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism. ― ― 97 (9). ― P. 3161-3169. doi: 10.1210/jc.2012-1569
  21. Пролиа® Общая характеристика лекарственного препарата. ЕАЭС от 25-09-2023
  22. Профилактика и лечение патологии костной ткани при злокачественных новообразованиях // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. Часть ― 2023. ― Т. 13, #3s2. ― C. 44-59.
  23. Coleman R.E., Brown J., Holen I. Bone metastases // Abeloff’s Clinical Oncology. ― 2020. ― P. 809-830. e3.
  24. Валиев А.К. и др. Хирургическое лечение метастатического поражения костей // Практическая онкология. ― 2011. ― Т. 12, №3. ― С. 112-116.
  25. Клинические рекомендации МЗ РФ 2020 «Множественная миелома» ID:144
  26. Kyle R.A., et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma // Mayo Clin. Proc. ― 2003. ― 78 (1). ― P. 21-33.
  27. Terpos E., et al. Skeletal-Related Events In Patients With Multiple Myeloma In The Era Of Novel Agents: Low Incidence Of Pathological Fractures After Treatment // Blood. ― 2013. ― 122. ― P. 3090.
  1. Кулиева И.Э., Бесова Н.С. Опыт применения золедроновой кислоты (препарат Резорба) для лечения больных с костными метастазами // Эффективная фармакотерапия. ― 2012. ― №37-2. ― С. 24-31.
  2. Бессмельцев С.С. Множественная миелома (Лекция) // Вестник гематологии. ― 2014. ― №3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/mnozhestvennaya-mieloma-lektsiya
  3. Тепляков В.В. и др. Частота востребованности хирургического компонента в комплексном лечении метастатического поражения костей // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. ― 2022. ― №1. ― С. 16-28.
  4. Родионов В.В., Деньгина Н.В. Радионуклидная терапия костных метастазов у больных раком молочной железы // Медицинский оппонент. ― 2019. ― Т. 2, №1. ― С. 26.
  5. Rosen L.S., Gordon D., Kaminski M. et al. Long-term efficacyand safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial // Cancer. ― 2003. ― 98. ― P. 1735-1744.
  6. Major P.P., Cook R.J., Chen B.L. et al. Multiple event analysis of zoledronic acid trials in patients with cancer metastatic to bone // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. ― 2003. ― 22. ― P. 762.
  7. Rosen L.S., Gordon D.H., Dugan W. Jr. et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion // Cancer. ― 2004. ― 100. ― P. 36-43.
  8. Соловьев М.В., Соловьева М.В., Менделеева Л.П. Сопроводительная терапия при множественной миеломе: практические рекомендации // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. ― ― Т. 16, №4. ― С. 426-448.
  9. Снеговой А.В., Кононенко И.Б. Современные возможности остеомодифицирующей терапии при метастазах в кости // РМЖ. ― 2019. ― Т. 27, №6. ― С. 16-22.
  10. Lipton A., Fizazi K., Stopeck A.T., et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials // Eur. J. Cancer. ― 2012. ― 48. ― P. 3082-92.