ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ЭПИТЕЛИОИДНАЯ ГЕМАНГИОЭНДОТЕЛИОМА МЯГКИХ ТКАНЕЙ ПРАВОГО БЕДРА (КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ)

© С.Н. Денисов, И.В. Горган, А.Е. Майоров, Р.А. Чернобай, П.И. Скопин, В.С. Шигаева, 2024

УДК 611.982-018-006.311.03-036

С.Н. Денисов, И.В. Горган, А.Е. Майоров, Р.А. Чернобай, П.И. Скопин, В.С. Шигаева

ФГБОУ ВО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», г. Саранск

Горган Ирина Владимировна ― ассистент кафедры онкологии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии Медицинского института ФГБОУ ВО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева»

430005, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68, тел. +7-951-050-45-61, e-mail: irina.gorgan@yandex.ru, SPIN-код: 1079-1348

Реферат. Представлен клинический пример диагностики эпителиоидной гемангиоэндотелиомы мягких тканей правого бедра. С учетом редкой встречаемости заболевания (менее 1% случаев из всех сосудистых опухолей) на клиническом примере продемонстрированы возможности диагностики и лечения данного заболевания.

Ключевые слова: эпителиоидная гемангиоэндотелиома, дифференциальная диагностика, трепанобиопсия, экзартикуляция, клинический случай.

 Введение

Эпителиоидная гемангиоэндотелиома (ЭГЭ) ― редкая злокачественная сосудистая опухоль, развивающаяся из сосудистых эндотелиальных или преэндотелиальных клеток [1]. Первоначально она была описана в 1975 г. Dail и Liebow как бронхоальвеолярная клеточная карцинома легкого. Впоследствии, в 1982 г., Weiss и Enzinger дали ей название «эпителиоидная гемангиоэндотелиома» из-за совпадения признаков гемангиомы и ангиосаркомы [1]. Это уникальное гистологическое образование характеризуется транслокацией между хромосомами 1 и 3, в результате которой образуется слитый белок WW-домен-содержащего регулятора транскрипции 1 (WWTR1) и кальмодулин-связывающего активатора транскрипции 1 (CAMTA1), что приводит к конститутивной активации и злокачественной трансформации. В дальнейших работах эта транслокация была признана патогномоничной для ЭГЭ [2]. В опубликованной ВОЗ в 2013 году классификации сарком 2013 года, ЭГЭ отмечена как образование, отличающееся от других сосудистых опухолей патогномоничной мутацией WWTR1-CAMTA1, которая возникает в результате транслокации t(1;3)(p36.3;q25), а также менее распространенной мутации YAP1-TFE3, которая имеет уникальные клинические особенности. Эти новые описания и характеристики значительно расширили наши представления о биологии этих редких сосудистых опухолей. Также стоит отметить, что в настоящее время не одобрено никаких активных системных препаратов, специально предназначенных для лечения ЭГЭ, которая обычно рефрактерена к противоопухолевым препаратам, используемым при саркомах мягких тканей [3].

Частота ЭГЭ составляет 0,038/100 000 в год, распространенность <1/1 000 000. Пик заболеваемости приходится на 40-50 лет [4, 5]. У детей встречается крайне редко.

ЭГЭ может возникать в любом месте тела и иметь различные проявления, включая унифокальное поражение, локорегионарные метастазы или системный процесc. Относительная частота таких проявлений в настоящее время неизвестна. Прогноз при ЭГЭ неоднозначен: у одних пациентов наблюдается индолентное клиническое течение, у других ― склонность к метастазированию. Исторически сложилось так, что факторами риска худшего исхода являются такие симптомы как потеря веса и анемия, а также легочные проявления (кровохарканье, геморрагический плевральный выпот) [5, 6]. Также к факторам риска худшего прогноза относят повышенную митотическую активность и размер опухоли.

 Материал и методы

В данной статье представлен клинический случай злокачественной эпителиоидной гемангиоэндотелиомы мягких тканей правого бедра. Особый интерес представляет редкость данного гистологического варианта, а также выбор метода лечения.

 Данные истории болезни

Пациент Б., 1981 года рождения, состоит на учете в государственном бюджетном учреждении Республики Мордовия «Республиканский онкологический диспансер» с 2015 года с диагнозом: Посттравматический склероз мягких тканей правого бедра. 15.04.2015 г. выполнена операционная биопсия опухоли мягких тканей правого бедра. Гистологическое исследование: материал представлен фрагментами склерозированной ткани с очагами формирования «вялых» грануляций.

С 2019 года пациента стали беспокоить боли в области правого бедра. При контрольном обследовании по данным компьютерной томографии ― объемное образование мягких тканей правого бедра с вовлечением окружающих мышц, гиперостозом кости, окклюзией бедренной артерии и вены.

Направлен на консультацию в НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина, где выполнена трепанобиопсия опухоли (27.06.2019 г.), заключение: фрагменты фиброзной и жировой ткани с сосудами, опухолевой ткани не обнаружено.

Пациент консультирован в НМИЦ ТО им. Н.Н. Приорова, пересмотрены гистологические препараты, заключение: картина соответствует ангиоматозу мягких тканей.

В начале 2021 года начал отмечать ухудшение состояние: постоянные боли в области правого бедра, втяжение и появление пигментации в области послеоперационного рубца. Локальный статус: на передне-медиальной поверхности правого бедра послеоперационный рубец, длиной около 22,0 см, в центре участок гиперпигментации с уплотнением кожи р 4,0×4,0 см, участок втянут, темно-коричневой окраски, плотный, резко болезненный, отек окружающих тканей.

Пациент самостоятельно обратился в НМИЦ хирургии имени А.В. Вишневского для консультации и дообследования.

КТ правого бедра от 25.03.2021 г.: картина изменений соответствует неопластическим изменениям.

Обследован в НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина.

25.10.2021 года выполнена трепанобиопсия, гистологическое исследование, заключение: эпителиоидная гемангиоэндотелиома 1 степени злокачественности. Выполнена диагностическая ангиография ― полная окклюзия правой бедренной артерии от уровня проксимального отдела с наличием выраженного коллатерального кровотока по системе глубокой артерии бедра.

15.12.2021 г. осмотрен мультидисциплинарным консилиумом НМИЦ онкологии имении Н.Н. Блохина: учитывая распространенность опухолевого процесса, вовлеченность бедренной артерии, рекомендовано выполнить экзартикуляцию правого бедра.

Консилиум онкологов ГБУЗ РМ «РОД» г. Саранск 20.04.2022 г.: Злокачественная эпителиоидная гемангиоэндотелиома мягких тканей правого бедра IIB ст. (T2N0M0) II кл. гр. Рекомендовано хирургическое лечение.

В анамнезе у пациента постоянный бесконтрольный прием ненаркотических анальгетиков в течение длительного времени, с целью исключения язвенной болезни назначена эзофагогастродуоденоскопия.

ЭФГДС 26.04.2022 г.: язвенный дефект угла желудка. Эрозии нижней трети желудка. Учитывая результаты ЭФГДС оперативное лечение временно не показано. Рекомендовано амбулаторное лечение язвенной болезни по месту жительства с дальнейшей явкой в ГБУЗ РМ РОД.

Магнитно-резонансная томография мягких тканей бедра с контрастным усилением от 21.09.2022 г.: на серии МР-томограмм, взвешенных по Т1ВИ, Т2ВИ в трех проекциях, в том числе с использованием программ с жироподавлением, визуализированы мягкие ткани правого бедра. В мягких тканях медиального отдела средней трети правого бедра определяется гетерогенное объемное образование без четких контуров, с участками некроза и пузырьками газа, неоднородно накапливающее контрастный препарат, примерным размером 11,8×5,6×7,7 см, с прорастанием в бедренную артерию, деструкцией кортикального слоя медиальной поверхности диафиза бедренной кости до 3,5 мм, с наличием язвенного дефекта с четкими неровными контурами, размером 6,2×3,6×1,6 см, выходящего на передне-медиальную поверхность бедра. Прилежащие мягкие ткани инфильтрированы. Визуализируется сеть коллатеральных сосудов. Заключение: МР-признаки объемного образования мягких тканей правого бедра (рис. 1а, б).

Рис. 1. МРТ мягких тканей бедра с контрастным усилением от 21.09.2022 г.

Fig. 1. MRI of soft tissues of the thigh with contrast enhancement from 21.09.2022

Пациент явился в ГБУЗ РМ РОД 20.10.2022 г., осмотрен консилиумом онкологов, рекомендовано направление на консультацию в НМИЦ онкологии имени Н.Н. Петрова. По данным консультации рекомендовано оперативное лечение в объеме экзартикуляции правой нижней конечности.

С ноября 2022 года отмечает распад опухоли (рис. 2).

Рис. 2. Локальный статус: распад опухоли

Fig. 2. Local status: tumor disintegration

Обследован по месту жительства, выполнено КТ ГМ, ОГК, ОБП и МТ с контрастным усилением (05.07.2023 г.), заключение: органической патологии в головном мозге не выявлено, очаговое образование S3 правого легкого (участок фиброза?), кальцинат предстательной железы, злокачественная эпителиоидноклеточная гемангиоэндотелиома мягких тканей правого бедра, костно-деструктивных изменений не определяется.

Консилиум онкологов ГБУЗ РМ РОД от 10.07.2023 г.: Злокачественная эпителиоидная гемангиоэндотелиома мягких тканей правого бедра II ст. (T2N0M0), II кл. гр. Распад опухоли. Болевой синдром. Решение: оперативное лечение в объеме экзартикуляции правой нижней конечности.

12.07.2023 г. выполнена экзартикуляция правой нижней конечности в тазобедренном суставе, паховая лимфодиссекция справа (рис. 3а, б).

Рис. 3. Экзартикуляция правой нижней конечности в тазобедренном суставе

Fig. 3. Exarticulation of the right lower limb in the hip joint

Гистологическое исследование: код морфологии: М9133/3, (С49.2). Макроскопическое описание: доставлена правая нижняя конечность, ампутированная на уровне тазобедренного сустава, по внутренней поверхности бедра имеется язвенный дефект 9,0×9,0 см. На разрезе опухоль с выраженным инфильтративным ростом до бедренной кости, с массивным распадом, размерами 13×9×8 см. Отдельно в пакете фрагмент ткани желтоватого цвета. В области коленного сустава по внутренней поверхности, определяется очаг уплотнения серо-синюшного цвета 1,5×1,5 см и в глубину 1,2 см, на разрезе не однородного темно-вишневого цвета.

Микроскопическое описание: Злокачественная опухоль мягких тканей правого бедра из эндотелия кровеносных сосудов, до 13 см в наибольшем измерении, с выраженным инфильтративным ростом, преимущественно солидно-гнездного строения из полигональных эпителиоидноподобных клеток; на отдельных участках опухоль образует множество анастомозирующих между собой капилляров и сосудистых щелей, выстланных незрелым атипическим эндотелием. Определяется периневральная опухолевая инвазия. Опухоль обрастает бедренную артерию до адвентиции, но не прорастает в нее. В коже области внутренней поверхности коленного сустава метастаз опухоли. Края ампутации свободные от опухолевого роста. В одном из двух исследуемых паховых узлов ― метастаз выше описанной опухоли до 1 см.

Заключение: Эпителиоидная гемангиоэндотелиома высокой степени злокачественности мягких тканей правого бедра (pT3N1MxG3R0).

КТ головного мозга c в/в контрастированием от 01.09.2023 г.: данных за объемное образование головного мозга не получено.

КТ ОГК c в/в контрастированием от 01.09.2023 г.: КТ-признаки очагов пневмофиброза, утолщения междолевой плевры.

КТ ОБП и ОМТ c в/в контрастированием от 01.09.2023 г.: КТ-признаки гемангиомы и кисты правой доли печени.

Консилиум онкологов ГБУЗ РМ РОД от 07.09.2023 г. Ds.: Злокачественная эпителиоидная гемангиоэндотелиома мягких тканей правого бедра IIB ст. (T2N0M0), после хирургического лечения, II кл. гр. Решение: Учитывая сроки проведенного хирургического лечения, результат гистологического исследования, начать аПХТ 6 курсов по схеме AI: доксорубицин 60 мг/м² + ифосфамид 2500 мг/м² 1-3 дни + месна 100-120% от дозы ифосфамида 1-3 дни.

29.09.2023 г. проведен 1-й цикл аПХТ.

 Обсуждение

Из-за крайне редкого характера ЭГЭ выбор тактики лечения пациентов должен проводиться в крупных научных центрах специализированной многопрофильной командой, включающей морфолога, радиотерапевта, хирурга-онколога, хирурга-ортопеда, онколога-химиотерапевта, которые знакомы с нюансами данного заболевания [7]. «Золотым стандартом» диагностики ЭГЭ является морфологическое исследование посредством чрескожной пункционной биопсии.

Основным методом выбора при подтвержденном унифокальном ЭГЭ (чаще всего локализованном в мягких тканях) является хирургическое лечение [8, 9]. Основной целью операции является полная резекция ЭГЭ с R0. Однако вклад хирургического вмешательства в прогноз в этой группе трудно определить, поскольку невозможно надежно предсказать тенденцию к прогрессированию в индивидуальном случае. При удалении R1 хирургическое вмешательство может быть дополнено лучевой терапией. В каждом индивидуальном случае следует рассматривать возможность проводить аПХТ.

В нескольких сообщениях и сериях случаев обсуждалось применение цитотоксической химиотерапии для лечения ЭГЭ. В одном случае ЭГЭ плевры пациент получил лечение карбоплатином, пеметрекседом и бевацизумабом с уменьшением объема плеврального выпота на 90% [10]. В других сериях рассматривался клинический опыт применения других схем цитотоксической химиотерапии, включавших карбоплатин, паклитаксел и бевацизумаб, карбоплатин и этопозид. Также изучались схемы, включающие доксорубицин, дакарбазин и ифосфамид [11], и в этом исследовании из пяти пациентов, получавших лечение, у трех наблюдалось прогрессирование заболевания, а у двух ― стабильное течение болезни. В серии из четырех пациентов, получавших терапию на основе бевацизумаба, монотерапия бевацизумабом у трех пациентов с распространенным ЭГЭ легких, печени и костей привела к стабильному течению заболевания в течение 11, 7 и 12 месяцев [12].

Другая терапевтическая стратегия, применяемая в настоящее время, заключается в том, что некоторые легочные ЭГЭ сверхэкспрессируют рецептор фактора роста эндотелия сосудов 2-го типа (VEGFR-2). Апатиниб, ингибитор тирозинкиназы, специфически воздействующий на VEGFR2, был описан для лечения ЭГЭ в единичном случае, продемонстрировавшем клинический и рентгенографический ответ [13]. Также сообщается о лечении пациента с метастатическим ЭГЭ с использованием пазопаниба [14]. Этот пациент получал лечение в течение 2 лет, и по результатам ПЭТ-сканирования был получен значительный ответ по метастазам в легких, лимфатических узлах и печени.

 Заключение

ЭГЭ — редкая злокачественная сосудистая опухоль, которая может возникнуть в любом участке тела и чаще встречается у женщин, чем у мужчин. ЭГЭ не имеет характерных симптомов, у большинства пациентов заболевание протекает бессимптомно и диагностируется случайно. Более того, ЭГЭ не имеет специфических лабораторных и визуализирующих характеристик. Гистологическое исследование является золотым стандартом диагностики, в каждом случае рекомендовано проведение ИГХ для уточнения диагноза. Хирургическое вмешательство является основным выбором лечения, который может дополняться лучевым и лекарственным лечением. Отдаленные метастазы и нерезектабельность связаны с плохим прогнозом. В дополнение к классической цитотоксической химиотерапии антиангиогенные стратегии могут иметь эффективность при данном заболевании. Новые таргетные препараты, такие как пазопаниб и афатиниб продемонстрировали эпизодическую эффективность, однако необходимы более масштабные исследования, чтобы доказать их эффективность в лечении данной опухоли.

 Информация о финансировании

Источник финансирования научной работы и процесса публикации статьи ― частное лицо.

 Информация о конфликте интересов

Конфликта интересов не выявлено.

Литература

1. Sardaro A., Bardoscia L., Petruzzelli M.F., Portaluri M. Epithelioid hemangioendothelioma: an overview and update on a rare vascular tumor // Oncol. Rev. ― ― 8 (2). ― P. 259.
2. Tanas M.R., Sboner A., Oliveira A.M., et al. Identification of a disease-defining gene fusion in epithelioid hemangioendothelioma // Sci Transl. Med. ― ― 3 (98). ― P. 98ra82.
3. Stacchiotti S., Miah A.B., Frezza A.M., et al. Epithelioid hemangioendothelioma, an ultra-rare cancer: a consensus paper from the community of experts // ESMO Open. ― ― Jun. ― 6 (3). ― P. 100170.
4. Stacchiotti S., Frezza A.M., Blay J.Y. Ultra-rare sarcomas: a consensus paper from the Connective Tissue Oncology Society community of experts on the incidence threshold and the list of entities // Cancer. ― doi: 10.1002/cncr.33618
5. Rosenbaum E., Jadeja B., Xu B. Prognostic stratification of clinical and molecular epithelioid hemangioendothelioma subsets // Mod Pathol. ― ― 33. ― P. 591-602.
6. Martin-Tellez K.S., van Houdt W.J., van Coevorden F., et al. Isolated limb perfusion for soft tissue sarcoma: current practices and future directions. A survey of experts and a review of literature // Cancer Treat Rev. ― ― 88. ― P. 102058.
7. Casali P.G., Abecassis N., Aro H.T. Soft tissue and visceral sarcomas: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Ann Oncol. ― ― 29. ― P. iv51-iv67.
8. Tong D., Constantinidou A., Engelmann B. The role of local therapy in multi-focal epithelioid haemangioendothelioma // Anticancer Res. ― ― 39. ― P. 4891-4896.
9. Vos M., Blaauwgeers H.G.T., Ho V.K.Y., Dutch Sarcoma Study Group (DSSG) Increased survival of non low-grade and deep-seated soft tissue sarcoma after surgical management in high-volume hospitals: a nationwide study from the Netherlands // Eur. J. Cancer. ― ― 110. ― P. 98-106.
10. Kanemura S., Kuribayashi K., Moriya Y., et al. Pemetrexed for epithelioid haemangioendothelioma of the pleura // Respirol Case Rep. ― ― 4 (6). ― P. e00191.
11. Woo J.H., Kim T.J., Lee K.S., et al. Epithelioid hemangioendothelioma in the thorax: clinicopathologic, CT, PET, and prognostic features // Medicine (Baltimore). ― ― 95 (30). ― P. e4348.
12. Merikas E., Grapsa D., Dikoudi E., et al. Epithelioid hemangioendothelioma treated with bevacizumab: a case series // Cancer Treat Commun. ― ― 4 (Supplement C). ― P. 59-64.
13. Zheng Z., Wang H., Jiang H., et al. Apatinib for the treatment of pulmonary epithelioid hemangioendothelioma: a case report and literature review // Medicine. ― ― 96 (45). ― P. e8507.
14. Semenisty V., Naroditsky I., Keidar Z., Bar-Sela G. Pazopanib for metastatic pulmonary epithelioid hemangioendothelioma ― a suitable treatment option: case report and review of anti-angiogenic treatment options // BMC Cancer. ― ― 15. ― P. 402.