© Ф.Ш. Ахметзянов, А.В. Караманян, Р.Ф. Ахметзянова, Г.Н. Хусаинова, Ю.С. Батинова, З.Х. Гараева, Х.М. Нгуен, А.Н. Файрушина, О.В. Караманян, Э.Л. Рашитова, 2024
УДК 616-006.442
Ф.Ш. Ахметзянов1,2, А.В. Караманян1,3, Р.Ф. Ахметзянова2, Г.Н. Хусаинова2, Ю.С. Батинова1, З.Х. Гараева1, Х.М. Нгуен1, А.Н. Файрушина2, О.В. Караманян1, Э.Л. Рашитова1
1ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Казань
2ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан им. проф. М.З. Сигала», г. Казань
3Медико-санитарная часть ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», поликлиника, г. Казань
Караманян Ангелина Вартановна ― аспирант, ассистент кафедры онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ
420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел. +7-917-299-51-88, e-mail angelina.karamanyan1997@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0001-7168-337X
Реферат
Введение. В работе представлены эпидемиология и клинико-гистологическая характеристика неходжкинской лимфомы (НХЛ), анализ зависимости результатов лечения НХЛ от времени начала терапии. Представлена общая характеристика иммуногистохимических и молекулярно-генетических характеристик диффузной B-клеточной крупноклеточной лимфомы, что может иметь прогностическое значение в лечении.
Цель исследования ― оценить связь результатов лечения от сроков установления диагноза и начала лечения.
Материал и методы исследования. Ретроспективный анализ выживаемости 93 пациентов разного возраста от 30 до 80 лет с различными типами и подтипами неходжкинских лимфом, пролеченных в отделении ГАУЗ РКОД МЗ РТ, в зависимости от момента установления диагноза до начала лечения. Всем пациентам было проведено обследование с применением ПЭТ КТ до проведения лечения. Пациенты разделены на две формы: фолликулярные ― 55, агрессивные ― 38 человек. Статистическая обработка производилась с использованием Statistical Package for the Social Science’s software program (версия 20.0), 95% ДИ.
Результаты и их обсуждение. Наше исследование позволяет считать, что время от установления диагноза до начала лечения является важным фактором риска, независимым от других клинических и социально-демографических характеристик. У пациентов с агрессивной лимфомой, начавших химиотерапию в течение первого месяца после установления диагноза, наблюдались более высокие показатели одногодичной выживаемости, по сравнению с больными, получавшими лечение через 2 месяца и через 3 месяца после установления диагноза, 74,5, 61,9 и 41,3% соответственно. У пациентов с фолликулярной лимфомой, поступивших для лечения в течение одного, двух, трех и свыше 3 месяцев соответствующие показатели были 89,0; 71,4; 70,3; 63,6%.
Выводы. Таким образом, время до начала лечения может служить хорошим показателем при учете и определении начала лечения в зависимости агрессивности лимфом, которая остается неучтенной в МПИ несмотря на то, что индекс включает в себя общее состояние, клиническую стадию заболевания, общий и биохимический анализы крови.
Ключевые слова: злокачественные лимфомы, индолентные лимфомы, агрессивные лимфомы, лечение лимфом.
Актуальность
Неходжкинская лимфома (НХЛ) ― наиболее распространенное злокачественное заболевание кроветворной системы во всем мире и относится к разнообразному классу пролиферации В- и Т-клеток. Она отличается от лимфомы Ходжкина различными клиническими характеристиками, а также отсутствием клеток Рида ― Штернберга и окрашиванием Cd15 и Cd30 при иммуно-гистохимическом исследовании.
В 2018 году НХЛ стала причиной 248 700 смертей во всем мире, 2,6% всей онкологической смертности, а совокупный риск смертности от НХЛ в течение жизни у мужчин составлял 0,33%, тогда как риск для женщин ― 0,21% [1]. Статистика по Республике Татарстан за 2018-2022 гг. приведена в таблице 1.
Таблица 1. Данные по злокачественной лимфоме за 2018-2022 гг. в Республике Татарстан
Table 1. Data on malignant lymphoma for 2018-2022 in the Republic of Tatarstan
| Годы | Число пациентов
с впервые в жизни установленным диагнозом |
Число пациентов, снятых с диспансерного наблюдения
в отчетном году в связи со смертью |
Число пациентов, состоящих
под диспансерным наблюдением на конец отчетного года |
Число пациентов, состоящих
под диспансерным наблюдением с момента установления диагноза 5 лет и более |
| 2018-2022 | 2066 | 1026 | 18403 | 11821 |
Несмотря на то, что различают множество различных типов и подтипов НХЛ, наиболее распространены: агрессивные (диффузно-крупноклеточная Б клеточная лимфома (ДКБКЛ); лимфома Беркитта (ЛБ); лимфома мантии) и фолликулярные (цитологические типы 1, 2 и 3А). Каждый тип связан с уникальными генетическими мутациями-драйверами (например, транслокация 14:18 при фолликулярной лимфоме (ФЛ); 11:14 ― при лимфоме мантии; 8:14 ― при ЛБ) и факторами риска (вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ) ― для ЛБ; вирус Т-клеточной лимфомы человека (HTLV-1) ― для Т-клеточной лимфомы) [2, 6].
Важность времени начала лечения НХЛ может также заключаться в его гипотетической корреляции как с известными, так и с неизвестными молекулярными особенностями высокого риска. Например, ретроспективные исследования выявили до 12% случаев ДКБКЛ, сопровождающихся с другими агрессивными (двойными или тройными реаранжировками в аллелях генов: MYC и BCL2, и/или BCL6 и характеризующиеся ранним распространением, более высоким международным прогностическим индексом (МПИ) и значительно худшей общей выживаемостью (ОВ) ― менее 40% после R-CHOP [3, 4].
Для вялотекущих лимфом, лечение значительно варьирует. Поскольку эти лимфомы хорошо поддаются лечению, но не обязательно излечимы, лечение не может быть рекомендовано бессимптомным пациентам, хотя некоторым пациентам назначают анти-CD20-иммунотерапию с использованием только ритуксимаба [5].
Материал и методы исследования
В наше исследование были включены 125 человек со злокачественной неходжкинской лимфомой с различными формами и объемами поражения, лечившихся в отделении химиотерапии №2 ГАУЗ РКОД МЗ РТ с 19 сентября 2018 г. по 5 декабря 2022 г. В исследовании использовалась простая случайная выборка. Критериями включения были пациенты в возрасте >18 лет с установленным гистологическим диагнозом, прошедшие позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) всего тела до начала и во время проведения лечения и не страдающие психическими расстройствами и сопутствующими коморбидными заболеваниями. Критериями исключения были пять человек ― жители других регионов, за которыми не было возможности проследить судьбу.
ПЭТ-КТ до начала терапии прошли 93 человека. Средний возраст пациентов на момент установления диагноза составил 58,7 года, от 30 до 80 лет, стандартное отклонение ― 30 лет. Оценивалась общая выживаемость больных, рассчитанная от даты установления диагноза до даты последнего наблюдения/смерти. Выживаемость анализировалась по Каплан ― Майеру. Анализ признаков, влияющих на выживаемость, выполнялся в виде пошагового регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса.
В таблице 2 приводятся данные пациентов по полу, возрасту, гистологическому подтипу и стадии заболевания.
Таблица 2. Общая характеристика пациентов с неходжкинской лимфомой
Table 2. General characteristics of patients with non-Hodgkin lymphoma
| Параметры | Варианты | Показатели |
| Пол пациентов в %% | Мужчины | 34 (36,6) |
| Женщины | 59 (63,4) | |
| Возраст m (лет) | 58,7 года (30-80) | |
| Гистологический подтип опухоли | Фолликулярные | 55 (59,1%) |
| Агрессивные | 38 (40,9%) | |
| Характеристика опухолевого процесса | ||
| Стадии заболевания | IА | 6 (6,5) |
| IB | 2 (2,2) | |
| IIA | 26 (27,9) | |
| IIB | 7 (7,5) | |
| IIIA | 26 (27,9)
6 (6,5) |
|
| IIIB | ||
| IVA | 7 (7,5) | |
| IVB | 13 (14,0) | |
Всем пациентам выполнена хирургическая биопсия опухоли. Гистопатологическое и иммуногистохимическое исследования выполнены в патоморфологическом отделении ГАУЗ РКОД МЗ РТ. В нашем исследовании пациенты были распределены только по гистологическому типу ― на две группы: агрессивные (ДКБКЛ, ЛБ, лимфома мантии) и фолликулярные (цитологические типы I, II и IIIА). Все пациенты получили от 1 до 6 курсов иммуно-химиотерапии в первых и последующих линиях лечения R-CHOP, R-ESHAP, R-FCOP, GB, R-Hyper-CVAD.
Результаты
В таблице 3 приведена общая выживаемость пациентов со злокачественными лимфомами, в таблице 4 ― выживаемость с фолликулярными, в таблице 5 ― агрессивными лимфомами.
Таблица 3. Общая выживаемость пациентов, n=93
Table 3. Total patient survival, n=93
| Выживаемость | %% |
| Одногодичная | 86,0% (95 ДИ, 80) |
| Трехлетняя | 67,7% (95 ДИ, 44) |
| Пятилетняя | 66,7% (95 ДИ, 14) |
Рис. Кривая общей выживаемости по Каплан ― Майеру
Fig. Kaplan ― Meyer overall survival curve
Таблица 4. Выживаемость пациентов с фолликулярными лимфомами, n=55
Table 4. Survival of patients with follicular lymphomas, n=55
| Выживаемость пациентов | %% |
| Одногодичная | 92,1% (95 ДИ, 35) |
| Трехлетняя | 63,3% (95 ДИ, 19) |
| Пятилетняя | 83,3% (95 ДИ, 5) |
Таблица 5. Выживаемость пациентов с агрессивными лимфомами, n=38
Table 5. Survival of patients with aggressive lymphomas, n=38
| Выживаемость пациентов | %% |
| Одногодичная | 81,8% (95% ДИ, 45) |
| Трехлетняя | 71,4% (95% ДИ, 25) |
| Пятилетняя | 60,0% (95% ДИ, 9) |
В таблице 6 приведены сведения о выживаемости пациентов с фолликулярной лимфомой, в таблице 7 ― с агрессивной лимфомой в зависимости от времени начала лечения после установления диагноза.
Таблица 6. Выживаемость пациентов с фолликулярной лимфомой, n=55
Table 6. Survival of patients with follicular lymphoma, n=55
| Начато лечение в течение
Выживаемость |
Одного месяца | 2 месяцев | 3 месяцев | Свыше 3 месяцев |
| Одногодичная | 89,0% (95 ДИ, 17) | 71,4% (95 ДИ, 15) | 70,3% (95 ДИ, 3) | 63,6% (95 ДИ, 10) |
| Трехлетняя | 47,1% (95 ДИ, 9) | 37,8% (95 ДИ, 8) | 66,7% (95 ДИ, 2) | 44,2% (95 ДИ, 7) |
| Пятилетняя | 26,1% (95 ДИ, 5) | 14,1% (95 ДИ, 3) | 33,3% (95 ДИ, 1) | 19,08% (95 ДИ, 3) |
Таблица 7. Выживаемость пациентов с агрессивными лимфомами, n=38
Table 7. Survival of patients with aggressive lymphomas, n=38
| Начато лечение
в течение Выживаемость |
1 месяца | 2 месяца | 3 месяца |
| Одногодичная | 74,5% (95 ДИ, 17) | 61,9% (95 ДИ, 8) | 41,3% (95 ДИ, 10) |
| Трехлетняя | 43,1% (95 ДИ, 12) | 23,2% (95 ДИ, 3) | 24,1% (95 ДИ, 6) |
| Пятилетняя | 24,3% (95 ДИ, 7) | 7,7% (95 ДИ, 1) | 0% (95 ДИ, 0) |
Обсуждение
Наше исследование, в которое вошли агрессивные и индолентные лимфомы, диагностированные в ГАУЗ РКОД МЗ РТ в период с 2018 по 2022 гг., позволяет считать, что время от установления диагноза до начала химиотерапии является фактором риска, независимым от других клинических и социально-демографических характеристик, включая МПИ.
У пациентов с агрессивной лимфомой, начавших химиотерапию в течение первого месяца после установления диагноза, наблюдались более высокие показатели одногодичной выживаемости, по сравнению с больными, получавшими лечение через 2 месяца и через 3 месяца после установления диагноза, 74,5, 61,9 и 41,3% соответственно. У пациентов с фолликулярной лимфомой, поступивших для лечения в течение одного, двух, трех и свыше 3 месяцев соответствующие показатели были 89,0; 71,4; 70,3; 63,6%.
Результаты нашего исследования показывают, что время до начала лечения может служить хорошим показателем при учете и определении начала лечения в зависимости от агрессивности лимфом, которая остается неучтенной в МПИ несмотря на то, что индекс включает в себя общее состояние, клиническую стадию заболевания, общий и биохимический анализы крови. О высоком риске прогрессирования может говорить в виде тяжелых системных симптомов, обструкции жизненно важных органов, злокачественной гиперкальциемии или синдрома лизиса опухоли, требующих срочной терапии. Время до начала лечения редко указывается в клинических или наблюдательных исследованиях. Непонимание того, как время до начала лечения коррелирует с прогнозом при агрессивной НХЛ и индолентной лимфоме, может объяснить некоторые запутанные наблюдения, расхождения между ретроспективными и проспективными исследованиями или неспособность охватить целевые группы пациентов высокого риска и, соответственно, определить эффект от лечения и выживаемость.
Мы также считаем, что есть несколько ограничений нашего анализа. Нужно учитывать специфические для заболевания прогностические факторы (например, экспрессия Ki67 при MCL и молекулярное подтипирование). То есть дальнейшие исследования должны будут включать данные, коррелирует ли время от диагноза до лечения с другими известными прогностическими факторами, такими как клетки происхождения, иммуногистохимические или молекулярно-генетические характеристики опухоли, которые обусловлены различными происхождениями опухолевых клеток. Молекулярные подтипы по клеточному происхождению GCB (GCB ― ИГХ подтип), ABC (Non-GCB ― ИГХ подтип), лимфома серой зоны [7, 8].
В заключение необходимо сказать, что наше исследование дает веское обоснование для изменения критериев включения в клинические исследования агрессивной НХЛ и фолликулярной лимфомы, чтобы следить за пациентами, нуждающимися в срочной терапии, сохранить при этом возможность продемонстрировать предполагаемую величину эффекта лечения. Наконец, агрессивная НХЛ с тяжелыми симптомами и фолликулярные лимфомы, требующие срочного лечения, должны быть изучены на предмет их биологической основы. Их неблагоприятный прогноз потенциально возможно можно будет преодолеть с помощью конкретных стратегий управления, которые еще предстоит изучить.
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Исследование проводилось в рамках выполнения кандидатской диссертации по теме «Оптимизация лечения неходжкинских лимфом», утвержденной ученым советом заседания ЦПК ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России. Протокол 2/22 от 27 сентября 2022 г.
Литература
- Olszewski A.J. Time to treatment is an independent prognostic factor in aggressive non-Hodgkin lymphomas / A.J. Olszewski, T. Ollila, J.L. Reagan // Br. J. Haematol. ― 2018. ― Vol. 181, №4. ― P. 495-504. doi: 10.1111/bjh.15224. Epub 2018 Apr 24. PMID: 29687879; PMCID: PMC5980728
- Alaggio R. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms / R. Alaggio, C. Amador, I. Anagnostopoulos et al. // Leukemia. ― 2022. ― ― P. 1720-1748. https://doi.org/10.1038/s41375-022-01620-2
- Barrans S. Rearrangement of MYC is associated with poor prognosis in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the era of rituximab / S. Barrans, S. Crouch, A. Smith et al. // J. Clin. Oncol. ― 2010. ― Jul. 10. ― 28 (20). ― P. 3360-5. doi: 10.1200/JCO.2009.26.3947. Epub 2010 May 24. PMID: 20498406
- Thandra K.C. Epidemiology of Non-Hodgkin’s Lymphoma / K.C. Thandra, A. Barsouk, K. Saginala et al. // Med. Sci. (Basel). ― 2021. ― Jan 30. ― 9 (1). ― 5. doi: 10.3390/medsci9010005. PMID: 33573146; PMCID: PMC7930980
- Jiang M. Lymphoma classification update: B-cell non-Hodgkin lymphomas / M. Jiang, N.N. Bennani, A.L. Feldman // Expert Rev. Hematol. ― 2017. ― May. ― 10 (5). ― P. 405-415. doi: 10.1080/17474086.2017.1318053. Epub 2017 Apr 24. PMID: 28395545
- Ахметзянов Ф.Ш. К классификации неходжкинских злокачественных лимфом (обзор литературы) / Ф.Ш. Ахметзянов, Р.Ф. Ахметзянова, А.В. Караманян и др. // Поволжский онкологический вестник. ― ― T. 14, №5. ― С. 69-78.
- Тумян Г.С. Новые возможности лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомы / Г.С. Тумян // Клиническая онкогематология. ― 2022. ― №3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/novye-vozmozhnosti-lecheniya-diffuznoy-v-krupnokletochnoy-limfomy-1
- Мисюрина А.Е. Экспрессия белков myc и bcl2 у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой / А.Е. Мисюрина, А.М. Ковригина, Е.А. Варях и др. // Клиническая онкогематология. ― 2015. ― №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ekspressiya-belkov-myc-i-bcl2-u-bolnyh-diffuznoy-v-krupnokletochnoy-limfomoy