О СОСТОЯНИИ И РОЛИ МИКРОБИОМА КИШЕЧНИКА У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ В ПРОЦЕССЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ (ОБЗОР)

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

© К.А. Патенко, З.А. Афанасьева, Н.В. Зиганшина, 2024

УДК 616-006-085:615.277.3:616.34-008.87

 К.А. Патенко1, З.А. Афанасьева2, Н.В. Зиганшина1

1ГБУЗ «Камчатский краевой онкологический диспансер», г. Петропавловск-Камчатский

2Казанская государственная медицинская академия ― филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

Патенко Кирилл Александрович ― врач-онколог, заведующий дневным стационаром ГБУЗ «Камчатский краевой онкологический диспансер»

683024, г. Петропавловск-Камчатский, ул. Лукашевского, д. 15, тел. +7-911-425-41-20, e-mail: patenkokirill@gmail.com

Реферат. Изучение микробиома кишечника, который состоит из большого количества кишечной флоры со сложной структурой, участвующей во множестве важных физиологических функциях (пищеварение, обмен веществ, иммунная регуляция, преобразование энергии и защита целостности слизистой оболочки кишечника), имеет большое научное значение, которое фокусируется на последних достижениях понимания взаимосвязи между микрофлорой кишечника и раком.

Целью настоящего обзора явилось уточнение современного состояния проблемы изучения значимости микробиома кишечника в процессе лечения онкологических заболеваний. Рассмотрены уровни взаимодействия между микробиотой и микроокружением опухоли, а также роль пробиотиков, пребиотиков, постбиотиков, антибиотиков, трансплантации фекальной микробиоты, ингибиторов иммунных контрольных точек в эффективности терапии онкологических заболеваний.

Ключевые слова: рак, микробиом кишечника, ингибиторы иммунных контрольных точек, пребиотики, пробиотики, постбиотики.

Введение

За последнее десятилетие иммунотерапия рака, представленная ингибиторами иммунных контрольных точек, произвела революцию в онкологической практике как новый терапевтический подход и открыла новую эру в лечении рака. Было доказано, что иммунотерапия эффективна при лечении злокачественных опухолей, независимо от того, используется ли она отдельно или в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, значительно улучшая качество жизни онкологических больных, связанное со здоровьем [1]. Однако ее эффективность по-прежнему ограничена вариативностью иммунного ответа пациентов и гетерогенностью различных опухолей, а у некоторых больных во время лечения возникает первичная или приобретенная лекарственная устойчивость и связанные с ней нежелательные явления, что значительно затрудняет широкое клиническое применение противоопухолевой иммунотерапии [2].

Микробиота человека динамически состоит из почти 40 триллионов микроорганизмов 3000 видов, включая бактерии, грибы и вирусы, демонстрируя различное богатство микробов и разнообразные компоненты у людей, и имеет важное значение для поддержания системного гомеостаза и функциональной стабильности. Подавляющее большинство представителей микробиоты человека находится в желудочно-кишечном тракте (более 97%), прежде всего в толстой кишке [3]. Кишечная флора выполняет множество функций, таких как ферментация неперевариваемых компонентов пищи в усваиваемые метаболиты, синтез необходимых витаминов, удаление токсических соединений, сопротивление патогенам, укрепление кишечного барьера, стимуляция и регулирование системы иммунитета и т.д. [4]. Стоит отметить, что помимо бактерий в кишечную флору должны входить и другие ключевые микроорганизмы, такие как археи, вирусы, фаги и грибы. Эти микроорганизмы могут играть косвенную роль, контролируя активность кишечных бактерий [5].

Кишечный микробиом играет ключевую регуляторную роль в развитии и лечении рака, а также в иммунном ответе организма, влияя на противоопухолевый иммунный контроль. Доклинические и клинические исследования последних лет также показали, что кишечный микробиом может модулировать противоопухолевый иммунный ответ и влиять на эффективность и токсичность иммунотерапии рака [6]. Кроме того, кишечная микрофлора может принимать участие в индукции воспаления или косвенно участвовать в лечении рака через производные метаболиты, в конечном итоге влияя на противоопухолевые терапевтические эффекты, а также может использоваться в качестве одного из биомаркеров для прогнозирования реакции опухолевых пациентов на иммунотерапию и потенциального прогноза [7].

В связи с этим целью данного обзора литературы является обобщение современных достижений, касающихся выявления механизмов взаимодействия микробиоты с онкологическим заболеванием, а также особенностей влияния микробиологического компонента на противоопухолевую терапию.

 Материал и методы

Поиск литературы был проведен в базах данных РИНЦ, Medline (PubMed), Elibrary, Cochrane Library, NCBI по ключевым словам: «рак, микробиом кишечника, ингибиторы иммунных контрольных точек, пребиотики, пробиотики, постбиотики», вынесенным в заголовок. Тип статей: систематический обзор, рандомизированное контролируемое исследование, обзор, мета-анализ, клиническое исследование, руководство. Всего найдено более 150 источников, посвященных изучению микробиоты у онкологических больных при противоопухолевом лечении. В написании обзора использованы данные 49 статей.

 Первичные, вторичные и третичные взаимодействия между микробиотой и микроокружением опухоли

Микробиота желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) считается наиболее многочисленной, отличающейся разнообразным качественным и количественным составом. В зависимости от возраста, стиля жизни, характера питания и генотипа субъекта видовой состав микробиоты может варьировать [8], а количественный и качественный состав кишечной микробиоты зависят от отдела ЖКТ.

Взаимодействие микробиоты с опухолью включает три уровня. Первый уровень рассматривает прямую связь между микроокружением опухоли и микробиотой. Несколько исследований in vivo и in vitro подтвердили эту взаимосвязь главным образом по двум аспектам:

а) микробиота кишечника может привести к канцерогенезу вследствие дисбактериоза;

б) кишечные микроорганизмы могут влиять на эффективность химиотерапевтических препаратов, регулируя активность опухоли [9].

Вторичные взаимодействия рассматривают связь между микробиотой ткани или системы органов и опухолями в пределах одного и того же субрегиона. Этот уровень взаимодействия может помочь выявить потенциальные биомаркеры для скрининга различных типов рака. В частности, вторичная микробиота из местной тканевой или органной среды может содержать следы микроокружения опухоли и первичные микробные сообщества, которые могут быть использованы в качестве биомаркеров рака; однако эти диагностические процессы часто являются сложными [10].

Третичные взаимодействия между микробиотой кишечника и опухолями объясняют влияние микробиоты на опухоли, расположенные в разных частях тела. Изучение этого уровня взаимодействия важно для определения взаимосвязей между физиологически удаленными видами микробов и представляющими интерес опухолями, что также имеет клиническое значение для определения эффективности потенциальных вариантов лечения онкологических больных [11]. Эти третичные взаимодействия могут влиять на рак следующими способами:

А) Модулируют эффективность и токсичность химиотерапии.

Б) Изменяют иммунную систему. Антиканцерогенная функция микробиоты, предположительно, основана на производстве опухолесупрессивных метаболитов, таких как бутират, которые функционируют через множество иммунных реакций [12]. Немаловажными факторами защиты являются осуществляемые микробиотой поддержание барьерной функции, прямое воздействие на иммунные клетки для предотвращения воспаления путем изменения подмножеств иммунных клеток, ослабления реакции иммунных клеток с помощью иммуносупрессивных цитокинов и конкурентного исключения патогенных бактерий. Созревание В- и Т-клеток микробиомом кишечника усиливает защиту слизистой оболочки за счет действия антител, поскольку оно начинается в слое слизистой оболочки кишечника и распространяется по другим поверхностям слизистой оболочки через лимфатическую и кровеносную системы. Это инициирует иммунный ответ далеко от места происхождения [13].

В) Вырабатывают метаболиты, которые модулируют гормоны или метаболизм хозяина (что может влиять на фенотип и/или исход рака).

Г) Микробиота кишечника может регулировать метаболизм лекарств при пероральном приеме, инициируя метаболические процессы, включая гидролиз и восстановление, что напрямую влияет на токсичность лекарства и может усиливать или ингибировать активность препарата [14].

Третичные взаимодействия между микробиотой и опухолями также могут помочь диагностировать различные типы рака.

 Модулирующие эффекты кишечной микробиоты при противоопухолевой терапии

Комменсальная микробиота участвует в регуляции широкого спектра физиологических процессов как внутри ЖКТ, так и в отдаленных тканях. Рак не является исключением, и сообщалось, что различные аспекты микробиоты оказывают либо про-, либо противоопухолевое действие, что может открыть возможности для исследований по повышению эффективности иммунотерапии рака [15-19].

Противораковая терапия разрабатывается с конечной целью добиться эффективности в искоренении целевого злокачественного новообразования. Поскольку почти все доступные противораковые методы лечения токсичны и для нормальных клеток, их использование может сопровождаться побочными эффектами, некоторые из которых могут поставить под угрозу общую выживаемость пациентов [20]. Модулирование микробиома кишечника может глубоко повлиять на результат противораковой терапии [21]. Наряду с химиотерапией и лучевой терапией новым подходом к борьбе со злокачественными опухолями считается так называемая таргетная иммунотерапия [22, 23]. На сегодняшний день известно, что иммунотерапия способна стимулировать и мобилизовать иммунную систему человека, а также усиливать противоопухолевый иммунный ответ в опухолевом микроокружении, что в конечном итоге вызывает апоптоз раковых клеток и ингибирует рост опухоли [24]. Исследования показали, что изменение потребления живых видов бактерий с помощью диеты и пробиотиков, а также антибиотиков и бактериофагов может повлиять на состав микробиома кишечника и, в свою очередь, на реакцию иммунотерапии.

Пробиотики оказывают иммуномодулирующее действие в кишечнике и могут подавлять воспаление толстой кишки или усиливать иммунонадзор в зависимости от различной активности каждого пробиотического штамма. Взаимодействуя с toll-подобными рецепторами и индуцируя метаболизм ретиноидной кислоты, специфические пробиотические штаммы Bifidobacterium infantis и Bifidobacterium breve способны активировать дендритные клетки кишечника, что приводит к экспрессии Foxp3 + регуляторных Т-клеток и регуляторных Т-клеток 1 типа, а также высвобождение IL-10. Некоторые другие пробиотические бактерии, такие как Lactobacillus rhamnosus GG и Lactobacillus acidophilus, подавляют экспрессию клеток Th17 и секрецию IL23 и IL17 посредством ингибирования передачи сигналов STAT3 и NF-κB или вызывают переключение фенотипа макрофагов с провоспалительного M1 на иммуносупрессивный M2 [25, 26]. С другой стороны, пробиотики могут также действовать противоречивым образом и вызывать провоспалительную реакцию [27], и в последние годы растет интерес к их потенциальной роли в повышении противоопухолевого иммунитета.

Пребиотики избирательно ферментируются пробиотиками толстой кишки, что приводит к выработке короткоцепочечных жирных кислот, включая ацетат, пропионат и бутират. В то время как бутират в основном поглощается колоноцитами в качестве основного энергетического топлива, пропионат и ацетат метаболизируются в печени и мышцах для глюконеогенеза и выработки энергии соответственно [28]. Существует предположение, что бутират, действуя как ингибитор гистондеацетилазы, оказывает благоприятное воздействие на пациентов с опухолью, индуцируя апоптоз раковых клеток, подавляя воспаление, модулируя окислительный стресс и усиливая функцию эпителиального барьера [29]. Пропионат и ацетат гораздо менее изучены в контексте рака или воспаления, но известно о роли пропионата и ацетата в подавлении воспаления толстой кишки и защите от кишечной инфекции [30]. Тем не менее, пребиотические вмешательства могут оказывать различное воздействие на разных людей и в некоторых случаях могут вызывать отрицательное влияние на организм человека. Было выявлено, что лечение бутиратом в некоторых случаях приводит к гиперпролиферации эпителиальных клеток, образованию полипов и, в конечном итоге, к прогрессированию опухоли [31]. V. Singh и соавт. [32] также сообщили о нежелательной микробной ферментации после приема пребиотиков. Эти результаты противоречат другим исследованиям. Тем не менее, канцерогенный риск возникает только при определенном генетическом фоне, что еще раз подтверждает идею межиндивидуальной изменчивости в ответ на пребиотическое вмешательство. В связи с этим важным моментом, который следует учитывать, являются различия генетического фона пациента, которые могут правдоподобно объяснить различный фенотип опухоли, пути онкогенеза и последующий ответ на специфическое вмешательство.

Предполагается, что некоторые постбиотики подавляют воспаление толстой кишки и восстанавливают целостность кишечного барьера, хотя точная идентичность постбиотиков и молекулярные механизмы еще не полностью изучены. Было показано, что некоторые постбиотики, включая лактатдегидрогеназу или другие неизвестные молекулы видов Lactobacillus, индуцируют апоптоз или ингибируют инвазию в клеточных линиях колоректального рака [33], однако исследование сильно ограничено из-за отсутствия проверки на моделях in vivo.

Лечение антибиотиками, направленное на истощение микробиома кишечника и обращение вспять пагубного дисбиоза, становится рациональным подходом для профилактики и терапии рака. Действительно, в различных исследованиях сообщалось, что истощение микробиома, опосредованное антибиотиками, ослабляет развитие колоректального рака [34, 35], и предполагается, что такой защитный эффект достигается в первую очередь за счет устранения канцерогенных Bacteroides fragilis, а также бактерий, которые связаны с деградацией муцина, воспалением и метилированием ДНК [36]. Лечение антибиотиками также участвует в подавлении пролиферации [37]. Однако применение антибиотиков, являющееся наиболее агрессивным средством манипулирования составом микробиоты кишечника, вызывает споры относительно его роли в лечении рака. Хотя было показано, что истощение микробиома кишечника тормозит прогрессирование рака, данные ряда исследований говорят о том, что антибиотики могут поставить под угрозу эффективность иммунотерапии или вызвать прогрессирование заболевания, создавая дальнейший микробный дисбиоз [38, 39]. Исследования, касающиеся использования антибиотиков и риска рака, все еще продолжаются, но часто ограничены характером наблюдательных исследований. В клинических условиях это обычно осложняется мешающими факторами, которые трудно исключить.

С ростом понимания того, как измененная микробиота кишечника влияет на заболевания, одним из биотерапевтических методов становится трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ). По сравнению с другими стратегиями модуляции, ТФМ, по-видимому, дает несколько преимуществ перед другими. Этот метод увеличивает микробное разнообразие и не приводит к нарушению микробной флоры кишечника, как при лечении антибиотиками [40]. Долгосрочная ТФМ обеспечивает терапевтические преимущества по сравнению с пробиотиками и пребиотиками, колонизация которых проявляется временно [41].

В связи с ростом заболеваемости колоректальным раком и выходом его на первые ранговые позиции в общей популяции населения многих стран, несомненный интерес представляет микробиом у пациентов данным заболеванием, а также его модуляция для достижения терапевтических успехов. В крупных метагеномных исследованиях, посвященных микробиому больных колоректальным раком, констатируется, что дисбаланс микробиоты кишечника человека связан с колоректальным канцерогенезом. С развитием колоректального рака связывают обилие таких микроорганизмов, как: Helicobacter pylori, Fusobacterium nucleatum, Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Peptostreptococcus anaerobius, Helicobacter hepaticus. При этом исследователи, определяющие дисбактериоз и различия между раковыми тканями и прилегающими нераковыми тканями при колоректальном раке, выявили гетерогенность микробиома. Разработанные различные терапевтические стратегии для изменения микробиоты кишечника (пробиотики, пребиотики, постбиотики, антибиотики и ТФM) демонстрируют многообещающие результаты, но их внедрение в клинику требует оценки потенциальных последствий и рисков, а также оценки их долгосрочных последствий [42].

Блокады иммунных контрольных точек произвели революцию в терапевтическом подходе к лечению рака, благодаря чему воздействие на микроокружение опухоли и активизация иммунной системы открыли новую эру для иммуноонкологов. Эта инновационная стратегия принесла пользу при иммуногенных раковых заболеваниях, включая меланому и почечно-клеточный рак, а также злокачественных новообразованиях, считающихся неиммуногенными, таких как немелкоклеточный рак легкого и колоректальный рак. Однако реакции пациентов при иммунотерапии ингибиторами иммунных контрольных точек неоднородны, преходящи, и значительная часть этих пациентов проявляет устойчивость. Следовательно, прилагаются большие усилия для выявления биомаркеров, которые надежно предсказывают клинические исходы и позволяют избежать опасной для жизни иммунной токсичности

Несколько работ показали, что кишечная микрофлора имеет большую прогностическую ценность при ответе на лечение ингибиторами иммунных контрольных точек, например, таких как антитела CTLA-4 или PD-1, которые способствуют реактивации Т-клеток, распознаванию и уничтожению опухолевых клеток [43]. Патогенные бактерии, такие как ETBF, или дисбактериоз кишечника приводят к амплификации воспалительных клеток и усилению иммуносупрессивных цитокинов посредством TLR-MyD88-зависимого сигнального пути. Кроме этого, дисбиоз кишечной микробиоты ингибирует функцию эффекторных CD4+ / CD8+ Т-клеток, DC и NK. Напротив, полезные бактерии (такие как Bacteroidales и Bifidobacterium) или эубиоз микробиоты способствует иммунному ответу DC и T-клеток с противоопухолевыми свойствами за счет увеличения пролиферации внутриопухолевых CD4+ / CD8+ Т-клеток, фактора некроза опухоли и продукции iL-2, iL-21, и iFN-γ. Одновременное применение антител иммунных контрольных точек и пробиотиков усиливает действие DC и Т-клеток, что приводит к усилению накопления CD8+ Т-клеток, сенсибилизированных CD28 / B7 или блокированного PD-1 / PD–L1 в микроокружении опухоли [44]. Использование ингибиторов иммунных контрольных точек является новой стратегией лечения рака, но реакция на это лечение варьируется в зависимости от человека и типа злокачественной опухоли. Несколько исследований обнаружили различия в видах бактерий в образцах стула у пациентов, ответивших и не ответивших на лечение. Это позволяет предположить, что различная микробиота может влиять на клинический ответ. Микробиота также может влиять на реакцию на химиотерапию и другие традиционные методы лечения рака [45].

 Заключение

Лечение рака претерпело глубокие изменения благодаря иммунотерапии, позволившей достичь беспрецедентного улучшения общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования при некоторых поздних стадиях и метастатическом раке. В последнее десятилетие накапливаются данные, указывающие на то, что микробиота кишечника является одним из модуляторов, которые могут изменять эффективность и токсичность иммунотерапевтических препаратов (а также химиотерапевтических средств), в основном действуя через местную и системную иммунную систему.

Будучи основным метаболическим органом, кишечная микробиота развивается совместно со своим хозяином в симбиотических отношениях, способствуя физиологическому гомеостазу. Недавние достижения предоставили механистическое понимание двойной роли микробиоты кишечника в патогенезе рака. В частности, имеются убедительные доказательства того, что микробиота кишечника оказывает модулирующее воздействие на иммунную систему хозяина, борясь с развитием опухоли. Некоторые метаболиты микробиоты считаются потенциальными активаторами противоопухолевого иммунитета. И наоборот, дисбаланс микробного сообщества кишечника, состояние, называемое дисбактериозом, может вызвать развитие рака. Измененная микробиота кишечника перепрограммирует враждебное опухолевое микроокружение, позволяя раковым клеткам избегать иммунного надзора. Кроме того, учитывая выдающиеся иммуномодулирующие свойства, микробиота кишечника связана с эффективностью и осложнениями лечения рака. Терапевтические меры, направленные на управление взаимодействием между микробиотой кишечника и иммунитетом и опухолью, могут привести к новым прорывам в лечении рака.

И, хотя различные стратегии, включая пробиотики, пребиотики, постбиотики, антибиотики и трансплантацию фекальной микробиоты, показывают многообещающие результаты, механически корректируя состав микробиоты, модулируя врожденную иммунную систему, усиливая барьерную функцию кишечника, предотвращая колонизацию патогенов и оказывая селективную цитотоксичность против опухолевых клеток, следует отметить, что они сопровождаются рисками и противоречиями, которые потенциально могут привести к клиническим осложнениям.

В ближайшем будущем, благодаря углубленным исследованиям микробиома кишечника и постоянному совершенствованию исследовательских технологий, несомненно, станет возможным более четкое понимание взаимосвязи между микробиомом кишечника и раком, а также будут найдены безопасные и эффективные решения корректировки микробиоты кишечника для ее включения в комплексное лечение злокачественных опухолей.

 Финансирование

Авторы заявляют об отсутствии источника финансирования.

 Конфликт интересов

Авторы заявляют также об отсутствии потенциальных и явных конфликтов интересов, связанные с рукописью.

 Литература

  1. Повещенко А.Ф., Черкас В.Н., Кабаков А.В., и др. Кишечная микробиота и канцерогенез: актуальные аспекты // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. ― ― Т. 100, №3. ― С. 247-260. doi: 10.36233/0372-9311-356
  2. Cheng W.Y., Wu C.Y., Yu J. The role of gut microbiota in cancer treatment: friend or foe? // Gut. ― ― 69 (10). ― P. 1867-1876. doi: 10.1136/gutjnl-2020-321153
  3. Zhao L.Y., Mei, J.X., Yu, G., et al. Role of the gut microbiota in anticancer therapy: from molecular mechanisms to clinical applications // Sig Transduct Target Ther 8. ― ― 201. https://doi.org/10.1038/s41392-023-01406-7
  4. Mithieux G. Gut nutrient sensing and microbiota function in the control of energy homeostasis // Curr Opin Clin Nutr Metab Care. ― ― 21 (4). ― P. 273-276. doi: 10.1097/MCO.0000000000000478
  5. Lavelle A., Hill C. Gut microbiome in health and disease: emerging diagnostic opportunities // Gastroenterol Clin North Am. ― ― 48 (2). ― P. 221-235. doi: 10.1016/j.gtc.2019.02.003
  6. Григорьевская З.В., Петухова И.Н., Багирова Н.С. и др. Роль микробиоты в онкогенезе // Сибирский онкологический журнал. ― ― Т. 22, №2. ― С. 129-142. doi: 10.21294/1814-4861-2023-22-2-129-142
  7. Murphy C.L, OʼToole P.W., Shanahan F. The Gut Microbiota in Causation, Detection, and Treatment of Cancer // Am. J. Gastroenterol. ― ― 114 (7). ― P. 1036-1042. doi: 10.14309/ajg.0000000000000075
  8. Микробиота: монография / Под ред. Е.Л. Никонова, Е.Н. Поповой. ― Москва, 2019. ― 254 с.
  9. Roviello G., Iannone L.F., Bersanelli M., et al. The gut microbiome and efficacy of cancer immunotherapy // Pharmacol Ther. ― ― 231. ― P. 107973. doi: 10.1016/j.pharmthera.2021.107973
  10. Qiu Q., Lin Y., Ma Y. et al. Exploring the Emerging Role of the Gut Microbiota and Tumor Microenvironment in Cancer Immunotherapy // Front Immunol. ― ― 7. ― P. 11. ― С. 612202. doi: 10.3389/fimmu.2020.612202
  11. Yang Q., Wang B., Zheng Q., et al. A Review of Gut Microbiota-Derived Metabolites in Tumor Progression and Cancer Therapy // Adv Sci (Weinh). ― ― 10 (15). ― P. e2207366. doi: 10.1002/advs.202207366
  12. Baffy G. Gut Microbiota and Cancer of the Host: Colliding Interests // Adv Exp Med Biol. ― ― 1219. ― P. 93-107. doi: 10.1007/978-3-030-34025-4_5
  13. Helmink B.A., Khan M.A.W., Hermann A., et al. The microbiome, cancer, and cancer therapy // Nat Med. ― ― 25 (3). ― P. 377-388. doi: 10.1038/s41591-019-0377-7
  14. Matson V., Chervin C.S., Gajewski T.F. Cancer and the Microbiome-Influence of the Commensal Microbiota on Cancer, Immune Responses, and Immunotherapy // Gastroenterology. ― ― 160 (2). ― P. 600-613. doi: 10.1053/j.gastro.2020.11.041
  15. Gopalakrishnan V., Helmink B.A., Spencer C.N., et al. The Influence of the Gut Microbiome on Cancer, Immunity, and Cancer Immunotherapy // Cancer Cell. ― ― 33. ― P. 570-580. doi: 10.1016/j.ccell.2018.03.015
  16. Azad M.A.K., Sarker M., Li T., Yin J. Probiotic Species in the Modulation of Gut Microbiota: An Overview // BioMed Res. Int. ― ― 9478630. doi: 10.1155/2018/9478630
  17. Balar A.V. Implications of the Gut Microbiome for Cancer Immunotherapy // Targeted Therapies in Oncology. ― ― 8. ― P. 15.
  18. Zhou C.B., Zhou Y.L., Fang J.Y. Gut Microbiota in Cancer Immune Response and Immunotherapy // Trends Cancer. ― ― 7 (7). ― P. 647-660. doi: 10.1016/j.trecan.2021.01.010
  19. Dy G.K., Adjei A.A. Understanding, recognizing, and managing toxicities of targeted anticancer therapies // CA Cancer J. Clin. ― ― 63. ― P. 249-279. doi: 10.3322/caac.21184
  20. Roy S., Trinchieri G. Microbiota: a key orchestrator of cancer therapy // Nat Rev Cancer. ― ― 17 (5). ― P. 271-285. doi: 10.1038/nrc.2017.13
  21. Thorsson V., Gibbs D.L., Brown S.D., et al. The Immune Landscape of Cancer // Immunity. ― ― 48. ― P. 812-830. doi: 10.1016/j.immuni.2018.03.023
  22. Toh H.C. Cancer immunotherapy-the end of the beginning // Chin. Clin. Oncol. ― ― 7. ― P. 12. doi: 10.21037/cco.2018.04.03
  23. Wong S.H., Yu J. Gut microbiota in colorectal cancer: mechanisms of action and clinical applications // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. ― ― 16 (11). ― P. 690-704. doi: 10.1038/s41575-019-0209-8
  24. Fernandes M.R., Aggarwal P., Costa R.G.F., et al. Targeting the gut microbiota for cancer therapy // Nat Rev Cancer. ― ― 22 (12). ― P. 703-722. doi: 10.1038/s41568-022-00513-x
  25. Campana R., van Hemert S., Baffone W. Strain-specific probiotic properties of lactic acid bacteria and their interference with human intestinal pathogens invasion // Gut Pathog. ― ― 9. ― P. 12.
  26. Sichetti M., De Marco S., Pagiotti R., et al. Anti-inflammatory effect of multistrain probiotic formulation (L. rhamnosus, B. lactis, and B. longum) // Nutrition. ― ― 53. ― P. 95-102.
  27. Rocha-Ramirez L.M., Perez-Solano R.A., Castanon-Alonso S.L., M, et al. Probiotic lactobacillus strains stimulate the inflammatory response and activate human macrophages // J. Immunol Res. ― ― 2017. ― P. 4607491.
  28. Hou H., Chen D., Zhang K., et al. Gut microbiota-derived short-chain fatty acids and colorectal cancer: Ready for clinical translation? // Cancer Lett. ― ― 1 (526). ― P. 225-235. doi: 10.1016/j.canlet.2021.11.027
  29. Bartsch B., Then C.K., Harriss E., et al. The role of dietary supplements, including biotics, glutamine, polyunsaturated fatty acids and polyphenols, in reducing gastrointestinal side efects in patients undergoing pelvic radiotherapy: A systematic review and meta-analysis // Clin Transl Radiat Oncol. ― ― 29. ― P. 11-19. doi: 10.1016/j. ctro.2021.04.006
  30. Tong L.-c WangY., Wang Z.-b LiuW.-y, Sun S., Li L., et al. Propionate ameliorates dextran sodium sulfate-induced colitis by improving intestinal barrier function and reducing inflammation and oxidative stress // Front Pharm. ― ― 7. ― P. 253.
  31. Belcheva A., Irrazabal T., Robertson S.J., et al. Gut microbial metabolism drives transformation of MSH2-deficient colon epithelial cells // Cell. ― ― 158. ― P. 288-299.
  32. Singh V., San Yeoh B., Chassaing B., et al. Dysregulated microbial fermentation of soluble fiber induces cholestatic liver cancer // Cell. ― ― 175. ― P. 679-694. e622.
  33. Chen Z.-Y., Hsieh Y.-M., Huang C.-C., Tsai C.-C. Inhibitory effects of probiotic Lactobacillus on the growth of human colonic carcinoma cell line HT-29 // Molecules. ― ― 22. ― P. 107.
  34. Cao H., Xu M., Dong W., et al. Secondary bile acid-induced dysbiosis promotes intestinal carcinogenesis // Int J Cancer. ― ― 140. ― P. 2545-56.
  35. Zackular J.P., Baxter N.T., Chen G.Y., Schloss P.D. Manipulation of the gut microbiota reveals role in colon tumorigenesis // mSphere. ― ― 1. ― P. e00001-00015.
  36. Hattori N., Niwa T., Ishida T., et al. Antibiotics suppress colon tumorigenesis through inhibition of aberrant DNA methylation in an azoxymethane and dextran sulfate sodium colitis model // Cancer Sci. ― ― 110 (1). ― P. 147-156.
  37. Sethi V., Kurtom S., Tarique M., et al. Gut microbiota promotes tumor growth in mice by modulating immune response // Gastroenterology. ― ― 155. ― P. 33-37. e36.
  38. Zhao S., Gao G., Li W., et al. Antibiotics are associated with attenuated efficacy of anti-PD-1/PD-L1 therapies in Chinese patients with advanced non-small cell lung cancer // Lung Cancer. ― ― 130. ― P. 10-17.
  39. Derosa L., Hellmann M., Spaziano M., et al. Negative association of antibiotics on clinical activity of immune checkpoint inhibitors in patients with advanced renal cell and non-small-cell lung cancer // Ann Oncol. ― ― 29. ― P. 1437-44.
  40. Chen D., Wu J., Jin D., et al. Fecal microbiota transplantation in cancer management: Current status and perspectives // Int. J. Cancer. ― ― 15. ― 145 (8). ― P. 2021-2031. doi: 10.1002/ijc.32003
  41. Weingarden A.R., Vaughn B.P. Intestinal microbiota, fecal microbiota transplantation, and inflammatory bowel disease // Gut Microbes. ― ― 8. ― P. 238-52.
  42. Wang Y., Li H. Gut microbiota modulation: a tool for the management of colorectal cancer // J. Transl. Med. ― ― 21. ― P. 20 (1):178. doi: 10.1186/s12967-022-03378-8
  43. Федоров Д.Е., Павленко А.В., Олехнович Е.И. и др. Микробиом кишечника как предиктор успеха анти-PD1 терапии: анализ метагеномных данных // Биомедицинская химия. ― ― Т. 66, №6. ― С. 502-507. doi: 10.18097/PBMC20206606502
  44. Zhao M., Jiang G., Zhou H. et al. Gut microbiota: a potential target for improved cancer therapy // J. Cancer Res. Clin. Oncol. ― 2023 ― ― P. 541-552. https://doi.org/10.1007/s00432-022-04546-5
  45. Chrysostomou D., Roberts L.A., Marchesi J.R., et al. Gut Microbiota Modulation of Efficacy and Toxicity of Cancer Chemotherapy and Immunotherapy // Gastroenterology. ― ― 164 (2). ― P. 198-213. doi: 10.1053/j.gastro.2022.10.018