ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ НА ПЕРВИЧНЫЙ ОЧАГ ПРИ МЕТАСТАТИЧЕСКОМ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: НОВАЯ ПАРАДИГМА. ЕСТЬ ЛИ МЕСТО «АБСКОПАЛЬНОМУ ЭФФЕКТУ» ПРИ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОМ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ?

УДК 618.19-006.6-085

Г.З. Мухаметшина^1,2, М.В. Аглуллина^1,2, Л.А. Ахметшина², А.А. Насибуллина³

¹Казанская государственная медицинская академия ― филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

²ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан им. проф. М.З. Сигала», г. Казань

³ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Казань

Мухаметшина Гузель Зиннуровна ― кандидат медицинских наук, доцент кафедры онкологии, радиологии и паллиативной медицины Казанской государственной медицинской академии ― филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, врач-онколог отделения химиотерапии №1 ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан им. проф. М.З. Сигала»

420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел. (843) 202-27-20, e-mail: gzm_kazan@mail.ru

Реферат. Основным методом лечения генерализованного рака молочной железы является лекарственная терапия, в то время как лучевое воздействие носит вспомогательный характер и чаще применяется при олигопрогрессировании или купировании болевого синдрома. Исследования последних лет меняют привычную парадигму и говорят о системном влиянии лучевой терапии, что в литературе носит название «абскопальный эффект». Под данным термином понимают регресс опухолевых клеток вне зоны облучения первичного очага, который реализуется за счет активации иммунной системы. Мы предположили, что проведение локальной лучевой терапии на первичный очаг в молочной железе после достижения стабилизации заболевания, может иметь схожий механизм действия. Продолжение в качестве поддерживающего лечения лекарственной терапии в соответствии с молекулярно-биологическим подтипом опухоли, на наш взгляд, способствует улучшению отдаленных результатов. В данной работе мы привели результаты наблюдения за небольшой группой пациенток и поделились своими мыслями о значимости и возможной роли лучевой терапии при метастатическом раке молочной железы.

Ключевые слова: абскопальный эффект, метастатический рак молочной железы, лучевая терапия.

Введение

Несмотря на существующие программы скрининга рака молочной железы, активной просветительской работы среди населения по важности выявления злокачественного новообразования на ранней стадии, первично диссеминированный рак молочной железы составляет 3-6% всех случаев [1].

Основным методом лечения de novo генерализованного рака молочной железы является системное лечение, включающее химиотерапию, таргетную терапию, гормонотерапию в зависимости от биологического подтипа опухоли. Роль локальных методов лечения (оперативное лечение, лучевая терапия) в таких клинических ситуациях, в соответствии с клиническими рекомендациями, является вспомогательной и применяется при осложнениях опухолевого процесса, таких как распад и кровотечение из опухоли, угроза патологического перелома, болевой синдром в костях. Однако в последнее время набирает популярность точка зрения, что лучевая терапия может оказывать не только локальное, но и общее лечебное воздействие при метастатическом раке молочной железы.

Цель нашей работы ― осветить основные принципы, лежащие в основе данного явления, и на примере небольшой выборки пациентов поделиться своими мыслями о значимости и возможной роли лучевой терапии при метастатическом раке молочной железы.

Обсуждение

Публикации последних лет свидетельствует о возможности лучевой терапии стимулировать противоопухолевый эффект за счет высвобождения эндогенных сигналов и цитокинов с последующим образованием опухолевых антиген-специфичных цитотоксических Т-лимфоцитов [2].

Bonggoo Park, Cassian Yee, and Kyung-Mi Lee утверждают, что у онкологических больных, проходящих лучевую терапию, благотворное воздействие радиации может выходить за рамки прямой цитотоксичности для опухолевых клеток. Доставка локализованного облучения к опухолям часто приводит к системным реакциям на отдаленных участках ― феномену, известному как абскопальный эффект, который объясняется индукцией и усилением эндогенного противоопухолевого врожденного и адаптивного иммунного ответа [3].

Н.В. Деньгина, заведующая радиологическим отделением ГУЗ ОКОД, в своей статье «Роль стереотаксической лучевой терапии в лечении больных с отдаленными метастазами» подчеркивает актуальность локальных методов лечения при олигопрогрссировании и так же пишет о реализации системного эффекта при таком подходе: «Есть и иные причины для более активного применения сугубо локального метода воздействия на метастазы, коим является лучевая терапия ― это его системный эффект у метастатических больных, или абскопальный эффект облучения» [4].

Латинское «Ab scopus» означает «в отдалении от мишени». Впервые данный термин был предложен британским радиобиологом Р.Х. Молем в 1953 году и представляет собой системное действие лучевой терапии, которое проявляется в регрессии опухолевых очагов, удаленных от области облученного участка. Данный эффект был обнаружен при почечно-клеточном раке, меланоме, лимфомах, гепатоцеллюлярной карциноме и других типах опухолей [5-7]. Например, Стамелл и др. сообщили о пациенте с метастатической меланомой, получившем паллиативную лучевую терапию первичной опухоли, при которой также наблюдалась регрессия необлученных метастазов [8]. Вокруг данного явления много споров, но за последние десятилетия интерес к нему лишь возрастает.

Сегодня весьма актуальным является использование абскопального эффекта, который реализуется в ответ на облучение метастатических очагов. Предполагают, что радиационно-индуцированное высвобождение воспалительных цитокинов и хемокинов увеличивает инфильтрацию опухоли различными лейкоцитами, включая не только лейкоциты, которые усиливают противоопухолевый иммунный ответ, такие как эффекторные Т-клетки и естественные киллеры [9-12], но также иммуносупрессивные клетки, такие как регуляторные Т-клетки и клетки CD11b+, включая миелоидные супрессорные клетки и опухолеассоциированные макрофаги.

Точный механизм этого явления до конца не ясен. Принято считать, что лучевая терапия вызывает гибель клеток через повреждения ДНК, а также в результате образования свободных радикалов, что, в свою очередь, приводит к апоптозу. При этом предполагается, что абскопальный эффект связан с системными иммунными реакциями, возникающими под воздействием лучевой терапии. Если описывать в общих чертах, то в результате гибели опухолевых клеток выделяются антигены, которые поглощаются антиген-презентирующими клетками. Они в свою очередь выставляют опухолевые антигены вместе с белками главного комплекса гистосовместимости первого типа на своей поверхности для взаимодействия с CD8 Т-лимфоцитами, что и запускает дальнейший каскад иммунного ответа [13].

«В ответ на облучение опухолевые клетки могут выделять вещество, которое распознается иммунной системой как угроза, что может привести к иммунному ответу всего организма», ― объясняет Сильвия Форменти (Silvia Formenti), доктор медицинских наук из Weill Cornell Medicine, чьи исследования помогли установить связь между абскопальным эффектом и иммунной системой. «Облученная опухоль может стать своеобразной вакциной», ― пишет она [14].

Лучевая терапия рака традиционно рассматривалась как местная терапия без заметных эффектов за пределами облучаемых полей, поэтому в эпоху иммунотерапии интерес к радиационному воспалению и гибели клеток значительно возрос, поскольку эти механизмы приводят к глубоким изменениям в системном иммунном ответе против раковых антигенов. Иммунотерапия была синергитически объединена с лучевой терапией, так как традиционно с целью получения абскопального эффекта используется комбинация иммунотерапии и высокодозной радиотерапии (SABR) [15-17].

У нас возникло предположение, что локальная лучевая терапия на первичный очаг в молочной железе может стимулировать противоопухолевый иммунитет даже без применения препаратов, относящихся к контрольным точкам иммунного ответа. Если первым этапом добиться стабилизации заболевания лекарственной терапией, затем провести облучение первичного очага, можно ли ожидать реализацию абскопального эффекта?

На наш взгляд, проведение локальной лучевой терапии на первичный очаг в молочной железе после достижения стабилизации заболевания, может иметь схожий механизм действия, но лучший результат, если продолжить в качестве поддерживающего лечения анти-her-2 терапию или гормонотерапию, если того требует молекулярно-биологический подтип опухоли.

В данном случае преследуется две цели:

Обеспечить локальный контроль со стороны первичной опухоли молочной железы и регионарного лимфатического коллектора.
Активировать противоопухолевый иммунитет.

Логично предположить, что такой подход является оправданным методом с точки зрения девитализации опухоли и возможного улучшения отдаленных результатов лечения. Основная задача воздействия на первичный очаг в молочной железе ― улучшить контроль над первичной опухолью. С учетом опосредованного иммунологического ответа после лучевой терапии возможна стабилизация метастатических очагов и вне облучения.

Кроме того, мы считаем, что облучение первичного очага в молочной железе целесообразно с точки зрения снижения агрессивности опухолевых клеток в первичном очаге. Можно предположить, что опухолевые клетки первичного очага в молочной железе могут претерпевать многочисленные мутации под воздействием проводимого противоопухолевого лечения. Это может привести к культивации более агрессивного пула клеток опухоли по сравнению с исходными. По данным нашего опыта и по данным мировой литературы на фоне противоопухолевой терапии происходит изменение молекулярно биологического подтипа метастазов опухоли рака молочной железы: на фоне длительной антиНЕR 2 терапии развивались метастатические очаги с отрицательным НЕR2 статусом. Аналогичное может происходить со стероидными рецепторами ― в процессе гормонотерапии развивается потеря рецепторов эстрогенов и прогестерона и как следствие развитие резистентности к гормонотерапии.

Наиболее крупный метаанализ по исследованию частоты изменения биологического подтипа рака молочной железы в первичной опухоли и в метастатических очагах, был опубликован в 2014 году в журнале «European Journal of Cancer». Его авторы проанализровали связанные с данной темой статьи, опубликованные в медицинском журнале «Medline» с 1983 по 2011 гг. Они остановились на 48 работах, которые в основном представляли собой результаты ретроспективных исследований. Объединенный анализ показал, что в 20% случаев менялась экспрессия рецепторов эстрогена, в 33% ― рецепторов прогестерона и в 8% ― her-2. Причем в большей степени наблюдалась именно утрата рецепторов, нежели их появление [18].

Опубликованные за последние года исследования коллег со всего мира подтверждают данные этого метаанализа ― с большей частотой происходит потеря экспрессии стероидных рецепторов, что ведет к формированию более агрессивных подтипов рака молочной железы и, соответственно, к худшему прогнозу для пациенток [19].

Таким образом, локальная лучевая терапия может исключить трансформацию опухоли в более агрессивный вариант. Ограничение возможностей противоопухолевой терапии (в связи с потерей рецепторов стероидных гормонов или НЕR2) так же является негативным фактором и ограничивает возможности противоопухолевой терапии в последующих линиях.

Если обратиться к международным данным, то можно найти подтверждение данной точки зрения. Есть работы, которые говорят об увеличении общей выживаемости среди пациентов с de novo метастатическим раком молочной железы при проведении лучевой терапии на первичный очаг. Так, французская группа ученых провела ретроспективный анализ и получила следующие результаты ― при медиане наблюдения 39 месяцев общая выживаемость в группе пациентов, получивших локальную терапию (лучевую терапию или операцию + лучевую терапию) на первичный очаг, составила 43,4%, в то время как в группе без проведения локального воздействия показатель был равен 26,7% [20]. Схожие результаты получили канадские ученые в своем исследовании ― 5-летняя общая выживаемость в группе лучевой терапии 21% против 14% в группе без локального контроля [21].

Материал и методы

В нашем наблюдении пациенты с метастатическим раком молочной железы на первом этапе получали системное лечение ― химиотерапию + таргетную терапию, гормонотерапию. После достижения максимального ответа на системное лечение проводилась лучевая терапия.

В качестве воздействия на молочную железу мы использовали классическое фракционирование дозы, так как планировали значительные объемы облучения, что не позволило применить технологию стереотаксической лучевой терапии. Иммунотерапия пациенткам не проводилась, так как рак молочной железы не является иммунокомпетентным заболеванием.

Нами было пролечено 8 пациенток с первично метастатическим раком молочной железы. У всех пациенток отмечался Неr2 позитивный рак молочной железы. У пятерых пациенток имелись рецепторы прогестерона и эстрогенов. У остальных диагностирован гормоноотрицательный рак молочной железы. Все пациенты получили химиотерапию таксанами в комбинации с трастузумабом + пертузумабом 6 курсов. После достижения стабилизации или частичного ответа проводилась радиотерапия на очаг в молочной железе и регионарные лимфатические узлы.

Общий объем опухоли (GTV) был оконтурен с помощью симуляционной КТ, объединенной с диагностической КТ. Клинический целевой объем (CTV) включал пораженную молочную железу и все группы регионарных метастатических лимфатических узлов, а плановый целевой объем (PTV)составил 0,5 см.

Лучевая терапия проводилась по технологии VMAT RapidArc (объемно модулированное облучение ― volumetric modulated arc therapy) под визуальным контролем, на высокоэнергетическом линейном ускорителе Varian TrueBeam. RapidArc позволяет увеличить точность облучения и скорость проведения процедуры, предоставляя возможность улучшенного визуального контроля.

В отличие от предыдущих технологий, RapidArc значительно снижает облучение критических структур в результате их перемещения, а также сокращает общее время процедуры до нескольких минут. Облучение может проводиться под любыми возможными углами, в диапазоне 360 градусов, благодаря чему достигается объемное распределение дозы, максимально соответствующей форме опухоли.

У пациенток с левосторонней локализацией опухоли в молочной железе использовался респираторный гейтинг ― пациентки лечились на задержке дыхания.

Больные получили дозу 50 Гр за 25 фракций лучевой терапии.

На фоне лечения и после завершения лучевой терапии все пациенты продолжали поддерживающую таргетную терапию и гормонотерапию в зависимости от биологического подтипа опухоли.

Результаты

Период наблюдения от начала противоопухолевой терапии до написания статьи составил от 11 до 65 месяцев. За время наблюдения прогрессия заболевания в виде появления новых отдаленных метастазов наблюдалась у двух пациенток ― в одном случае развился метастаз в поджелудочную железу, во втором случае в головной мозг. Самая длительная продолжительность наблюдения ― 85 месяцев была у пациентки с первичным билатеральным раком молочной железы. Пациентка получила 6 линий лечения, каждая из которых включала антиНеr2 терапию. Лучевая терапия проведена последовательно ― на правую и левую молочные железы. Смерть пациентки наступила от прогрессии метастазов в головной мозг.

Ни у одной пациентки в процессе наблюдения не отмечалось прогрессии первичного очага. В настоящее время все пациенты получают поддерживающую антиНеr 2 терапию.

Характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1. Продолжительность наблюдения пациенток

Table 1. Duration of follow-up of patients

Пациенты	Возраст	TNM	Локализация метастазов	НЕR 2 ст	ЭР, ПР, Ki 67	Прогрессия заболевания	Время наблюдения
С.B.И.	38 л.	сT2N+M1	печень	+++	ЭР ― 0, ПР ― 0, Ki 67 ― 30%	нет	21 мес.
Г.С.И.	41 г.	сT4N1M1	печень, легкие	+++	ЭР ― 0, ПР ― 0, Ki 67 ― 70%	нет	11 мес.
Б.Ю.М.	40 л.	сT4N0M1	кости	+++	ЭР ― 100%, ПР ― 90%, Ki 67 ― 70%	прогрессия мтс в костях	25 мес.
Г.И.Н.	65 л.	сT4N+M1	легкие, печень	+++	ЭР ― 0, ПР ― 0, Ki 67 ― 15%	нет	24 мес.
Г.Л.А.	40 л.	сT2N+M1	печень	+++	ЭР ― 80, ПР ― 0, Ki 67 ― 25%	нет	14 мес.
Г.Г.М.	67 л.	сT4N1M1	печень	+++	ЭР ― 3, ПР ― 15, Ki 67 ― 85%	мтс в поджелудочную железу	34 мес.
Г.Р.Р.	40 л.	сT4N1M1	печень, забрюшин- ные л/у	+++	ЭР ― 40, ПР ― 75, Ki 67 ― 10%	нет	30 мес.
А.Э.З.	51 г.	Билатераль-ный рак молочных желез сT4NxM1	печень	+++	ЭР ― 2, ПР ― 2, Ki 67 более 20%	головной мозг	65 мес. (умерла)

Большинство научных работ по данной тематике касаются олигометастатической формы заболевания. Именно при минимальной массе опухоли можно рассчитывать на участие иммунной системы в контроле заболевания. Можно предположить, что при значительной распространенности опухолевого процесса иммунная система «не справится» с большим объемом опухоли.

В наших случаях при помощи лекарственного лечения мы добивались максимального эффекта: стабилизации или частичного ответа, то есть минимизировали массу опухоли для «оптимального контроля со стороны иммунной системы». Можно предположить, что при помощи лучевой терапии достигалась девитализация первичной опухоли с последующей стимуляцией иммунной системы опухолевыми фрагментами и продуктами распада. Это может приводить к высвобождению антигенов опухолевого генеза и развитию иммунного ответа с воздействием на все опухолевые очаги. Таким образом, мы считаем, что таргетная терапия и опосредованная активация собственного иммунитета могут обладать синергизмом и способствовать улучшению отдаленных результатов.

Наш подход с использованием комбинации лучевой терапии с поддерживаюшей таргетной и гормонтерапией расширяет понятие абскопального эффекта. Роль иммунной системы в этом случае заключается в активации собственного иммунитета без участия препаратов, относящихся к контрольным точкам иммунного ответа.

Дальнейшее наблюдение за пациентами позволит оценить отдаленные результаты этого комбинированного лечения.

Выводы

Локальная лучевая терапия при диссеминированном раке молочной железы логична с точки зрения девитализации опухоли и снижения рисков прогрессирования в результате изменения молекулярно-биологичекого подтипа опухоли в более агрессивный вариант.
Имеющиеся данные небольшого наблюдения демонстрируют стабилизацию локального процесса и отдаленных метастазов, что не исключает наличие абскопального эффекта.

Информация о спонсорстве

Данная работа не спонсировалась.

Информация о конфликте интересов

Конфликт интересов отсутствует.

Литература

Daily K., Douglas E., Romitti P.A., Thomas A. Epidemiology of De Novo Metastatic Breast Cancer. Clin Breast Cancer // Clinival breast cancer.― 2021.―4.― P. 302-308. doi: 10.1016/j.clbc.2021.01.017
Ashrafizadeh M., Farhood B., Eleojo Musa A., et al. Abscopal effect in radioimmunotherapy // International Immunopharmacology. ― 2020. ― Aug. ― 85. ― 106663. doi: 10.1016/j.intimp.2020.106663. Epub 2020 Jun 7. PMID: 32521494
Park B., Yee C., Lee K.M. The effect of radiation on the immune response to cancers // Int. J. Mol Sci. ― 2014. ― Jan 10. ― 15 (1). ― P. 927-43. doi: 10.3390/ijms15010927. PMID: 24434638. PMCID: PMC3907847
Деньгина Н.В. Роль стереотаксической лучевой терапии в лечении больных с отдаленными метастазами // Практическая онкология. ― 2021. ― Т. 22, №4. ― С. 28-290. doi: 10.31917/2204282
Poleszczuk J.T., Luddy K.A., Prokopiou S., et al. Abscopal benefits of localized radiotherapy depend on activated T-cell trafficking and distribution between metastatic lesions // Cancer Res. ―2016. ― 76. ― P. 1009-18.
Stamell E.F., Wolchok J.D., Gnjatic S., et al. The abscopal effect associated with a systemic anti-melanoma immune response // Int. J. Radiat. Oncol. Bio.l Phys. ― 2013. ― 85. ― P. 293-5.
Postow M.A., Callahan M.K., Barker C.A., et al. Immunologic correlates of the abscopal effect in a patient with melanoma // N. Engl. J. Med. ― 2012. ― 366. ― P. 925-31.
Antoniades J., Brady L.W., Lightfoot D.A. Lymphangiographic demonstration of the abscopal effect in patients with malignant lymphomas // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. ― 1977. ― 2. ― P. 141-7.
Lugade A.A., Moran J.P., Gerber S.A., et al. Local radiation therapy of B16 melanoma tumors increases the generation of tumor antigen-specific effector cells that traffic to the tumor // J. Immunol. ― 2005. ― 174. ― P. 7516-23.
Gupta A., Probst H.C., Vuong V., et al. Radiotherapy promotes tumor-specific effector CD8+ T cells via dendritic cell activation // J. Immunol. ― 2012. ― 189. ― P. 558-66.
Ni J., Miller M., Stojanovic A., et al. Sustained effector function of IL-12/15/18-preactivated NK cells against established tumors // J. Exp. Med. ― 2012. ― 209. ― P. 2351-65.
Kachikwu E.L., Iwamoto K.S., Liao Y.P., et al. Radiation enhances regulatory T cell representation // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. ― 2011. ― 81. ― P. 1128-35.
Nelson B.E., Adashek J.J., Lin S.H., Subbiah V. The abscopal effect in patients with cancer receiving immunotherapy // Med. ― 2023. ― 14. ― P. 233-244. doi: 10.1016/j.medj.2023.02.003
Spaas M., Sundahl N., Kruse V., et al. Checkpoint inhibitors in combination with stereotactic body radiotherapy in patients with advanced solid tumors: the CHEERS phase 2 randomized clinical trial // JAMA Oncol. ― Published online. ― July 6, 2023. doi:10.1001/jamaoncol.2023.2132
Demaria S., Ng B., Devitt M.L., et al. Ionizing radiation inhibition of distant untreated tumors (abscopal effect) is immune mediated // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. ― 2004. ―58. ― P. 862-70.
Hodge J.W., Sharp H.J., Gameiro S.R. Abscopal regression of antigen disparate tumors by antigen cascade after systemic tumor vaccination in combination with local tumor radiation // Cancer Biother Radiopharm. ― 2012. ― 27. ― P. 2-22.
Demaria S., Kawashima N., Yang A.M., et al. Immune-mediated inhibition of metastases after treatment with local radiation and CTLA-4 blockade in a mouse model of breast cancer // Clin. Cancer Res. ― 2005. ― 11. ― P. 728-34.
Aurilio G., et al. A meta-analysis of oestrogen receptor, progesterone receptor and human epidermal growth factor receptor 2 discordance between primary breast cancer and metastases// Eur. J. Cancer.―2014.―50(2).― P. 277-89. doi.org/10.1016/j.ejca.2013.10.004
McAnena P.F., McGuire A., Ramli A. et al. Breast cancer subtype discordance: impact on post-recurrence survival and potential treatment options//BMC Cancer.―2018. ―203. doi.org/10.1186/s12885-018-4101
Le Scodan R., Stevens D., Brain E., et al. Breast cancer with synchronous metastases: survival impact of exclusive locoregional radiotherapy // J. Clin. Oncol. ― 2009. ― Mar 20. ― 27 (9). ― P. 1375-81. doi: 10.1200/JCO.2008.19.5396. Epub 2009 Feb 9. PMID: 19204198
Nguyen D.H., Truong P.T., Alexander C., et al. Can locoregional treatment of the primary tumor improve outcomes for women with stage IV breast cancer at diagnosis? // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. ― 2012. ― Sep. ― 84 (1). ― P. 39-45. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.11.046. Epub 2012 Feb 11. PMID: 22330986