ПРОГРЕСС В ЛЕЧЕНИИ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

© Д.В. Кузьмичев, А.В. Полыновский, А.А. Анискин, В.А. Алиев, Д.В. Алексанцев, А.С. Горбунова, 2023

УДК 616.351-006.6-08

 Д.В. Кузьмичев, А.В. Полыновский, А.А. Анискин, В.А. Алиев, Д.В. Алексанцев, А.С. Горбунова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ, г. Москва

Кузьмичев Дмитрий Владимирович — доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения абдоминальной онкологии №3 (колопроктологии) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ

115522, г. Москва, Каширское шоссе, д. 23, тел. +7-905-790-70-05, e-mail: doc.kuzmichev@gmail.com, ORCID ID: 0000-0002-8129-5394

Реферат. В представленном литературном обзоре отображены основные этапы лечения больных с местнораспространенной формой рака прямой кишки. Репрезентирована последовательность хирургического, лекарственного, лучевого, химиолучевого лечения. Произошедший прогресс в лечении больных местнораспространенным раком прямой кишки сместил акценты к использованию тотальной неоадъювантной терапии и иммунотерапии. Отличительной особенностью тотальной неоадъювантной терапии, от традиционных стандартов принятого лечения, прежде всего, является более раннее начало системной химиотерапии для профилактики системного прогрессирования, кроме того, проведение всей химиотерапии до операции устраняет необходимость в послеоперационной лекарственной терапии. Представленные исследования по изучению иммунотерапии, демонстрируют высокие результаты по частоте достижения «полного лечебного патоморфоза» в опухоли, у пациентов с MSI-H, что может являться предпосылкой к терапии нехирургического подхода. Во всех отношениях развивающиеся методы лечения позволили значительно увеличить показатели выживаемости и качества жизни, столь сложной категории пациентов.

Ключевые слова: местнораспространенный рак прямой кишки, комплексное лечение местнораспространенного рака прямой кишки, комбинированное лечение местнораспространенного рака прямой кишки, тотальная неоадъювантная терапия местнораспространенного рака прямой кишки, иммунотерапия местнораспространенного рака прямой кишки.

 Рак прямой кишки является одним из наиболее часто диагностируемых и наиболее смертоносных видов рака во всем мире [1].

Проблема лечения пациентов с местнораспространенным раком прямой кишки считается одной из наиболее острых в современной онкопроктологии, оставаясь в центре внимания ведущих исследователей, что обусловлено высокой частотой местных рецидивов и отдаленных метастазов [2].

История лечения рака прямой кишки насчитывает более 200 лет, пройдя путь от хирургического лечения, химио/химиолучевой терапии, до внедрения таргетных и иммунных препаратов.

В течение длительного времени хирургический метод являлся основополагающим в лечении рака прямой кишки. Техника оперативных вмешательств продвинулась от простого выведения колостомы, предложенной J. Amussat в 1776 г. и промежностного иссечения дистальных отделов кишки из промежностного доступа с формированием промежностной колостомы (J. Lisfranc, 1826 г.), до сложных операций в объеме тотальной мезоректумэктомии (R. Heald, 1982 г.), реконструктивно-пластических вмешательств с сохранением запирательного аппарата, лапароскопических и роботизированных операций.

Спустя годы стало понятно, что отдаленные результаты хирургического метода лечения, в частности при местнораспространенной форме рака прямой кишки недостаточно удовлетворительные. Наличие глубокого инвазивного роста, поражение регионарных лимфатических узлов увеличивают частоту местных рецидивов до 46,4%, отдаленных метастазов до 47,9%, снижая показатели пятилетней общей выживаемости до 40%. В связи с этим хирургический метод стал, оправдан лишь при I-II стадии рака прямой кишки, обеспечивая пятилетнюю выживаемость не менее 70% [3].

Первые работы по комбинированной предоперационной лучевой терапии с 5-фторурацилом, проведенные в 1966 г. E. Millington, показали, что 5-фторурацил вызывает синергичный цитотоксический ответ. В дальнейшем, многочисленные клинические испытания и мета-анализы по изучению сочетанного применения 5-FU или капецитабина с неоадъювантной лучевой терапией у пациентов с местнораспространенной формой рака прямой кишки продемонстрировали значимое увеличение частоты «полного лечебного патоморфоза», улучшение показателей выживаемости и уменьшение частоты местных рецидивов. В связи, с чем данная стратегия лечения, была широко использована в качестве первой линии терапии [4-10].

В свою очередь, именно отдаленные метастазы являлись преобладающей причиной неудачи, и поиск схем лечения для лучшего системного контроля над заболеванием становится основной проблемой при терапии местнораспространенного рака прямой кишки [11].

В нескольких исследованиях изучалась интеграция химиотерапии в комбинированный метод, направленный на улучшение, прежде всего системного контроля. Стратегия еженедельного добавления оксалиплатина к химиотерапии на основе фторпиримидина хорошо изучена. За исключением исследования CAO/ARO/AIO-04, результаты рандомизированных исследований фазы III: STAR-01, ACCORD 12, NASPBR-04 и PETACC-6 показали, что добавление оксалиплатина к предоперационной химиолучевой терапии на основе 5-ФУ/капецитабина не смогли улучшить системный контроль болезни, частоту pCR, безрецидивную или общую выживаемость [12-15].

В целом локальный метод лечения стал более агрессивным по отношению к местнораспространенному раку прямой кишки, позволяя перевести опухоль в резектабельное состояние, повысив число органосохранных операций и существенно уменьшив число локальных рецидивов, но не отдаленных метастазов.

Многие исследователи изучали эффективность добавления таргетных препаратов к неоадъювантной терапии для улучшения системного контроля, но данная методика остается спорной. Метаанализ 2018 года, включивший 29 исследований, целью которого было выяснить ― улучшает ли добавление таргетных агентов к неоадъювантной терапии исходы у пациентов с местнораспространенным раком прямой кишки? Показал, что при анализе подгрупп, группа бевацизумаба на основе 5-ФУ имела сводную оценку «полного лечебного патоморфоза» в опухоли 32% (95% ДИ, 23-43%), а объединенная оценка предоперационной токсичности 3/4 степени достигала 42% (95% ДИ, 19-94%). Для группы бевацизумаба на основе капецитабина был достигнут совокупный «полный лечебный патоморфоз» в опухоли 23% (95% ДИ, 17-33%) вместе с объединенной оценкой предоперационной токсичности 3/4 степени 25% (95% ДИ, 16-42%). Высокая частота тяжелых острых токсических эффектов и послеоперационных осложнений (25% несостоятельность кишечного анастомоза), привело к отсрочке или отказу от адъювантной химиотерапии у большого процента пациентов. Сводная оценка «полного лечебного патоморфоза» для цетуксимаба составила 14% (95% ДИ, 9-21%), что соответствует показателям традиционной химиолучевой терапии. В связи с этим авторы пришли к выводу, что эффективность цетуксимаба остается неубедительной [16].

В современных реалиях терапия местнораспространенного рака прямой кишки, подразумевает повышение не только локального, но системного контроля болезни, что позволит увеличить продолжительность жизни пациентов с сохранением ее высокого качества [17]. Предпосылками к этому является тотальная неоадъювантная терапия, а также внедрение в клиническую практику иммунотерапии.

Понятие тотальная неоадъювантная терапия при раке прямой кишки включает в себя ― назначение химиолучевой терапии с последующим проведением перед операцией полноценных курсов химиотерапии [18]. Тотальная неоадъювантная терапия является одной из прогрессивных стратегией лечения пациентов местнораспространенным раком прямой кишки. Отличительной особенностью от традиционных стандартов принятого лечения является, более раннее начало оптимальной системной химиотерапии для устранения микрометастазов, кроме того, проведение всей химиотерапии до операции устраняет необходимость в послеоперационной лекарственной терапии.

Ряд проведенных не рандомизированных исследований по изучению тотальной неоадъювантной терапии показали, прежде всего, увеличение частоты «полного лечебного патоморфоза» в опухоли, улучшение безрецидивной и общей выживаемости при таком подходе [19-21]. Эти данные подтверждаются тремя крупными метаанализами и двумя рандомизированными исследованиями последних лет.

В метаанализе 2020 года, в который было включено 28 исследований (3 ретроспективных и 25 перспективных и всего 3579 пациентов) (n=2688, получавших тотальную неоадъювантную терапию (TNT) и n=891, получавших неоадъювантную химиолучевую терапию). Совокупная частота «полного лечебного патоморфоза» составила 22,4% (95% ДИ 19,4-25,7%) у всех пациентов, получавших TNT (n=27 исследований с доступными данными). В n=10 сравнительных исследованиях с доступными данными было обнаружено, что TNT увеличивает шансы «полного лечебного патоморфоза» на 39% (1,40, 95% ДИ 1,08-1,81, P=0,01) [22].

В 2021 году был представлен систематический обзор, в который были включены исследования, сравнивающие тотальную неоадъювантную терапию со стандартной химиолучевой терапией. Конечными точками, представляющими интерес, являлись частота «полного лечебного патоморфоза», локальный ответ, край резекции, сохранение анального отверстия, несостоятельность анастомоза, местный рецидив, отдаленные метастазы, безрецидивная выживаемость и общая выживаемость. Было проанализировано 15 исследований с участием 2437 пациентов в группе неоадъювантной химиолучевой терапии и 2284 пациентов в группе общей неоадъювантной терапии. Суммарный «полный лечебный патоморфоз» составил 22,3% в группе тотальной неоадъювантной терапии по сравнению с 14,2% в группе стандартной неоадъювантной химиолучевой терапии (p<0,001). Несмотря на то, что не было различий в частоте местных рецидивов, частота отдаленных метастазов была значительно ниже (р=0,02) и лучше была трехлетняя безрецидивная и общая выживаемость (70,6% против 65,3% соответственно, р<0,001) и (84,9% против 82,3% соответственно, p=0,006), в пользу группы тотальной неоадъювантной терапии. Это исследование предоставляет подтверждающие данные о благоприятных непосредственных и промежуточных онкологических исходах при использовании тотальной неоадъювантной терапии местнораспространенного рака прямой кишки [23].

В другом опубликованном метаанализе 2021 года, посвященном изучению эффективности тотальной неоадъювантной терапии, в который было включено 2196 пациентов с диагнозом местнораспространенный рак прямой кишки, продемонстрировано статистически значимое улучшение частоты «полного лечебного патоморфоза» в опухоли при использовании тотальной неоадъювантной терапии (отношение шансов 1,77; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,28–2,45; p=0,0005) и безрецидивной и общей выживаемости по сравнению со стандартной химиолучевой терапией (отношение рисков [HR], 0,83; 95% ДИ, 0,72–0,96; p=0,03 и HR, 0,88; 95% ДИ, 0,74–1,05; p=0,15). Кроме того, лечение с применением тотальной неоадъювантной терапии показало значительную эффективность в снижении риска развития отдаленных метастазов (отношение рисков 0,81; 95% ДИ 0,68–0,95; р=0,012) [24].

В многоцентровом открытом рандомизированном контролируемом исследовании фазы 3 были набраны участники из 54 центров в Нидерландах, Швеции, Испании, Словении, Дании, Норвегии и США. Пациенты, отнесенные к группе экспериментального лечения: короткий курс лучевой терапии (5×5 Гр в течение максимум 8 дней) с последующими шестью циклами химиотерапии CAPOX (капецитабин 1000 мг/м2 перорально два раза в день в дни 1-14, оксалиплатин 130 мг/м2 внутривенно в 1-й день и перерыв между химиотерапией 15-21-й день) или девятью циклами FOLFOX4 (оксалиплатин 85 мг/м2 внутривенно в 1-й день, лейковорин 200 мг/м2 внутривенно в 1-й и 2-й дни, с последующим болюсным введением фторурацила 400 мг/м2 внутривенно и фторурацила 600 мг/м2 внутривенно в течение 22 часов в 1-й и 2-й дни и перерывом между химиотерапией между 3-м и 14-м днями) с последующей тотальной мезоректумэктомией. Выбор CAPOX или FOLFOX4 был на усмотрение врача или политики больницы. Группа стандартного лечения: лучевая терапия проводилась ежедневно, за 28 фракций от 1,8 Гр до СОД=50,4 Гр или 25 фракций от 2,0 Гр до СОД=50,0 Гр (по усмотрению врача или политики больницы) с одновременным пероральным приемом капецитабина 825 мг/м2 ежедневно с последующей тотальной мезоректумэктомией и адъювантной химиотерапией 8 курсов CAPOX или 12 курсов FOLFOX4. Всего 920 пациентов было включено в исследование (462 в экспериментальной группе; 450 в группе стандартного лечения). При анализе результатов, через три года, частота «полного патоморфологического ответа» составила 27,7% против 13,8% (ОШ 2,40 [1,70-3,39]; p<0,001), отдаленного метастазирования и локорегионарных рецидивов 19,8% против 26,6% (ОР 0,69 [0,53–0,89]; p=0,004) и 8,7% против 6,0% (ОР 1,45 [0,93–2,25]). ]; р=0,10) в экспериментальной и стандартной группах соответственно [25].

В рандомизированном исследовании STELLAR, где изучалось два альтернативных метода лечения местнораспространенного рака прямой кишки ― короткий курс лучевой терапии (25 Гр в пяти фракциях в течение 1 недели) с последующими четырьмя циклами неоадъювантной химиотерапии (тотальная неоадъювантная терапия) и последующей операцией (n=302) и пролонгированный курс химиолучевой терапии (50 Гр за 25 фракций в течение 5 недель одновременно с капецитабином) (n=297), всего 599 пациентов, было продемонстрировано, что при медиане наблюдения 35,0 месяцев трех летняя безрецидивная выживаемость составила 64,5% и 62,3% в группах тотальной неоадъювантной терапии и стандартной химиолучевой терапии соответственно (отношение рисков 0,883; односторонний 95% ДИ, неприменим к 1,11; р<0,001), в группе тотальной неоадъювантной терапии была лучше и трехлетняя общая выживаемость, чем в группе стандартной химиолучевой терапии (86,5% против 75,1%; р=0,033) [26].

Полученные результаты продемонстрировали необходимость включения тотальной неоадъювантной терапии в хирургические рекомендации стран Европы и Америки и призыв к тому, чтобы эта стратегия считалась стандартом лечения для пациентов с местнораспространенным раком прямой кишки [27].

Из-за значительной неоднородности протоколов исследования остается неопределенность в отношении идеальной последовательности химиотерапии/лучевой терапии. В 2019 году опубликовано рандомизированное исследование со статистической гипотезой о повышении на 10% «полного лечебного патоморфоза» до 25% при использовании тотальной неоадъювантной терапии по сравнению со стандартными 15% после предоперационной химиолучевой терапии. Пациенты были отнесены к группе «А» для индукционной химиотерапии с использованием трех циклов фторурацила, лейковорина и оксалиплатина перед химиолучевой терапией (50,4 Гр) или к группе «В» для консолидирующей химиотерапии после химиолучевой терапии (50,4 Гр). Из 311 пациентов, включенных в исследование, 306 пациентов подлежали оценке (156 в группе «А» и 150 в группе «В»). Запланированный показатель «полного лечебного патоморфоза» в популяции пациентов, получавших лечение, был, достигнут у 17% в группе «A» и у 25% в группе «B». Таким образом, только группа «B» (р<0,001), но не группа «A» (P=0,210), выполнила предопределенную статистическую гипотезу [28].

Одним из относительно новых направлений, все больше проникающих в онкологическую клинику, является иммунотерапия рака. Суть метода состоит в мобилизации ресурсов иммунной системы организма человека в борьбе со злокачественными новообразованиями. Благодаря бурному развитию молекулярной биологии и лучшему пониманию механизмов работы противоопухолевого иммунитета, за последние десятилетия ученым удалось создать новые эффективные препараты, которые помогают активировать иммунную систему и заставить ее атаковать опухолевую ткань. Появление иммуноонкологических препаратов меняет парадигму лечения злокачественных новообразований, выводя результаты лечения на новый уровень. В настоящее время иммунотерапия колоректального рака проходит период становления, и большая часть технологий все еще находится на уровнях клинических испытаний.

Следует отметить, что чем выше микросателлитная нестабильность (MSI-H), тем выше вероятность ответа опухолевого процесса на иммунотерапию, при этом MSI-H представляет собой нарушение в mismatch «цепочке» репарации ДНК, обнаруживающийся в 95% наследственного и 15% приобретенного колоректального рака [29].

Представленные результаты исследования VOLTAGE позволяют предположить, что схема, включающая ниволумаб и радикальное хирургическое вмешательство после химиолучевой терапии, может быть кандидатом для терапии местнораспространенного рака прямой кишки, не только микросателлитно-нестабильного (MSI), но и микросателлитно-стабильного (MSS). Предварительные результаты были представлены на Всемирном конгрессе ESMO 2020 по раку желудочно-кишечного тракта. Пациенты, включенные в это исследование, получали предоперационную химиолучевую терапию капецитабином с последующими 5 циклами ниволумаба перед операцией. В общей сложности 39 пациентов были зарегистрированы в группе с MSS и 5 пациентов были включены в группу MSI-H. Первичной конечной точкой был «полный патоморфологический ответ». Из числа включенных 38 пациентов в группе MSS и 5 пациентов в группе MSI-H соответственно, подверглись операции. Один пациент отказался от операции после достижения «полного клинического ответа». У трех пациентов наблюдались тяжелые иммунозависимые побочные эффекты (миастения 3 степени, интерстициальный нефрит 3 степени и периферическая моторная невропатия 2 степени). Все пациенты выздоровели, летальных исходов, связанных с лечением, не отмечено. «Полный патоморфологический ответ» наблюдался у 30% пациентов с MSS и у 60% пациентов с MSI-H. Исследователи предположили, что режим VOLTAGE является перспективной терапией для будущего нехирургического подхода [30].

Поскольку колоректальный рак с дефицитом репарации несоответствия реагирует на блокаду запрограммированной смерти (PD-1) в контексте метастатического заболевания, было высказано предположение, что блокада контрольных точек может быть эффективной у пациентов с местнораспространенным раком прямой кишки с дефицитом репарации несоответствия. В связи с этим было инициировано проспективное исследование фазы 2, в котором достарлимаб, моноклональное антитело против PD-1, вводили каждые 3 недели в течение 6 месяцев пациентам с местнораспространенной аденокарциномой прямой кишки с несоответствием репарации. Лечение должно было сопровождаться стандартной химиолучевой терапией и операцией. Однако, пациенты, у которых был «полный клинический ответ» после завершения терапии достарлимабом, продолжали лечение без химиолучевой терапии и хирургического вмешательства. Первичными конечными точками являлся «полный клинический ответ». В общей сложности 12 пациентов завершили лечение достарлимабом и наблюдались не менее 6 месяцев. У всех 12 пациентов (100%; 95% доверительный интервал от 74 до 100) был зарегистрирован «полный клинически ответ» диагностированный при магнитно-резонансной томографии, 18F-фтордезоксиглюкозо-позитронно-эмиссионной томографии, эндоскопическом исследовании, пальцевом ректальном исследовании и/или биопсии. Следует отметить, что ни один пациент не получил химиолучевую терапию и не был прооперирован, и при этом не было зарегистрировано ни одного случая прогрессирования или рецидива во время наблюдения (диапазон от 6 до 25 месяцев). Авторы пришли к выводу, что местнораспространенный рак прямой кишки с дефицитом репарации несоответствия является высокочувствительным к моноблоку PD-1. Для оценки отдаленных результатов необходимо более длительное наблюдение [31].

В 2023 году опубликован промежуточный результат проспективного многоцентрового одногруппового исследования фазы II. Лечение заключалось в проведении длительного курса химиолучевой терапии в сочетании с одновременным тислелизумабом при местнораспространенном раке прямой кишки. Пациенты получали пролонгированный курс лучевой терапии (СОД=50 Гр, по РОД=2 Гр, 5 дней в неделю) и три 21-дневных цикла капецитабина (1000 мг/м2, два раза в день, 1-14 день) плюс одновременные три цикла Тислелизумаба (200 мг, 8-й день) с последующей радикальной операцией через 6-8 недель после лучевой терапии. Первичной конечной точкой была частота «полного патоморфологического ответа». В общей сложности 26 пациентов завершили протокол лечения. Из них 24 пациента получили три цикла тислелизумаба, а 2 пациента получили два цикла. Полная патологическая ремиссия (ypT0N0) была достигнута у 50% (13/26) пациентов. Иммунозависимое нежелательное явление возникло у 19,2% (5/26) пациентов. Авторы пришли к выводу, что продолжительный курс химиолучевой терапии в сочетании с одновременным тислелизумабом у пациентов с местнораспространенным раком прямой кишки имеет благоприятную безопасность и эффективность, не увеличивая частоту осложнений после операции. Исследование продолжается [32].

Таким образом, подходы к терапии больных местнораспространенным раком прямой кишки не являются статичными и постоянно совершенствуются. Наиболее привлекательным направлением является использование тотальной неоадъювантной терапии и иммунотерапии, что на данный момент в большей степени применяется лишь в крупных клинических центрах в рамках клинических исследований. Дополнительные полученные результаты клинического материала позволят адекватно оценить эффективность используемых методик и определить их место в клинической практике.

 Конфликт интересов

Все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

 Финансирование

При подготовке данной статьи финансирования не потребовалось.

 Литература

  1. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries // CA Cancer J. Clin. ― 2021. ― May. ― 71 (3). ― Р. 209-249. doi: 10.3322/caac.21660
  2. Schrag D., Weiser M.R., Goodman K.A., et al. Neoadjuvant chemotherapy without routine use of radiation therapy for patients with locally advanced rectal cancer: a pilot trial // J. Clin. Oncol. ― 2014. ― Feb. 20. ― 32 (6). ― Р. 513-8. doi: 10.1200/JCO.2013.51.7904
  3. Randomised trial of surgery alone versus radiotherapy followed by surgery for potentially operable locally advanced rectal cancer. Medical Research Council Rectal Cancer Working Party // Lancet. ― 1996. ― Dec. 14. ― 348 (9042). ― Р. 1605-10.
  4. Millington E. The combined treatment of carcinoma of the rectum with cobalt and chemotherapy // Am. J. Roentgenol. Radium. Ther Nucl Med. ― 1966. ― Mar. ― 96 (3). ― Р. 635-9. doi: 10.2214/ajr.96.3.635
  5. Vietti T., Eggerding F., Valeriote F. Combined effect of x radiation and 5-fluorouracil on survival of transplanted leukemic cells // J. Natl. Cancer Inst. ― 1971. ― Oct. ― 47 (4). ― Р. 865-70.
  6. Mohiuddin M., Kramer S. Adjuvant radiotherapy ― preoperative, postoperative, or both: a proposal for a new approach // Cancer Clin. Trials. ― 1978. ― Summer. ― 1 (2). ― Р. 93-7.
  7. Ben-Josef E. Capecitabine and radiotherapy as neoadjuvant treatment for rectal cancer // Am. J. Clin. Oncol. ― 2007. ― Dec. ― 30 (6). ― Р. 649-55. doi: 10.1097/COC.0b013e3180ca7c9e
  8. Sauer R., Becker H., Hohenberger W., et al.; German Rectal Cancer Study Group. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer // N. Engl. J. Med. ― 2004. ― Oct 21. ― 351 (17). ― Р. 1731-40. doi: 10.1056/NEJMoa040694
  9. Gérard J.P., Conroy T., Bonnetain F., et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers: results of FFCD 9203 // J. Clin. Oncol. ― 2006. ― Oct 1. ― 24 (28). ― Р. 4620-5. doi: 10.1200/JCO.2006.06.7629
  10. van Gijn W., Marijnen C.A., Nagtegaal I.D., et al.; Dutch Colorectal Cancer Group. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up of the multicentre, randomised controlled TME trial // Lancet Oncol. ― 2011. ― Jun. ― 12 (6). ― P. 575-82. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70097-3
  11. Colorectal Cancer Collaborative Group. Adjuvant radiotherapy for rectal cancer: a systematic overview of 8 507 patients from 22 randomised trials // Lancet. ― 2001. ― Oct 20. ― 358 (9290). ― Р. 1291-304. doi: 10.1016/S0140-6736(01)06409-1
  12. Cammà C., Giunta M., Fiorica F., et al. Preoperative radiotherapy for resectable rectal cancer: A meta-analysis // JAMA. ― 2000. ― Aug 23-30. ― 284 (8). ― Р. 1008-15. doi: 10.1001/jama.284.8.1008
  13. Aschele C., Cionini L., Lonardi S., et al. Primary tumor response to preoperative chemoradiation with or without oxaliplatin in locally advanced rectal cancer: pathologic results of the STAR-01 randomized phase III trial // J. Clin. Oncol. ― 2011. ― Jul 10. ― 29 (20). ― Р. 2773-80. doi: 10.1200/JCO.2010.34.4911
  14. Schmoll H.J., Stein A., Hofheinz R.D. et al. Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with capecitabine and oxaliplatin vs. capecitabine alone in locally advanced rectal cancer final analyses // Oncol. ― 2016. ― 27. ― P. 467. DOI: 10.1093/annonc/mdw370.1
  15. Rödel C., Graeven U., Fietkau R., et al.; German Rectal Cancer Study Group. Oxaliplatin added to fluorouracil-based preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy of locally advanced rectal cancer (the German CAO/ARO/AIO-04 study): final results of the multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial // Lancet Oncol. ― 2015. ― Aug. ― 16 (8). ― Р. 979-89. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00159-X
  16. Zhong X., Wu Z., Gao P., et al. The efficacy of adding targeted agents to neoadjuvant therapy for locally advanced rectal cancer patients: a meta-analysis // Cancer Med. ― 2018. ― Mar. ― 7 (3). ― Р. 565-582. doi: 10.1002/cam4.1298
  17. Gordeyev S., Ivanov V., Fedianin M., et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer with peritumoral abscesses and fistulas // Strahlenther Onkol. ― 2022. ― Feb. ― 198 (2). ― Р. 201-208. doi: 10.1007/s00066-021-01878-y
  18. Барсуков Ю.А., Ткачев С.И., Мамедли З.З., и др. Комбинированное лечение больных раком прямой кишки с использованием программы полирадиомодификации в сочетании с короткими курсами неоадъювантной лучевой терапии // Тазовая хирургия и онкология. ― 2019. ― 9 (3). ― Р. 34-45. doi: 10.17650/2686-9594-2019-9-3-34-45
  19. Marco M.R., Zhou L., Patil S., et al.; Timing of Rectal Cancer Response to Chemoradiation Consortium. Consolidation mFOLFOX6 Chemotherapy After Chemoradiotherapy Improves Survival in Patients With Locally Advanced Rectal Cancer: Final Results of a Multicenter Phase II Trial // Dis Colon Rectum. ― 2018. ― Oct. ― 61 (10). ― Р. 1146-1155. doi: 10.1097/DCR.0000000000001207
  20. Cercek A., Roxburgh C.S.D., Strombom P., et al. Adoption of Total Neoadjuvant Therapy for Locally Advanced Rectal Cancer // JAMA Oncol. ― 2018. ― Jun. 14. ― 4 (6). ― e180071. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.0071
  21. Кочкина С.О., Гордеев С.С., Мамедли З.З. Неоадъювантная химиотерапия в лечении рака прямой кишки без поражения мезоректальной фасции с негативными факторами прогноза // Тазовая хирургия и онкология. ― 2020. ― 10 (2). ― Р. 42-6. doi: 10.17650/2686-9594-2020-10-2-42-46
  22. Petrelli F., Trevisan F., Cabiddu M., et al. Total Neoadjuvant Therapy in Rectal Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis of Treatment Outcomes // Ann. Surg. ― 2020. ― Mar. ― 271 (3). ― Р. 440-448. doi: 10.1097/SLA.0000000000003471.
  23. Kong J.C., Soucisse M., Michael M., et al. Total Neoadjuvant Therapy in Locally Advanced Rectal Cancer: A Systematic Review and Metaanalysis of Oncological and Operative Outcomes // Ann. Surg. Oncol. ― 2021. ― Nov. ― 28 (12). ― Р. 7476-7486. doi: 10.1245/s10434-021-09837-8
  24. Liu S., Jiang T., Xiao L., et al. Total Neoadjuvant Therapy (TNT) versus Standard Neoadjuvant Chemoradiotherapy for Locally Advanced Rectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis // Oncologist. ― 2021. ― Sep. ― 26 (9). ― Р. 1555-1566. doi: 10.1002/onco.13824
  25. Bahadoer R.R., Dijkstra E.A., van Etten B., et al., Hospers GAP; RAPIDO collaborative investigators. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial // Lancet Oncol. ― 2021. ― Jan. ― 22 (1). ― Р. 29-42. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30555-6
  26. Jin J., Tang Y., Hu C., et al. Multicenter, Randomized, Phase III Trial of Short-Term Radiotherapy Plus Chemotherapy Versus Long-Term Chemoradiotherapy in Locally Advanced Rectal Cancer (STELLAR) // J. Clin. Oncol. ― 2022. ― May, 20. ― 40 (15). ― Р. 1681-1692. doi: 10.1200/JCO.21.01667
  27. Иванов В.А., Гордеев С.С., Мамедли З.З., и др. Возможность проведения комплексного лечения пациентов с осложненным местнораспространенным и рецидивным раком прямой кишки. Исследование случай-контроль // Вопросы онкологии. ― 2019. ― 65 (2). ― Р. 263-271.
  28. Fokas E., Allgäuer M., Polat B., et al.; German Rectal Cancer Study Group. Randomized Phase II Trial of Chemoradiotherapy Plus Induction or Consolidation Chemotherapy as Total Neoadjuvant Therapy for Locally Advanced Rectal Cancer: CAO/ARO/AIO-12 // J. Clin. Oncol. ― 2019. ― Dec. 1. ― 37 (34). ― Р. 3212-3222. doi: 10.1200/JCO.19.00308
  29. Banerjea A., Bustin S.A., Dorudi S. The immunogenicity of colorectal cancers with high-degree microsatellite instability // World J. Surg. Oncol. ― 2005. ― May 12. ― 3. ― P. 26. doi: 10.1186/1477-7819-3-26
  30. Bando H., Tsukada Y., Inamori K., et al. Preoperative Chemoradiotherapy plus Nivolumab before Surgery in Patients with Microsatellite Stable and Microsatellite Instability-High Locally Advanced Rectal Cancer // Clin. Cancer Res. ― 2022. ― Mar 15. ― 28 (6). ― Р. 1136-1146. doi: 10.1158/1078-0432
  31. Cercek A., Lumish M., Sinopoli J., et al. PD-1 Blockade in Mismatch Repair-Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer // N. Engl. J. Med. ― 2022. ― Jun 23. ― 386 (25). ― Р. 2363-2376. doi: 10.1056/NEJMoa2201445
  32. Gao J., Zhang X., Yang Z., et al. Interim result of phase II, prospective, single-arm trial of long-course chemoradiotherapy combined with concurrent tislelizumab in locally advanced rectal cancer // Front Oncol. ― 2023. ― Feb 2. ― 13. ― P. 1057947. doi: 10.3389/fonc.2023.1057947