ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕОАДЪЮВАНТНОГО ЛЕЧЕНИЯ HER2-ПОЗИТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У БОЛЬНЫХ С НЕБЛАГОПРИЯТНЫМ ПРОГНОЗОМ ЗАБОЛЕВАНИЯ

УДК 618.19-006.6-08-035.1

Р.Н. Сафин¹, Р.Ш. Хасанов², А.М. Гимранов¹, С.В. Петров^1,3

¹ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан им. проф. М.З. Сигала», г. Казань

²Казанская государственная медицинская академия ― филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

³ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Казань

Сафин Рустем Нурисламович ― врач-онколог, заведующий отделением химиотерапии №1 ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан им. проф. М.З. Сигала»

420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел. +7-917-272-79-93, e-mail: rustem1408@mail.ru, ORCID ID: 0000-0003-0585-7727

Реферат. Диагностика рака молочной железы (РМЖ) ставит перед собой задачи стадирования заболевания и морфологической верификации, и включает в себя неинвазивные и инвазивные методы обследования. Полученные в ходе обследования результаты позволяют сформировать персонализированный план лечения для каждой пациентки. Лечение рака молочной железы, в настоящее время, является комбинированным или комплексным. Неоадъювантная лекарственная терапия проводится при местно-распространенных, как первично-неоперабельных, так и при операбельных формах РМЖ, а также при метастатических формах рака молочной железы. Оценка эффективности проводимого лечения проводится в процессе неоадъювантной терапии с использованием неинвазивных методов диагностики и при патоморфологическом исследовании препарата удаленного в ходе хирургического вмешательства. Достижение полного патоморфологического ответа на неоадъювантную терапию позволяет достоверно улучшить выживаемость пациентов с Her2-позитивным раком молочной железы. В статье проанализированы результаты наблюдения 19 пациенток с РМЖ, получавших комбинированное лечение в условиях ГАУЗ РКОД МЗ РТ им. М.З. Сигала с 2021 по 2022 гг. Эффективность проводимого лечения оценивалась на всех его этапах, включавших неоадъюватную лекарственную терапию, хирургическое лечение, адъюватные лекарственную и лучевую терапии.

Ключевые слова: Her2-позитивный рак молочной железы, неоадъювантная химиотерапия, ультразвуковое исследование, патоморфологический ответ.

Рак молочной железы (РМЖ) ― наиболее распространенное злокачественное заболевание у женщин в мире и РФ. В 2021 году было зарегистрировано 62 729 случаев рака молочной железы в РФ (22,1% от всей опухолевой патологии у женщин). Средний возраст заболевших составил 63,9 лет. Ежегодный стандартизованный показатель прироста заболеваемости составил 11,23% за последние 10 лет [1]. В настоящее время увеличивается количество пациенток, у которых заболевание диагностировано в I-II стадиях, чему способствуют активно внедряемые программы скрининга, а также широкая информационная программа о раке молочной железы. Доля случаев РМЖ, выявленных активно в 2021 году, составила 39,3% [2]. Летальность в течение первого года после установки диагноза в 2021 году составила 4,8%. В структуре смертности женского населения РФ РМЖ также находится на первом месте, составляя 15,8%. РМЖ заболевание, не имеющее достоверно установленного этиологического фактора, кроме 3-10% случаев, ассоциированных с мутациями в генах BRCA1, BRCA2, CHEK, NBS1, TP53. Рак молочной железы имеет высокий потенциал к лимфогенному и гематогенному метастазированию. Метастазы чаще встречаются в подмышечных лимфатических узлах ― в 48-73,6%, затем в надключичных ― в 16-19% и парастернальных ― в 2,4-15% [3].

В последнее время тактика диагностики и лечения рака молочной железы претерпела существенные изменения, что позволило увеличить выживаемость больных и улучшить функционально-эстетические результаты лечения. Диагностика рака молочной железы включает в себя неинвазивные и инвазивные методы обследования и проводится на всех этапах лечения. К неинвазивным методам относятся: физикальное обследование, ультразвуковое исследование (может быть проведено с применением эластографии), цифровая рентгеновская маммография, магнитно-резонансная томография, рентгеновская компьютерная томография [4]. Данные методы в своей совокупности позволяют определить стадию заболевания (размер первичной опухоли, наличие метастазов в регионарных лимфоузлах, наличие отдаленных метастазов). Однако, их, в настоящее время, недостаточно для определения тактики лечения пациентки с первично выявленным раком молочной железы. «Золотым» стандартом диагностики РМЖ является морфологическая верификация с получением ткани опухоли посредством трепанбиопсии. Трепанбиопсия опухоли может выполняться с ультразвуковой навигацией или с использованием маммографии (что важно для диагностики непальпируемых образований). Полученный в ходе core-биопсии материал отправляется на гистологическое и иммуногистохимическое исследование с целью определения молекулярно-генетического подтипа опухоли, степени ее злокачественности, уровня Ki67 [5]. Наиболее часто в рутинной диагностике РМЖ используются ультразвуковое исследование и цифровая рентгеновская маммография. Точность диагностики зависит от индивидуальных особенностей пациентки (возраст, менопаузальный статус, соотношение жирового и железистого компонентов ткани железы, наличие сопутствующей патологии молочной железы) и типа опухоли.

Цифровая рентгеновская маммография имеет приоритет в диагностике непальпируемых образований, имеющих формы узлов высокой плотности, очаговых (реже диффузного) скоплений микрокальцинатов, тяжистой перестройки структуры железы; внутрипротокового рака размером до 5 мм [6]. Также преимуществом маммографии является большая информативность визуализации патологических образований на фоне жировой инволюции ткани молочной железы (что актуально для пациенток в менопаузе). В целом, точность рентгеновской маммографии в диагностике рака молочной железы, по данным разных авторов, составляет 75-95%, при этом ложноположительные результаты составляют 9-17%, а ложноотрицательные ― 12-15% [7]. К недостаткам маммографии можно отнести: снижение чувствительности и специфичности метода до 30-48% на фоне плотной структуры молочной железы (при фиброаденоматозе или у пациенток молодого возраста); сложность визуализации подмышечных лимфатических узлов; редкая визуализация опухолей, расположенных в ретромаммарном пространстве и подключичной области [8, 9].

Ультразвуковое исследование (УЗИ) незаменимо при оценке патологического очага у больных молодого возраста (до 35 лет) с рентгенологически плотной структурой молочной железы (рис. 1). Также при УЗИ доступны аксиллярные, надключичные и подключичные области, ретромаммарное пространство [10]. В настоящее время при исследовании молочных желез применяются аппараты, работающие в реальном времени, оснащенные высокочастотными датчиками (7,5-13 МГц), позволяющие получить информативное изображение анатомических структур молочной железы. Чувствительность УЗИ по данным ряда авторов, в диагностике РМЖ составляет 57-98,4%, специфичность ― от 62 до 99% [11, 12]. Чувствительность УЗИ в сочетании с цифровым допплеровским картированием (ЦДК) кровотока, энергетической допплерографией с целью определения степени местного распространения РМЖ составила 93,8%, специфичность ― 85,8%, а точность ― 91,2% [13]. Ультразвуковое исследование является более информативным методом лучевой диагностики, чем рентгеновская маммография, для выявления метастазов в регионарные лимфоузлы при раке молочной железы (чувствительность ― 90,1%, специфичность ― 76,4%) (рис. 2). При ультразвуковом исследовании метастатически измененные лимфатические узлы характеризуются округлой формой, четкими, ровными контурами, нарушением внутренней дифференцировки, локальным утолщением краевого ободка с повышением относительной акустической плотности коркового вещества в сравнении с неизмененными участками коркового вещества, отсутствием васкуляризации в зоне метастаза при цветовом и энергетическом допплеровском картировании [14]. Специфичность УЗИ в В-режиме повышается при использовании соноэластографии (СЭГ). На исследуемую область молочной железы оказывают давление, и вследствие неодинаковой эластичности неоднородные элементы ткани сокращаются по-разному. В зависимости от степени деформации делаются выводы об эластичности исследуемого образования [15]. Существуют две системы оценки жесткости. Качественная оценка ― определение характера патологического процесса на основании цветовой кодировки эластичности тканей. Сочетание цветов позволяет выделить 5 основных эластотипов, при этом первый эластотип соответствует доброкачественному процессу, а пятый ― злокачественному (рис. 3). Количественная оценка осуществляется на основе расчета коэффициента жесткости Strain Ratio (StR). Для этого оценивается жесткость новообразования и премаммарной клетчатки. Соотношение этих показателей является коэффициентом жесткости, выраженным в процентах.

Рис. 1. Рак молочной железы. BI-RADS 5

Fig. 1. Breast cancer. BI-RADS 5

Рис. 2. Метастаз в подмышечный лимфатический узел

Fig. 2. Metastasis to the axillary lymph node

Рис. 3. Шкала качественной оценки жесткости очаговых образований молочной железы

Fig. 3. The scale of qualitative assessment of the rigidity of focal formations of the breast

Магнитно-резонансная томография (МРТ) в диагностике рака молочной железы используется, как с целью диагностики отдаленных метастазов, так и с целью определения местного распространения опухоли, хотя и реже, чем рентгеновская маммография и ультразвуковое исследование. Применение МРТ чаще показано у больных молодого возраста, в том числе при наличии мутаций генов BRCA 1 и 2, при мультифокальном и мультицентричном опухолевом процессе, наличии внутрипротокового роста, наличии имплантов, дольковом раке молочной железы, при наличии расхождений между обычными методами визуализации и данными физикального обследования [16]. Чувствительность МРТ с внутривенным контрастированием для диагностики инвазивного рака молочной железы составляет 83-100%, а специфичность — 29-97% [17].

Выбор тактики лечения РМЖ основан на стадии заболевании, биологических характеристиках опухоли и включает в себя различные комбинации лекарственной терапии, хирургического лечения и лучевой терапии. Определение тактики лечения производится в ходе мультидисциплинарного консилиума специалистов, в котором в ряде случаев участвуют лучевой диагност и патоморфолог [18]. В зависимости от стадии заболевания, молекулярно-генетического подтипа опухоли, определяется тактика лечения, которая может включать в себя неоадъюватное лечение, хирургический этап лечения и адъювантное лечение. Объем оперативного вмешательства определяет хирург-онколог с учетом размера и расположения опухоли, а также соотношения размера опухоли и объема молочной железы. При отсутствии изменений в лимфатических узлах по данным предоперационного обследования (УЗИ), в настоящее время, стандартом является выполнении биопсии «сторожевого» лимфатического узла. В случаях обнаружения микрометастазов в 1-2 сторожевых лимфатических узлах выполнение лимфаденэктомии не обязательно (при размере первичной опухоли Tis и Т1) [19]. Однако, при невозможности выполнение БСЛУ, показано выполнение подмышечной лимфаденэктомии (I−II уровней).

Неоадъювантная лекарственная терапия РМЖ ставит перед собой следующие задачи: оценка чувствительности опухоли к терапии, достижение максимального патоморфологического ответа опухоли на лечение, перевод первично-неоперабельных форм опухоли в операбельные, увеличение доли органосохранных хирургических вмешательств [20].

Ответ опухоли на проведенное неоадъювантное лечение, в виде полного патоморфологического регресса (pCR) считается ключевым моментом для определения чувствительности к препаратам в клинических исследованиях и является прогностическим фактором. Работы по оценке лечебного патоморфоза опухолей были изложены Г.А. Лавниковой, Е.Ф. Лушниковым, Н.А. Краевским, I.D. Miller и S. Payne, В. Chevallier, D.M. Sataloff. В 2006 г. Международной экспертной группой была разработана новая система оценки лечебного патоморфоза после неоадъвантного лечения, где критерием полного патоморфологического ответа было отсутствие клеток инвазивного рака как в опухоли, так и в лимфатических узлах. W. Symmans предложил критерий — RCB (Residual Cancer Burden — ложе остаточной опухоли) [21]. Критерий RCB рассчитывается по патентованной формуле с помощью калькулятора и полученный результат относится к одной из 4 групп, каждая из которых соответствует низкому (pCR, RCB I), промежуточному (RCB II) и высокому риску развития рецидива заболевания (RCB III). Уровень патоморфологического ответа, наряду со стадией заболевания, возрастом пациентки, рецепторным и Her статусом опухоли, является одним из факторов, определяющих прогноз заболевания. Влияние класса RCB на выживаемость было проанализировано в когортном исследовании MDACC LAB 98-240, включавшим 823 больных РМЖ T1-3N0-1 стадий, получавших НА терапию таксан-антрациклиновыми схемами. 5-летняя БРВ больных с RCB0 и RCB1 составила 92% (95% ДИ: 86-96) и 94% (95% ДИ: 88-97) соответственно, когда при RCBII и III эти показатели составили 80% (95% ДИ: 59-82) и 58% (95% ДИ: 45-81). Различия сохранялись и в случае общей выживаемости [22]. У больных с Her2-позитивными опухолями (203 больных), которые получали последовательные антрациклин-таксановые схемы с трастузумабом, 5-летняя БРВ составила: 95% (95% ДИ: 88-98) при 0 классе, 81% (95% ДИ: 64-90) при I, 74% (95% ДИ: 61-84) при II и 21% (95% ДИ: 5-45) при III. То есть при этих опухолях худшая выживаемость по сравнению с пПР наблюдается уже начиная с класса RCBI, при этом не отмечено достоверной разницы между RCBII и RCBI.

В ходе неоадъювантной терапии РМЖ в обязательном порядке проводится оценка эффективности проводимого лечения. Это обеспечивает своевременное изменение схемы лекарственной терапии при прогрессировании на фоне проводимого лечения, а также планирование объема последующего хирургического вмешательства, что особенно важно при выборе органосохранных операций. Оценка лечения проводится в ходе физикального обследования и по данным инструментальных исследований (рентгеновская маммография, УЗИ). Учитывая, указанные выше особенности обозначенных методов, наиболее предпочтительным способом диагностики эффективности проводимого лечения является УЗИ, которое позволяет оценить не только первичную опухоль, но и состояние регионарных лимфатических узлов (что в ходе проведения маммографии фактически невозможно). M. Marinovich (2015) в своей работе указывает на высокую чувствительность метода в отношении прогнозирования полного патоморфологического регресса (pCR) в лимфатических узлах [23]. По поводу значимости эластографии в оценке эффективности неоадъювантного лечения, в настоящее время, имеется не так много работ. Исследование M. Hayashy и соавт. показало, что по степени снижения жесткости опухоли можно спрогнозировать полный лекарственный патоморфоз [24]. Также в исследовании A. Evans et al. продемонстрирована корреляция между эластографической жесткостью опухоли до неоадъювантного лечения и клеточностью опухоли после лечения [25]. Реже, при наличии расхождений клинических данных, маммографии и УЗИ, наличии имплантов, с целью оценки эффективности проводимого неоадъювантного лечения, применяется МРТ. Мета-анализ результатов 44 клинических исследований неоадъювантной химиотерапии показал, что при МРТ хорошо визуализируется остаточная опухоль (средний показатель чувствительности 0,92). Однако возможность МРТ корректно оценить достижение полного патоморфологического регресса опухоли, судя по средним показателям специфичности, была недостаточно высокой (0,60). По данным исследования было подтверждено, что МРТ имеет более высокую точность по сравнению с маммографией (р=0,02), но не выявлено достоверных различий между МРТ и ультразвуковой диагностикой по точности прогноза полного патоморфологического регресса (р=0,15) [26]. Также проводились исследования, в ходе которых была изучена прогностическая ценность МРТ у пациенток с различными биологическими подтипами РМЖ. В многоцентровом ретроспективном исследовании TBCRC 017, в которое вошли 746 больных РМЖ с 2002 по 2011 гг., показано, что точность прогнозирования патоморфологического регресса (pCR) с помощью МРТ равняется 74%. И было отмечено, что МРТ характеризовалась наиболее высокой прогностической ценностью отрицательного результата у пациентов с трижды негативной и Her2-позитивной опухолью (соответственно 60% и 62%) [27].

Таким образом, существующие методы лучевой диагностики позволяют дать заключение об эффективности неоадъювантного лечения на этапах его проведения. Каждый из методов имеет свои преимущества и недостатки в оценке определенных параметров как первичной опухоли и окружающих ее тканей, так и регионарных лимфатических узлов, что, в большинстве случаев, требует сочетания нескольких методов лучевой диагностики, что позволяет сформировать индивидуальный план лечения для каждой пациентки. УЗИ является наиболее доступным методом оценки эффективности проводимого лечения и позволяет достаточно объективно оценить изменения структуры и размера опухоли. Однако, несмотря на объем информации, получаемой из данных неинвазивных методов исследования, патоморфологическое исследование препарата, удаленного в ходе операции, является наиболее объективной методикой оценки лечебного эффекта НА терапии, которая позволяет определить степень лечебного патоморфоза, размеры остаточной опухоли при ее наличии, а также оценить состояние регионарных лимфатических узлов, краев резекции и окружающих первичную опухоль тканей молочной железы.

Целью исследования явилась оценка эффективности неоадъювантной терапии на этапах ее проведения с использованием неинвазивных методов диагностики (УЗИ) с последующим сопоставлением результатов с данными патоморфологического исследования удаленного препарата.

Материал и методы

Были проанализированы результаты лечения 19 пациенток с локально-распространенным Her2-позитивным раком молочной железы T1-4N1-3M0 стадий, получавшим комбинированное лечение в условиях ГАУЗ РКОД МЗ РТ им. М.З. Сигала с 2022 по 2023 гг. Всем пациенткам на этапе первичной диагностики выполнялись УЗИ молочных желез с регионарными лимфоузлами, УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, цифровая рентгенография органов грудной клетки, пациенткам старше 35 лет выполнялась маммография. При выявлении на УЗИ и маммографии очаговых образований, соответствующих злокачественному характеру, выполнялась морфологическая верификация с получения ткани опухоли в ходе core-биопсии под УЗ-навигацией. Морфологическое исследование биоптата включало в себя рутинное гистологическое исследование и обязательное иммуногистохимическое исследование с установлением суррогатного молекулярно-биологического подтипа опухоли. В заключении отражались гистологический тип опухоли, степень злокачественности по Ellis Elston, экспрессия рецепторов стероидных гормонов (ЭР и/или ПР) и Her2, объем внутрипротокового компонента (EIC), уровень Ki-67. Также выполнялась тонкоигольная пункция с цитологическим исследованием измененных регионарных лимфоузлов. Данный объем обследования позволял адекватно стадировать заболевание и сформировать план лечения. Всем пациенткам из анализируемой выборки было показано проведение НА химиотерапии, ввиду распространенности заболевания (поражение регионарных лимфоузлов, инфильтративная форма РМЖ). Учитывая высокий риск прогрессирования пациенткам был выбран интенсифицированный режим карбоплатин+доцетаксел, с двойной анти-Her2 терапией (трастузумаб+пертузумаб). Все пациентки получили 6 курсов НА терапии, оценка эффективности лечения проводилась каждые 3 курса терапии. Оценивалось состояние самой опухоли, регионарных лимфоузлов ― посредством проведения УЗИ, а также стандарт поорганного обследования с целью выявления возможного раннего прогрессирования. После 6 курса НА терапии все пациентки были оперированы, после чего производилось патоморфологическое исследование удаленного препарата с целью оценки лекарственного патоморфоза. Лекарственный патоморфоз оценивался по Miller ― Payne (табл. 1).

Таблица 1. Оценка лечебного патоморфоза по Miller ― Payne

Table 1. Evaluation of therapeutic pathomorphosis according to Miller ― Payne

Степень патоморфоза	Характеристика
I	малозаметные изменения отдельных опухолевых клеток без уменьшения их числа
II	незначительное уменьшение количества опухолевых клеток, но в целом клеточность опухоли остается высокой
III	сокращение числа опухолевых клеток вплоть до 90%
IV	на фоне выраженной (явной) регрессии опухоли выявляются лишь единичные небольшие гнезда опухолевых клеток
V	опухолевые клетки отсутствуют в первичной опухоли и лимфатических узлах (pCR)

Таблица 2. Характеристика анализируемой выборки пациентов

Table 2. Characteristics of the analyzed sample of patients

№	Возраст, лет		Результаты УЗИ до начала НАПХТ	Результаты УЗИ после 3 курса НАПХТ	Результаты УЗИ после 6 курса НАПХТ	Степень лечебного патоморфоза по Miller ― Payne (макропрепарат)	Объем вмешательства
1.	Щ., 48		на 11 часах гипоэхогенное образование без четких контуров, размером 27х21х25, жесткое, подмышечные л/у max 22х15 мм, гипоэхогенные	на 11 часах гипоэхогенное образование размером 17х10 мм, подмышечные л/у гипоэхогенные, размером 18х9 мм	на 11 часах бесформенное гипоэхогеное образование 11х6 мм с инфильтрацией прилежащих тканей, подмышечные л/у 13х8 мм и 11х6 мм, гипоэхогенные	5 (в верхне-наружном квадранте очаг уплотнения 2х1 см среди ткани с признаками фиброзно-кистозных изменений)	МЭ
2.	К., 51		на 15 часах гипоэхогенное образование без четких контуров, размером 28х31 мм, жесткое, подмышечные л/у №4 от 6 до 14 мм, гипоэхогенные	на 15 часах гипоэхогенное образование с лучистым контуром 34х17 мм, л/у не изменены	на границе наружных квадрантов слабо-гипоэхогенный участок 39х12 мм без четких контуров, л/у не изменены	5 (на разрезе, в ткани молочной железы разрастания белесоватой плотной ткани 2х3 см)	РР
3.	Е., 44		образование в верхне-наружном квадранте, с нечеткими, неровными контурами, жесткое при эластографии, размером 26х17х19 мм, чуть ниже ближе к соску виз-ся аналогичное образование 17х16х16 мм, подмышечные л/у max 26х20 мм, гипоэхогенные	на 2-3 часах гипоэхогенное образование с нечеткими контурами 7х7 мм, л/у не изменены	в м/ж очаговой патологии нет, подмышечные л/у max 22х10 мм, утолщен корковый слой, слои дифференцируются	5 (на 2 часах участок фиброза до 2 см)	МЭ
4.	В., 57	на 13 часах гипоэхогенное образование без четких контуров 12х8 мм, на 13-14 часах гипоэхогенное образование без четких контуров 25х18 мм, жесткое при эластографии, рядом аналогичное образование 10х8 мм, подмышечные л/у гипоэхогенные множественные, max размер 15х11 мм		на 13 часах гипоэхогенное образование с нечеткими контурами 10х5 мм, подмышечные л/у не изменены	на 13-14 часах у ореолы виз-ся гипоэхогенный участок неправильной формы 19х9 мм, подмышечные л/у не изменены	5 (в верхнем наружном квадранте ― очаг 1,5х1 см фиброза)	МЭ
5.	Е., 31	на 12 часах гипоэхогенное образование с нечеткими, неровными контурами, 46х30х35 мм, жесткое при эластографии, подмышечные л/у max 14х7 мм, гипоэхогенные		на 12 часах гипоэхогенное образование размером 50х25 мм с неровным контуром, л/у гипоэхогенные до 8 мм	на 12 часах изоэхогенный участок 23х10 мм без четких контуров, л/у не изменены	3 (в верхне-наружном квадранте определяется слабо отчетливый очаг уплотнения 2х2 см, в 1 из 8 исследованных аксиллярных лимфоузлов ― метастаз рака со слабовыраженным регрессом, в 1 лимфоузле ― изолированный кластер опухолевых клеток)	МЭ
6.	И., 44	На 11 часах в верхне-внутреннем квадранте в области уплотнения виз-ся гипоэхогенное образование с нечеткими, неровными контурами, 30х20 мм, жесткое при эластографии, подмышечные л/у max 18х8 мм, гипоэхогенные		на 11 часах гипоэхогенное образование 18х8 мм, подмышечные л/у не изменены	очаговых образований нет, подмышечные л/у не изменены	5 (кнаружи от соска, на разрезе ткань ― белесоватая мягкая эластичная на участке 13х6 см)	МЭ
7.	К., 64	на 2-3 часах виз-ся гипоэхогенное объемное образование 30х25 мм, подмышечные л/у max ― 18х12 мм, гипоэхогенные		на 2-3 часах гипоэхогенное образование 18х15 мм с нечетким, неровными контурами, л/у №1 гипоэхогенный 10х9 мм	на 3 часах гипоэхогенный участок без четких контуров 18х4 мм, л/у не изменены	5 (макро ― резидуальная опухоль не определяется)	МЭ
8.	М.,56	на 11 часах гипоэхогенное объемное образование без четких контуров 36х23 мм, жесткое, подмышечные л/у max 21х13 мм, гипоэхогенные		на 11 часах гипоэхогенное образование размером 20х15 мм, л/у до 10х6 мм с незначительно утолщенным корковым слоем	на 11 часах гипоэхогенное образование 20х15 мм, уменьшение жесткости в динамике, л/у не изменены	5 (макро ― резидуальная опухоль не определяется)	МЭ
9.	С., 44	в нижне-наружном квадранте гипоэхогенное образование с неровным контуром 30х12 мм, л/у гипоэхогенные №1 не увеличены		в нижне-наружном квадранте гипоэхогенное образование с размытыми контурами 16х15 мм, л/у не изменены	в нижне-наружном квадранте гипоэхогенное образование 13х8х10 мм, л/у не изменены	4 (на разрезе ― очаг уплотнения 1,5х1 см)	РР
10.	С., 48	на 13 часах виз-ся гипоэхогенный участок 41х30 мм с неровными, нечеткими контурами с единичными локусами кровотока при ЦДК, подмышечные л/у max 25х16 мм, гипоэхогенные		на 13 часах виз-ся участок аденоза 40х21 мм с кистозными включениями до 11 мм, л/у не изменены	на 13 часах в зоне интереса виз-ся гипоэхогенный участок с неровными контурами, размером 26х16 мм, л/у не изменены	4 (участок уплотнения 2,5х2 см)	МЭ
11.	С., 44	На 4 часах гипоэхогенное образование 31х21 мм с неровными контурами, неоднородной структуры ― Са; рядом аналогичное образование 13х14 мм, подмышечные л/у max 18х11 мм, гипоэхогенные		на 4 часах гипоэхогенное образование 7х4 мм, л/у 7х4 мм с утолщенным корковым слоем	очаговых образований нет, подмышечные л/у не изменены	4 (опухоль не определяется, обширные участки фиброза)	МЭ
12.	Я., 41	в центральных отделах за ареолой смешанной эхогености участок без четких контуров ~ 43х18 мм, подмышечные л/у max 16х9 мм, гипоэхогенные		на 9 часах около ареолы участок смешанной эхогенности неоднородного характера 32х12 мм гиповаскулярный, подмышечные л/у не изменены	на 9 часах около ареолы гипоэхогенное образование 9х7 мм, подмышечные л/у не изменены	4 (на 9 часах очаг уплотнения 3х3 см по типу фиброза)	МЭ
13.	В., 56	параареолярно виз-ся гипоэхогенное объемное образование 39х22х32 мм неправильной формы, без четких контуров, подмышечные л/у №3 max 13х12 мм, гипоэхогенные		параареолярно виз-ся гипоэхогенное образование, без четких контуров 27х10х16 мм, подмышечные л/у не изменены	параареолярно виз-ся изоэхогенный участок без четких контуров 34х13 мм, л/у не изменены	5 (на 11 часах ― участок уплотнения 1,5х1,5 см, расположенный на фоне фиброзной ткани)	МЭ
14.	С., 62	на 11-12 часах на глубине 11 мм гипоэхогенне аваскулярное образование, с неоднородной структурой 9х9 мм, выше аналогичное образование 9х5 мм, подмышечные л/у размером max 17х11 мм, гипоэхогенные		на 11 часах у ареолы гипоэхогенное образование 5х4 мм с кальцинозом по медиальной стенке прилежащие ткани инфильтрированы, л/у не изменены	на 11 часах у ареолы гипоэхогенное образование 5х4 мм с кальцинозом по медиальной стенке, л/у не изменены	5 (достоверные признаки опухолевого роста не обнаружены)	МЭ
15.	З., 38	на 14 часах гипоэхогенное образование с нечеткими контурами 10х8 мм, подмышечные л/у max 13 мм, гипоэхогенные		на 14 часах гипоэхогенное образование с нечеткими контурами, размером 10х5 мм, подмышечные л/у не изменены	кожа утолщена до 4 мм, подмышечные л/у не изменены	5 (достоверные признаки опухолевого роста не обнаружены)	МЭ
16.	К., 39	на 3 часах гипоэхогенный инфильтрат 21х23х20 мм, подмышечные л/у размером max 22х18 мм и 22х13 мм, гипоэхогенные		на 3 часах виз-ся гипоэхогенное образование 29х5х6 мм, рядом аналогичное образование 13х5х4 мм, подмышечные л/у №2 до 11х8 мм, не изменены	на 3 часах сохраняется гипо и изоэхогенная инфильтрация на участке 5х7х16 мм, подмышечные л/у не изменены	4 (в ткани молочной железы очаг уплотнения по типу фиброза 1,5 см)	РР
17.	З., 34	кожа левой м/ж утолщена до 7 мм, на 4 часах виз-ся гипоэхогенное образование 15х11 мм неправильной формы с микрокальцинатами, подмышечные л/у max 14х6 мм, гипоэхогенные		кожа утолщена до 5 мм, на 4 часах виз-ся умерено гипоэхогенное образование 11х15 мм неправильной формы, с нечеткими, неровными контурами, подмышечные л/у не изменены	кожа утолщена до 7 мм, несколько отечная. На 4 часах виз-ся гипоэхогенное образование 11х5 мм, подмышечные л/у не изменены	5 (на 3-х часах очаг уплотнения по типу фиброза 21,71,5 см)	МЭ
18.	Т., 61	на 3 часах ― гипоэхогенное, с неровными, нечеткими контурами, образованием размерами 19х13 мм, подмышечные л/у max 20х9 мм, гипоэхогенные		на 3-4 часах гипоэхогенное образование с нечетким контуром 6х7 мм, л/у 16х8 мм обычной структуры	на 3 часах, ближе к соску, гипоэхогенное образование 8х3 мм с четким, неровным контуром, на 3 часах не исключается гипоэхогенный участок с нечеткими, неровными контурами 5х7 мм, подмышечные л/у не изменены	5 (на разрезе с участками фиброза в области расположения опухоли)	МЭ
19.	В., 53	кожа в центральных и нижних отделах утолщена до 10 мм. На этом фоне в верхне-наружном квадранте виз-ся гипоэхогенный участок с нечеткими контурами, с единичными сигналами кровотока в центре, примерно 36х37 мм, подмышечные л/у размером max 23х15 мм, гипоэхогенные		кожа в центральных и нижних отделах утолщена до 8 мм, в верхне-наружном квадранте виз-ся гипоэхогенный участок с нечеткими контурами, с единичными сигналами кровотока в центре, примерно 30х20 мм, подмышечные л/у не изменены	кожа во внутренних квадрантах до 6 мм, с признаками незначительного лимфостаза, подмышечные л/у не изменены	4 (в верхне-наружном квадранте определяется очаг уплотнения 3,5 см)	МЭ

Результаты исследования

УЗИ проводилось после 3 курса НАПХТ с целью оценки динамики на фоне проводимого лечения и после 6 курса, перед оперативным вмешательством. У 16 пациенток анализируемой выборки (84,2%) уже после 3 курса НАПХТ, метастатически измененные лимфоузлы приобрели нормальную эхоструктуру (дифференциация слоев). Зависимости от наличия остаточной опухоли по данным УЗИ в В-режиме и степенью патоморфологического ответа выявлено не было. 9 из 12 пациенток с полным патоморфологическим ответом (75%) по данным УЗИ имели остаточное гипоэхогенное очаговое образование в молочной железе или изменения лимфатических узлов (однако, было выявлено уменьшение очагового образования молочной железы в размерах в динамике, в сочетании с уменьшением жесткости при эластографии), что было по данным дооперационного УЗИ оценено, как частичный ответ. У 1 пациентки, по данным УЗИ, было описано увеличение первичной опухоли на 11 мм в наибольшем измерении, однако, по данным эластографии было выявлено уменьшение степени жесткости образования, что в итоге согласовалось с данными патоморфологического исследования, где был выявлен полный патоморфологический ответ. 5 пациенток из 19 (26%), по данным УЗИ, не имели очаговых образований в молочной железе после 6 курсов НА лечения (полный ответ). При патоморфологическом исследовании удаленного препарата у 4 из этих 5 пациенток был отмечен полный патоморфологический ответ на терапию (21% пациенток с отсутствием очаговых образований по данным УЗИ и pCR по данным патоморфологического исследования от общего количества). У 18 из 19 пациенток (94,7%) различия между размерами резидуальной опухоли (или ложа ее при pCR) по данным патоморфологического исследования удаленного препарата и размерами по данным УЗИ молочных желез составляли менее 10 мм. Ультразвуковое исследование, всегда имевшее преимущество при обследовании пациенток репродуктивного возраста, в настоящее время, позволяет точно оценить состояние ткани молочной железы и у пациенток в менопаузе, в связи с тем, что современная ультразвуковая аппаратура позволяет нивелировать искажающее изображение влияния жирового компонента. Сочетание УЗИ с эластографией также позволяет более точно оценить изменение состояния первичной опухоли и регионарных лимфоузлов на фоне проводимого неоадъювантного лечения. Однако, для планирования органосохранных оперативных вмешательств, при выявлении при УЗИ остаточной опухоли, жесткой при эластографии, как дополнительный метод, подтверждающий эффективность проведенного НА лечения, можно предложить тонкоигольную биопсию с цитологическим исследованием. Если исходить из полученных данных, то связи эффективности проводимого неоадъювантного лечения (подтвержденной неинвазивными методами обследования) с числом выполненных органосохранных оперативных вмешательств, выявлено не было. Органосохраняющие радикальные резекции молочной железы были выполнены 3 пациенткам из 19 (15,8%). По данным патоморфологического исследования у 2 пациенток, которым были выполнены органосохранные операции, был отмечен лекарственный патоморфоз опухоли 4 степени, у 1 пациентки ― 5 степени, резекционные линии свободны от опухолевых элементов (R0). На выбор объема оперативного вмешательства, помимо динамики ответа опухоли на проводимое НА лечение, влияли форма РМЖ (узловая, диффузная), объем молочной железы, а также возраст пациентки, что обусловило выбор мастэктомии, как адекватного объема операции, у 84,2% пациенток.

Выводы

Ультразвуковое исследование в комбинации с эластографией является универсальным и доступным методом для оценки эффективности проводимого неоадъювантного лечения.
Эластография позволяет более точно оценить изменение структуры опухоли, что можно расценивать, как ответ на проводимое неоадъювантное лечение.
У всех пациентов из анализируемой выборки отмечена корреляция между результатами УЗИ (восстановление нормальной структуры регионарных лимфоузлов, размер остаточного очагового образования) и размерами остаточной опухоли (или ложа опухоли в случае полного патоморфологического регресса), оцененной в ходе патоморфологического исследования удаленного препарата.
Выбор объема оперативного вмешательства обусловлен целым рядом факторов, включая и размер остаточной опухоли, оцененный по данным неинвазивных методов исследования.
При визуализации остаточного очагового образования в молочной железе после неоадъювантного лечения, в случае планирования органосохранного лечения, с целью предоперационной оценки патоморфоза, возможно включение в план обследования тонкоигольной пункции образования под УЗ-контролем или магнитно-резонансной томографии.

Финансирование

Это исследование не потребовало дополнительного финансирования.

Конфликт интересов

Авторы объявляют, что у них нет конфликта интересов.

Соблюдение прав пациентов. Все пациенты дали письменное информированное согласие на публикацию результатов и своих данных.

Литература

Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. ― М.: МНИОИ им. П.А. Герцена ― филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2022. ― 252 c.
Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. ― М.: МНИОИ им. П.А. Герцена ― филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2022. ― 239 с.
Ассоциация онкологов России, Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», Общероссийская общественная организация «Российское общество онкомаммологов». Рак молочной железы. Клинические рекомендации, 2021. ― С. 29-30.
Гажонова В.Е. Современные методы неинвазивной лучевой диагностики рака молочной железы / В.Е. Гажонова, М.П. Ефремова, Е.А. Дорохова // РМЖ. ― 2016. ― №5. ― С. 321-324.
Wang M. et al. A sensitivity and specificity comparison of fine needle aspiration cytology and core needle biopsy in evaluation of suspicious breast lesions: A systematic review and meta-analysis // Breast Edinb Scotl. ― 2017. ― 31. ― P. 157-166.
Комарова Л.Е. Маммографический скрининг и его роль в снижении смертности от рака молочной железы // Маммология. ― 2006. ― №3. ― С. 5-10.
Gold R.H. et al. Diagnostic imaging of breast // Invest. ― 1984. ― Vol. 19, №3. ― P. 543-550.
Состояние, перспективы развития маммологической службы Российской Федерации и роль общественных организаций (Материалы III Всероссийской научно-практической конференции) / Под ред. В.П. Харченко. ― М., 2005. ― 144 с.
Терновой С.К. Лучевая маммология / С.К. Терновой, А.Б. Абдураимов. ― М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. ― 128 с.
Школьник Л.Д. Тонкие особенности ультразвуковой структуры молочной железы / Л.Д. Школьник, С.А. Панфилов, Е.Г. Пинхосевич, А.Ф. Карташева и др. // Маммология. ― 1998. ― №4. ― С. 9-17.
Корчевская Л.Г. Ультразвуковая диагностика заболеваний молочной железы // Юбил. конф. сотр. Омск диагн. центра: Матер. конф. ― Омск, 1993. ― С. 81-83.
Линденбратен Л.Д. Тактика комплексного обследования женщин при диспластических и опухолевых поражениях молочных желез // Хирургия. ― 1992. ― №5. ― C. 8-15.
Einighammer H.J. Ultrasonic rotational compound scans of breast // Diagn. ― 1985. ― Vol. 54, №3. ― P. 223-228.
Moloshecich Z., Stevanovich J. Diagnostic imaging methods in metastatic disease // Archive of Oncology. ― 2006. ― Vol. 14. ― P. 73-74.
Stachs A. Accuracy of Tumor Sizing in Breast Cancer: A Comparison of Strain Elastography, 3-D Ultrasound and Conventional B-Mode Ultrasound with and without Compound Imaging / A. Stachs, A. Pandjaitan, A. Martin // Ultrasound Med. Biol. ― ― 42 (12). ― P. 2758-2765.
Pilewskie M., King T.A. Magnetic resonance imaging in patients with newly diagnosed breast cancer: a review of the literature // Cancer. ― 2014. ― Vol. 15. ― P. 2080-2089.
Siegmann K.C., Muller-Schimpfle M., Schick F. et al. MR imaging-detected breast lesions: histopathologic correlation of lesion characteristics and signal intensity data // Am. J. Roentgenol. ― 2002. ― Vol. 178. ― P. 1403-1409.
Стенина М.Б., Жукова Л.Г., Королева И.А. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного рака молочной железы // Злокачественные опухоли. ― 2018. ― Т. 8. ― С. 113-144.
Lyman G.H., Giuliano A.E., Somerfield M.R. et al. American Society of Clinical Oncology guideline recommendations for sentinel lymph node biopsy in early-stage breast cancer // J. Clin. Oncol. ― ― Oct 20. ― 23 (30). ― P. 7703-20. Epub 2005 Sep 12.
Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Семиглазова Т.Ю., и др. Неоадъювантная системная терапия рака молочной железы: Руководство для врачей. ― СПб.: Ацзаф, 2012. ― 112 с.
Symmans W.F. Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy / W.F. Symmans, F. Peintinger, C. Hatzis et al. // J. Clin. Oncol. ― ― Vol. 25. ― P. 4414-4422.
Yau C. et al. Residual cancer burden after neoadjuvant chemotherapy and long-term survival outcomes in breast cancer: a multicentre pooled analysis of 5161 patients // Lancet Oncol. ― 2022. ― 23. ― P. 149-60.
Marinovich M., Houssami N., Macaskill P., et al. Accuracy of ultrasound for predicting pathologic response during neoadjuvant therapy for breast cancer // International Journal of Cancer. ― 2015. ― 136 (11). ― P. 2730-2737.
Hayashi M., Yamamoto Y., Ibusuki M., et al. Evaluation of tumor stiffness by elastography is predictive for pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy in patients with breast cancer // Ann. Surg. Oncol. ― 2012. ― Vol. 19. ― P. 3042-3049.
Evans A., Armstrong S., Whelehan P., et al. Can shear-wave elastography predict response to neoadjuvant chemotherapy in women with invasive breast cancer? // Brit. J. Cancer. ― 2013. ― Vol. 26. ― P. 2798-2802.
Hylton N.M., Blume J.D., Bernreuter W.K. et al; ACRIN Trial Team and ISPY 1 TRIAL Investigators. Locally advanced breast cancer: MR imaging for prediction of response to neoadjuvant chemotherapy ― results from ACRIN 6657/I-SPY TRIAL // Radiology. ― 2012. ― Vol. 263. ― P. 663-672.
De Los Santos J.F. et al., Magnetic Resonance Imaging as a Predictor of Pathologic Response in Patients Treated with Neoadjuvant Systemic Treatment for Operable Breast Cancer (TBCRC 017) // Cancer. ― 2013. ― 119 (10). ― P. 1776-1783.