МОГУТ ЛИ ИНГИБИТОРЫ КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК ПРИВЕСТИ К РАКУ ЖЕЛУДКА ИЛИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫМ РАССТРОЙСТВАМ?

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

© Р.Р. Рахимов, А.А. Измайлов, А.В. Султанбаев, К.В. Меньшиков, А.Ф. Насретдинов, Ш.И. Мусин, И.А. Шарифгалеев, 2023

УДК 615.065:615.277.3

 Р.Р. Рахимов1, А.А. Измайлов1, А.В. Султанбаев1, К.В. Меньшиков1,2, А.Ф. Насретдинов1, Ш.И. Мусин1, И.А. Шарифгалеев1

1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа

2ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа

Рахимов Радмир Радимович ― кандидат медицинских наук, врач-онколог отдела противоопухолевой лекарственной терапии ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ

450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1, e-mail: radmir-rr@mail.ru, ORCID ID: 0000-0002-2488-597X

 Реферат. Терапия ингибиторами иммунных контрольных точек чрезвычайно эффективна, но с этими препаратами связаны различные побочные эффекты. Токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта, печени или поджелудочной железы становится все более распространенной. Появляются различные сообщения о редких побочных эффектах, приводящих к значительному клиническому и прогностическому воздействию. Мы провели обзор литературных источников среди публикаций в системе PubMed на тему желательных явлений в стенке желудка во время терапии ингибиторами контрольных точек. В данной статье будут описаны случаи гастрита, целиакии, приобретенной гемофилии, пареза желудка, которые были вызваны ингибиторами контрольных точек. Мы также описали собственный клинический случай появления гастрита у больного с метастатической меланомой, который получал ниволумаб в дозе 480 мг. Пациенту выполнили фиброгастродуоденоскопию с биопсией слизистой желудка, компьютерную томографию органов брюшной полости, позитронно-эмиссионную томографию тела. Клиническая картина гастрита у данного пациента не отличалась от инфильтративного рака желудка. Однако патогистологически картина соответствовала гастриту высокой интенсивности. Осведомленность врачей о данном побочном явлении сможет помочь онкологическим больным. Это все было произведено, чтобы врачи могли правильно выявить нежелательные явления ингибиторов контрольных точек, и своевременно начать их лечение.

Ключевые слова: ингибиторы контрольных точек, ниволумаб, ипилимумаб, пембролизумаб, гастрит, язва желудка, рак желудка, гастропарез, целиакия.

Введение

Ингибиторы контрольных точек показали свою эффективность против множества злокачественных новообразований и в настоящее время являются стандартной опцией лечения при распространенных опухолях [1]. Современные ингибиторы контрольных точек высвобождают метаболиты в иммунной системе и тем самым усиливают разрушение опухолевых клеток Т-клетками, блокируя регуляторный цитотоксический белок 4, связанный с лимфоцитами Т-клеток, рецептор запрограммированной смерти-1 (PD-1) или лиганд PD-1 [2]. Это также может привести к ряду побочных эффектов, связанных с иммуноонкологическими препаратами, особенно во время двойной терапии ипилимумабом и ниволумабом [3].

Применение ингибиторов контрольных точек становится широко распространенным, знания о нежелательных явлениях этих препаратов являются очень важными. Наиболее распространенными побочными действиями являются поражение кожных покровов и толстой кишки [4]. Однако, только несколько клинических случаев с поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) описано в медицинской литературе. В основном они были купированы преднизолоном [5]. Далее будут описаны клинические случаи появления изменений в стенке желудка у больных со злокачественными новообразованиями, которые получали ингибиторы контрольных точек.

Helene Hjorth Vindum c коллегами опубликовали клинический случай гастрита рефрактерного к стероидным противовоспалительным препаратам тяжелой степени, вызванного ниволумабом.

У больной 16 лет диагностировали меланому стадия IIIB (T3bN1aM0). Первичный очаг был удален, выполнена биопсия сторожевого лимфоузла. Пациентка получала ниволумаб в режиме 6 мг/кг каждые 4 недели в адъюватном режиме. Было отмечено незначительное повышение АЛТ, установлен токсический гепатит 1 степени. После 6 курсов приема ниволумаба у пациентки развились анорексия, рвота, тошнота, боль в эпигастрии и потеря веса на 3 кг. Больной был назначен метилпреднизолон 40 мг в первый день со снижением дозы до 25 мг в следующие три дня. Спустя 10 дней больная была повторно госпитализирована с ухудшением симптомов с обезвоживанием, рвотой, болью в эпигастрии. В лабораторных анализах отмечено повышение АЛТ до 91 ед/л. На позитронно-эмиссионной и компьютерной томографий (ПЭТ/КТ) тела отмечено патологическое накопление фтордезоксиглюкозы в антральном отделе желудка. На фиброгастродуоденоскопии (ФГДС) слизистая желудка была с белыми нитями фибрина. На эндоскопическом ультразвуковом исследовании желудка отмечено увеличение стенки желудка до 13 мм. Никаких образований не было найдено. Макроскопически слизистая была воспалена с эрозиями и фибринозным налетом. Это был хронический активный пангастрит. Патогистологически были выявлены тяжелые изменения с образованием язв. В железистом эпителии были очень реактивные изменения, апоптоз, воспалением с нейтрофилами, абсцессы крипт, также внутриэпителиальный лимфоцитоз (45 на 100 эпителиальных клеток). Собственная пластинка была представлена лимфоплазматическим воспалительным инфильтратом. Повторное назначение метилпреднизолона 80 мг с ингибиторами водородной помпы 40 мг только незначительно облегчили симптомы. У больной сохранялись тошнота и рвота, затрудненный прием пищи и жидкости. Пациентке был назначен инфликсимаб 5 мг/кг с преднизолоном и ингибитором водородной помпы. Спустя неделю ее симптомы уменьшились временно. Вторую дозу инфликсимаба она получила через 2 недели. ФГДС было повторно произведено через 2 недели. Отмечен умеренный гастрит. На эндоскопическом ультразвуковом исследовании толщина стенки желудка составила 5-8 мм. Однако она была 13 мм в области дна желудка. Патогистологически отмечено, что железистый эпителий был с умеренным хроническим воспалением. Активная воспалительная реакция с нейтрофильным воспалением в отдельных зонах также отмечена. Интраэпительный лимфоцитоз сохранялся с единичными клетками апоптоза. Собственная пластинка также была представлена лимфоплазматическим воспалением с уменьшением толщины. Не было признаков злокачественного новообразованиями и Helicobacter pylori. Больная продолжила прием стероидным противовоспалительным препаратов до 3 месяцев. На контрольном ПЭТ/КТ тела не было отмечено патологическое накопление фтордезоксиглюкозы в желудке [6].

Jessica Atieh c коллегами опубликовали статью, посвященную парезу желудка у 3 больных, которые получали ипилимумаб, пембролизумаб, ниволумаб по поводу злокачественных новообразований. В своей статье автор писал, что начало пареза желудка может наступить уже через 2 месяца и через 12 месяцев после терапии ингибиторами контрольных точек. Хотя возможно, что парез желудка мог быть идиопатическим, учитывая длительный период с момента начала лечения, вполне вероятно, что совокупный эффект последовательных доз терапии ингибиторами контрольных точек привел к повреждению нервно-мышечного аппарата и привел к парезу желудка. Автор пришел к выводу, что парез желудка явился нежелательным явлением терапии ингибиторами контрольных точек [7].

Dana Alsaadi описала клинический случай целиакии, вызванной ингибиторами контрольных точек. 74-летняя женщина с метастатической карциномой почек получала ниволумаб второй линии. Ипилимумаб был добавлен после того, как она не отреагировала на шесть циклов монотерапии ниволумабом. Через неделю после первого цикла комбинированного лечения у нее появились тошнота, рвота, диарея 1 степени и потеря веса. Она прошла фиброгастродуоденоскопию, на которой были застой желчи в желудке, нормальная слизистая оболочка желудка и некровоточащая эритематозная слизистая оболочка луковицы двенадцатиперстной кишки. Биопсия желудка показала умеренный активный хронический гастрит. Биопсия двенадцатиперстной кишки показала умеренный хронический активный дуоденит с очаговым нейтрофильным воспалением крипт, эрозиями слизистой оболочки, атрофией ворсинок, умеренным увеличением интраэпителиальных лимфоцитов и умеренным хроническим воспалением в собственной пластинке. Это патогномонично для целиакии. Симптомы начали стихать благодаря безглютеновой диете, омепразолу два раза в день и противорвотным средствам. Больная смогла продолжить лечение. У этого пациента был положительный результат на антитела к тканевой трансглутаминазе (ТТГ). Тест ELISA сыворотки против TTГ имеет чувствительность 93% и специфичность 98% для диагностики целиакии.

Патогенез целиакии может быть обусловлен опосредованной активацией глютеном кишечных CD4+ Т-клеток в собственной пластинке. Пептиды глиадина из глютена преобразуются тканевой трансглутаминазой (TTГ) в форму, которая увеличивает их сродство к молекулам HLA-DQ2 и HLA-DQ8 и приводит к усилению презентации антигена. Антиген представляющие клетки активируют CD4+ Т-хелперные клетки в собственной пластинке, вызывая экспансию клеток, продуцирующих антитела к глиадину и ТТГ. Гистологическими признаками целиакии при биопсии тонкой кишки являются интраэпителиальный лимфоцитоз, лимфоплазмоцитарное воспаление собственной пластинки, атрофия ворсинок и гиперплазия крипт [8].

Хотя патогенез колита, ассоциированного с ингибиторами контрольных точек, недостаточно изучен, блокада CTLA-4 приводит к активации Т-клеток, что увеличивает секрецию цитокинов CD4 Т-хелперных клеток и цитолитическую инфильтрацию ткани CD8 Т-клетками. В отличие от целиакии, колит, вызванный ингибиторами контрольных точек, обычно сопровождается множеством гистологических результатов. Обычно в биоптатах обнаруживаются признаки острого активного колита, такие как внутриэпителиальные нейтрофильные инфильтраты или абсцессы крипт, увеличение мононуклеарных клеток в собственной пластинке. Как целиакия, так и колит показывают увеличение апоптотических клеток в криптах. Интересно, что подгруппа пациентов с колитом может демонстрировать интраэпителиальные или базальные лимфоциты, избыток плазматических клеток в собственной пластинке и лимфоцитарный криптит при биопсии толстой кишки, что более согласуется с результатами при хроническом колите [9].

Dana Alsaadi пришла к выводу, что у пациента с симптоматической диареей после начала терапии ингибиторами контрольных точек следует исключить инфекционную патологию с последующим назначением системных кортикостероидов. У пациентов с необычными особенностями течения осложнения и неспособностью реагировать на лечение стероидами следует рассмотреть возможность полного эндоскопического обследования, включающего колоноскопию и осмотр терминальной подвздошной кишки, а также ФГДС с биопсией. Междисциплинарное сотрудничество между онкологами, гастроэнтерологами и патологоанатомами имеет решающее значение для правильной диагностики и лечения нежелательных явлений ингибиторов контрольных точек [10].

Nobuhiko Ebisutani c соавторами опубликовали клинический случай. 52-летний больной с метастатической карциномой правого наружного слухового прохода получал ниволумаб в течение 7 месяцев. У него появились жалобы на боли в эпигастрии, потерю аппетита, тошноту.  На компьютерной томографии выявили утолщение стенки желудка. На ФГДС слизистая желудка была диффузно-эритоматозная отечная с белой мембраной без язвенного поражения. Гистологически выявлено выраженная инфильтрация лимфоцитами и нейтрофилами в железистом эпителии. Больному назначили ингибиторы водородной помпы. Однако это привело к усилению воспаления в слизистой желудка. Позже пациент получил преднизолон 1 мг/кг внутривенно. Вышеописанные симптомы сразу исчезли. На ФГДС через неделю исчезла белая мембрана, воспаление слизистой желудка сохранялось. Доза преднизолона постепенно снижалась в течение 2 месяцев. Слизистая желудка полностью восстановилась на ФГДС. Однако пациент больше не получал ниволумаб [11].

Masanori Kobayashi описал клинический случай геморрагического гастрита после лечения ниволумабом. 77-летний мужчина был госпитализирован с болью в эпигастрии, которая длилась несколько месяцев, и кровотечением. Ниволумаб в дозе 3 мг/кг был назначен для лечения метастатического рака легкого. Пациент получил 10 курсов в течение 4 месяцев. На ФГДС выявлен геморрагический гастрит, который равномерно распространялся по всей слизистой оболочке желудка с белым налетом. Гистологически была отмечена лимфоплазмоцитарная и нейтрофильная инфильтрация. Иммуногистохимически эти лимфоциты состояли в основном из CD3-положительных Т-клеток и некоторых CD20-положительных В-клеток. CD8-положительные цитотоксические и супрессорные Т-клетки смешивались с CD4-положительными Т-клетками-помощниками. Эти результаты наводили на мысль об аутоиммунном механизме. Он предположил, что ниволумаб индуцировал гастрит. Был начат прием преднизолона в дозировке 1 мг/кг. Боли в эпигастрии сразу начали уменьшаться в течение нескольких дней. Заметное улучшение состояния слизистой желудка было подтверждено ФГДС через 2 недели [12].

Ryoji Kato опубликовал случай гемофилией А, вызванной ниволумабом. Она проявлялась кровотечением из язвы желудка у пациента с немелкоклеточным раком легкого. 68-летнему мужчине был поставлен диагноз метастатической плоскоклеточной карциномы легкого. TPS (PD-1) 80% (клон 22C3). Получал терапию карбоплатином и S-1, а затем его лечили ниволумабом в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели. Он добился почти полного ответа и продолжил лечение. Через 17 месяцев появились мелена и анемия. На ФГДС выявлено кровотечение из язвы желудка, которая была связана с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Пациент принимал диклофенак натрия без ингибитора протонной помпы. Тесты на свертываемость крови выявили длительное активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) 71 секунду, хотя его АЧТВ было нормальным 28 секунд до терапии карбоплатином и S-1. Его уровень фактора VIII составлял 3%. Нормальный показатель от 60 до 150%. Уровень ингибитора фактора VIII составлял 15 единиц Bethesda. Данный показатель не обнаруживается в норме. Пациент сообщил об отсутствии в личном или семейном анамнезе гемофилии А. Ему был выставлен диагноз приобретенной гемофилии А. Пациенту перорально давали преднизолон в дозе 1 мг/кг ежедневно, но сильное кровотечение продолжалось, что привело к геморрагическому шоку и острой почечной недостаточности. Затем ему вводили внутривенно циклофосфамид в дозе 15 мг/кг и рекомбинантный активированный фактор VII. Кровотечение прекратилось в течение 1 недели. На ФГДС выявлено частичное заживление язвы желудка через 3 недели после начала приема циклофосфамида и рекомбинантного активированного фактора VII. Примерно у 10% пациентов с приобретенной гемофилией А (ПГА) находят злокачественные новообразования (ЗНО) [13].

Патогенез продукции ингибиторов фактора VIII у больных с ЗНО неизвестен, но это может быть результатом аутоиммунного ответа, опосредованного В-клетками, направленного против антигена и фактора VIII. В данном случае, пациент достиг длительного ответа на ниволумабе, при этом последовательная рентгенологическая оценка показала устойчивый регресс заболевания. Таким образом, рак легких вряд ли был причиной ПГA у этого пациента.

Образование аутоантител к фактору VIII было связано с таким препаратом, как интерферон. Ипилимумаб также может вызвать гемофилию А. Хотя механизмы того, как терапия анти–PD-1 и анти CTLA 4 приводит к таким гематологическим расстройствам, остаются неясными. Широко распространенная активация Т-клеток, индуцированная терапией анти-PD-1, может привести к выработке аутоантител. Таким образом, данный случай приобритенной гемофилии A, вероятно, был связан с терапией ниволумабом [14].

Vincent Ting Fung Cheung описал другой клинический случай нежелательных явлений у больной 22 лет. Она была оперирована по поводу меланомы в 2010 г. С ноября 2016 года она получала ипилимумаб и ниволумаб в первой линии, потом принимала ниволумаб в качестве поддерживающей терапии. У пациентки появились боли в животе после приема пищи. Она жаловалась на тошноту, рвоту, чувство раннего насыщения и потери веса на 4 кг. Она не принимала нестероидные противовоспалительные препараты. Омепразол не помогал ей. После 14 циклов ниволумаба ей сделали эзофагогастродуоденоскопию. Выявлена гиперемия и отек слизистой антрального отдела желудка. Двенадцатиперстная кишка была нормальной макроскопически и гистологически. Она получала 40 мг преднизолона в течение 2 месяцев, постепенно она начала набирать вес и ее симптомы уменьшились [15].

Selena Ferrian с соавторами представили клинический случай аутоиммунного гастрита, вызванного ниволумабом. Они пришли к выводу, что гастрит характеризуется тяжелым повреждением слизистой оболочки и эпителиальных клеток желудка, продуцирующими гамма-интерферон (IFN-γ), и смешанным воспалением, включающим инфильтрацию CD8 и CD4 Т-клеток со сниженной экспрессией гранзима B и FOXP3. Они предоставили комплексное мультиплексированное гистопатологическое картирование ткани желудка, которое идентифицирует эпителиальные клетки, продуцирующие IFN-γ, способствующие развитию гастрита, связанного с ниволумабом [16].

Liliana Radulescu c коллегами провели системный анализ нежелательных явлений ЖКТ на иммунотерапии контрольных точек. Они нашли пять случаев язвенного эзофагита после терапии ниволумабом, пембролизумабом, ипилимумабом или дурвалумабом при различных типах злокачественных новообразований [17], при этом у пациентов были разные исходы. От хорошо реагирующих на кортикостероиды до летальных исходов. Гастрит может быть резистентным к стероидным противовоспалительным препаратам [18], также встречается гастрит с нейтрофильной инфильтрацией [19] при терапии ниволумабом. Более того гастрит с лимфоцитарной инфильтрацией может возникать через 5 лет после введения ингибитора контрольных точек [20]. Пембролизумаб вызвал гастрит, который сочетался с цитомегаловирусом [21]. Также были описаны более тяжелые случаи. Геморрагический гастрит [22] у пациента, получавшего ниволумаб, и два случая бессимптомной перфорации желудка. Целиакия появляется редко с частотой 0,05% после лечения ингибиторами контрольных точек. В большинстве случаев с хорошим улучшением после изменения рациона питания [23].

Sifu Huang с коллегами провели анализ нежелательных явлений ЖКТ при использовании ингибиторов контрольных точек. Энтероколит встречался в 4,82%, перфорация желудка и тонкой кишки ― в 0,4%, дуоденит ― в 0,06%, непроходимость кишечника ― в 0,35%, эзофагит ― в 0,1%, перфорация толстой кишки ― в 0,04%, гастрит ― в 0,27%, желудочно-кишечные кровотечения ― в 0,59% [24].

Собственное наблюдение

Больной М., 1959 г.р. обнаружил опухоль на коже спины в январе 2020 г. Он также отметил увеличение в размерах паховых лимфоузлов. Прошел ПЭТ/КТ тела в апреле 2020 г., на котором был генерализованный злокачественный процесс. Увеличенные левые паховые лимфоузлы с метаболической активностью размерами 25 мм SUV max 10,76.

В мягких тканях единичные метаболические активные очаги. Слева в подкожной жировой клетчатке боковой стенки живота размерами 16х11 мм (SUV max 6,57). Cлева в области мышц спины на уровне 12 ребра размерами 9х8 мм (SUV max 4,25). Заключение: лимфаденопатия левой паховой области (МТС), метаболически активные очаги мягких тканей (МТС). Проведено генетическое исследование на мутацию BRAF. Однако она не была выявлена. Выставлен диагноз: C43.5 Злокачественная меланома туловища кожи спины стадия IV группа IV TхN3M1. МТС в паховые лимфоузлы, мягкие ткани. ИГХ (из МТС меланомы) №1544 от 04.2020 г. Морфология и иммунофенотип соответствуют метастазу меланомы.

Пациенту была назначена иммунотерапия ингибиторами контрольных точек в виде ниволумаба 480 мг в первый день. Интервал 28 дней. Оценка динамики проводилась каждые 3 месяца терапии. ПЭТ/КТ тела от 10.07.2020 г. Единичные увеличенные левые паховые лимфоузлы с метаболической активностью размерами 15 мм по короткой оси SUV max 4,96 (ранее до 25 мм SUV max 10,76). В мягких тканях сохранялись метаболические активные очаги. Слева в подкожной жировой клетчатке боковой стенки живота размерами 16х11 мм (SUV max 4,81 ранее 6,57). Ранее выявленный слева в области мышц спины на уровне 12 ребра размерами 9х8 мм (SUV max 4,25) не визуализировался.

Проведено 6 курсов ниволумаба 480 мг при ПЭТ/ КТ тела ― частичный ответ опухоли. ПЭТ/КТ тела от 10.2020 г. Единичные увеличенные левые паховые лимфоузлы с метаболической активностью размерами 13х10 мм по короткой оси SUV max 2,08 (ранее до 22х15 мм SUV max 4,96). В мягких тканях сохранялись метаболические активные очаги. Слева в подкожной жировой клетчатке боковой стенки живота размерами 16х9 мм SUV max 1,49 (ранее 16х11 мм SUV max 4,81). В подкожно-жировой клетчатке правой ягодичной области слабоактивный очаг размерами 6,4 мм SUV max 1,41 (ранее 9х7 мм SUV max 2,85).

Онкокосилиумом в поликлинике решил продолжить терапию ниволумабом. После 10 курса сохранялся частичный ответ опухоли. ПЭТ/КТ тела от 11.02.2021 г. Единичные левые паховые лимфоузлы с метаболической активностью до 13х10 мм, SUV max 1,77 ― без динамики. В мягких тканях сохранялись единичные метаболически активные очаги: слева в подкожно-жировой клетчатке боковой стенки живота, прежними размерами 12х9 мм, с умеренным снижением активности SUV max 1,03 (ранее SUV max 1,35); в подкожно-жировой клетчатке правой ягодичной области слабоактивный очаг, размерами 4 мм, SUV max 0,86 (ранее 6,4 мм, SUV max 1,44).

После проведения 13 курса иммунотерапии отметили почти полный ответ опухоли на ПЭТ/КТ тела.

ПЭТ/КТ тела от мая 2021 г. левые паховые лимфоузлы со слабой метаболической активностью до 12х10 мм, SUV max 1,51. В подкожной клетчатке боковой стенки живота слева до 10 мм, с низкой метаболической активностью ФДГ SUV max 1,22 (ранее SUV max 1,03). Диффузно повышенная метаболическая активность ФДГ в стенках желудка SUV max 5,34. Больной продолжил прием ниволумаба в прежнем режиме.

ПЭТ/КТ тела от сентября 2021 г. левые паховые лимфоузлы со слабой метаболической активностью до 11х9 мм, SUV max 1,38. В подкожной клетчатке боковой стенки живота слева до 10 мм, с низкой метаболической активностью ФДГ SUV max 1,2 (ранее SUV max 1,22). Диффузно повышенная метаболическая активность ФДГ в стенках желудка SUV max 7,54 (ранее SUV max 5,34).

Однако пациент отметил затрудненный прием пищи и похудание с сентября по ноябрь 2021 г. Он похудел на 11 кг за один месяц. Пациент прошел ФГДС в октябре 2021 г. В теле желудка слизистая была гиперемирована, отечна. Стенки проминались при пальпации. Начиная с угла желудка стенки были ригидны. Слизистая ограниченно смещаема, циркулярно толстый фибринозный налет, сливные мелкие острыми эрозии. Просвет препилорического отдела циркулярно стенозирован до 12 мм. Инфильтрация распространяется на привратник. В ДПК патологии не выявлено. Заключение: Инфильтративный рак антрального отдела? Скирр? Стеноз антрального отдела желудка (рис. 1).

Рис. 1. ФГДС. Картина инфильтративного рака желудка

Fig. 1. FGDS. The picture of infiltrative gastric cancer

Патогистология: хронический эрозивный гастрит высокой степени интенсивности воспаления, фокусы дисрегенерации желез, фиброз собственной пластинки (рис. 2).

Рис. 2. Картина хронического эрозивного гастрита высокой степени интенсивности

Fig. 2. Picture of chronic erosive gastritis of high degree

Проведена рентгеноскопия желудка и двенадцатиперстной кишки. Желудок ― обычно расположен, деформирован за счет укорочения антрального отдела и циркулярного сужения выходного препилорического отдела желудка с неровными ригидными стенками. Складки слизистой здесь инфильтрированы, ригидны, частично разрушены. Угол желудка развернут. Перистальтика отсутствует. Эвакуация ускоренная. Луковица двенадцапиперстной кишки без особенностей. Пассаж сульфата бария по тощей кишке ускорен. Заключение: Bl. выходного отдела желудка, эндофитный рост (рис. 3).

Рис. 3. Рентгеноскопия желудка и двенадцатиперстной кишки. Стеноз препилорического отдела желудка. Картина рака выходного отдела желудка с эндофитным ростом

Fig. 3. X-ray examination of the stomach and duodenum. Stenosis of the pyloric part of the stomach. The picture of cancer of the outlet of the stomach with endophytic growth

Выполнено КТ ОГК, ОБП. В антральном отделе определяется неравномерное утолщение стенок желудка до 14 мм, с неровной внутренней контурностью, плотность +30 ед.Х., КВ накапливает до +53 ед.Х. Окружающая клетчатка не инфильтрирована. Регионарные лимфатические узлы диаметром до 5 мм (рис. 4).

Рис. 4. КТ ОБП. Утолщение стенок желудка до 1,4 см

Fig. 4. CT of the abdominal cavity. Thickening of the walls of the stomach to 1,4 cm

В октябре 2021 г. проведено заседание мультидисциплинарной комиссии. Выставлен диагноз: Рак желудка стадия III группа II со стенозом выходного отдела. Злокачественная меланома туловища кожи спины стадия IV группа IV TхN3M1. МТС в паховые лимфоузлы, мягкие ткани.

Принято решение о проведении диагностической лапароскопии, ФГДС с биопсией повторно. На эксплоративной лапароскопии патологии не выявлено. Поражение серозной оболочки желудка и отдаленные метастазы в брюшной полости не выявлены. На повторной ФГДС также был описан инфильтративный рак желудка со стенозом антрального отдела.

Патогистология: фрагменты слизистой оболочки желудка с дисрегенерации желез, выраженным диффузным лимфоцитарно-макрофагальным воспалительным инфильтратом с примесью большого количества нейтрофилов, выраженным фиброзом собственной пластинки. Фрагменты плотной фиброзной ткани с зонами фиброзного некроза, очаговой лекоцитарной инфильтрацией. Заключение: хроническая язва желудка в стадии обострения (рис. 5).

Рис. 5. Хроническая язва желудка в стадии обострения

Fig. 5. Chronic gastric ulcer in the acute stage

Пациент самостоятельно без разрешения врачей проходил лечение народным средством с октября по декабрь 2021 г. В ноябре 2021 г. была назначена противоязвенная терапия в течении 14 дней. Он отметил набор веса 3 кг в ноябре 2021 г., прибавил 2 кг в декабре 2021 г. В октябре, ноябре и декабре 2021 г. пациент также получал ниволумаб 480 мг каждые 28 дней.

На ФГДС от декабря 2021 г. был найден щелевидный язвенный дефект с наложением фибрина размерами 5х2 мм в антральном отделе по задней стенке, ближе к малой кривизне желудка. Заключение: рубцующаяся язва желудка.

Патогистология: фрагмент слизистой антральной части желудка с лимфоцитарной инфильтрацией высокой интенсивности, значительной примесью сегментоядерных лейкоцитов, фиброз собственной пластинки слизистой умеренно выражен, атрофия ее желез резко выражена, признаков кишечной метаплазии эпителия крипт не выявлено. Заключение: хронический атрофический гастрит с воспалением высокой интенсивности, высокой активности с наличием умеренного фиброза слизистой. Гистологическая картина может соответствовать краю хронической язвы (рис. 6).

Рис. 6. Гистологическая картина может соответствовать краю хронической язвы

Fig. 6. The histological picture may correspond to the edge of a chronic ulcer

Больной продолжил прием ниволумаба в прежней дозировке.

Обсуждение

Нежелательные явления ЖКТ, вызванные иммуноонкологическими препаратами, такие как колит с диареей, являются хорошо известными. Монотерапия ниволумабом менее токсична, чем ипилимумабом в монорежиме или при использовании в составе комбинированной терапии. Частота побочных эффектов желудочно-кишечного тракта 3/4 степени, вызванных только лечением ниволумабом, составляет около 1-2% [25]. Сообщается, что частота диареи составляет 19% [26]. Повреждение верхних отделов желудочно-кишечного тракта, в виде тошноты и рвоты, как представлено в данном случае, встречается гораздо реже [27].

Лишь в нескольких публикациях сообщалось о гастрите как о нежелательном явлении ингибиторов контрольных точек. Два из зарегистрированных случаев лечились ниволумабом [28], в одном из случаев симптомы впервые проявились через 6 месяцев после лечения [29]. Другой лечился ипилимумабом, но ранее лечился ниволумабом [30]. Других лечили пембролизумабом [31], монотерапией ипилимумабом или комбинированной терапией ипилимумабом и ниволумабом [32]. В одном случае, наблюдаемом Джонцилла и соавт. [33], получал монотерапию ниволумабом, но у него развился гастрит вместе с колитом. В одном случае наблюдалось сосуществование Helicobacter pylori.

В исследовании Johncilla и соавт. [34] 8 из 12 пациентов получали монотерапию стероидами, 2 пациента получали лечение инфликсимабом и 2 пациента не нуждались в каком-либо лечении. У обоих пациентов, нуждавшихся в инфликсимабе, также был сопутствующий колит. В публикациях Бойке и др. [28], Нисимура и др. [29] и Калугарену и др. [35] пациентов лечили только внутривенными кортикостероидами и ингибиторами водородной помпы. В другом исследовании не было предоставлено никакой информации о том, нужны ли кортикостероиды [36].

Несмотря на то, что нежелательные явления с поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта редко отмечаются во время лечения ингибиторами контрольных точек, но могут присутствовать признаки воспаления в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Исследование энтероколита у 39 пациентов, получавших антитела к Т-клеточному белку 4, связанному с лимфоцитами, показало, что у 9 из 22 пациентов, которым была проведена ФГДС, был сопутствующий гастрит. Однако не сообщалось, проявлялись ли у этих пациентов какие-либо симптомы гастрита [37]. Аналогичные результаты были получены в другом исследовании желудочно-кишечного тракта у 20 пациентов, получавших антитело против PD-1 [38]. В этом исследовании у 13 пациентов была аномальная картина ФГДС. Основными результатами были эритема слизистой оболочки, но в двух случаях ФГДС показала некротический гастрит.

Недавнее ретроспективное одноцентровое исследование [39] изучало пациентов, у которых развились нежелательные явления верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нуждающихся в ФГДС в течение 6 месяцев после получения ингибиторов контрольных точек. Это наблюдалось только в 60 из 4716 случаев, 23 из которых требовали госпитализации. Четырнадцать пациентов получали инфликсимаб или ведолизумаб, но только у одного из этих пациентов было изолированное поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта. У остальных было одновременное поражение нижних отделов желудочно-кишечного тракта [40].

В нашем клиническом случае у пациента сначала наблюдалась клиническая картина инфильтративного рака желудка, которая не была подтверждена морфологически. В настоящий момент мы понимаем, что это было нежелательное явление в виде гастрита. Больной не получал стероидные противовоспалительные и другие моноклональнальные антитела, кроме ниволумаба. На фоне приема народного средства и ингибиторов водородной помпы наступило практически полное излечение от данного нежелательного явления.

 Заключение

Хронический гастрит тяжелой степени является гораздо более редким побочным эффектом для ингибиторов контрольных точек, особенно при монотерапии ниволумабом, чем такие, как колит. Однако знание и осведомленность об этом нежелательном явлении очень важно при всех комбинациях ингибиторов контрольных точек. У пациентов с тяжелым гастритом, вызванным иммуноонкологическими препаратами, состояние очень быстро ухудшается из-за недостаточного питания. Применение ингибиторов контрольных точек расширяется, и для своевременного проведения надлежащего лечения гастрита, вызванного ингибиторами контрольных точек, требуются дальнейшие исследования. Не было опубликовано никаких контролируемых клинических исследований по лечению нежелательных явлений верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Однако современные руководящие принципы рекомендуют своевременное введение стероидных противовоспалительных препаратов. При их неэффективности следует использовать инфликсимаб или ведолизумаб.

 Литература

  1. Adachi K., Tamada K. Immune checkpoint blockade opens an avenue of cancer immunotherapy with a potent clinical efficacy // Cancer Sci. ― 2015. ― №106. ― P. 945-950. doi: 10.1111/cas.12695
  2. Nishimura Y., Yasuda M., Ocho K., et al. Severe gastritis after administration of nivolumab and ipilimumab // Case Rep. Oncol. ― 2018. ― №11. ― P. 549-556. doi: 10.1159/000491862
  3. Samaan M.A., Pavlidis P., Papa S., et al. Gastrointestinal toxicity of immune checkpoint inhibitors: from mechanisms to management // Nature Rev. Gastroenterol Hepatol. ― 2018. ― №15. — P. 222-234. doi: 10.1038/nrgastro.2018.14
  4. Hodi F.S., O’Day S.J., McDermott D.F., et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma // N. Engl. J. Med. ― 2010. ― №363. — P. 711-723. doi: 10.1056/NEJMoa1003466
  5. Kim B.J., Jang H.J., Kim H.S., Kim J.H. Current Status of Immune Checkpoint Inhibitors in Gastrointestinal Cancers // J. Cancer. ― 2017. ― №8. ― P. 1460-1465. doi: 10.7150/jca.1847011
  6. Vindum H.H., Agnholt J.S, Nielsen A.W.M., et al. Severe steroid refractory gastritis induced by Nivolumab: A case report // World J. Gastroenterol. ― 2020. ― Vol. 26, №16. ― P. 1971-1978. doi: 10.3748/wjg.v26.i16.1971
  7. Atieh J., Sack J., Thomas R., et al. Gastroparesis Following Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: A Case Series // Dig. Dis. Sci. ― 2021. ― Vol. 66, №6. — P. 1974-1980. doi: 10.1007/s10620-020-06440-x
  8. Khoja L., Day D., Wei-Wu Chen T., et al. Tumour- and class-specific patterns of immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors: a systematic review // Ann. Oncol. ― 2017. ― №28. — P. 2377-2385. doi: 10.1093/annonc/mdx286
  9. Postow M.A., Sidlow R., Hellmann M.D. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade // N. Engl. J. Med. ― 2018. ― №378. — P. 158-168. doi: 10.1056/NEJMra1703481
  10. Alsaadi D., Shah N.J., Charabaty A., et al. A case of checkpoint inhibitor-induced celiac disease // J. Immunother Cancer. ― 2019. ― Vol. 7, №1. ― P. 203. doi: 10.1186/s40425-019-0694-x
  11. Ebisutani N., Tozawa K., Matsuda I., et al. A Case of Severe Acute Gastritis as an Immune-Related Adverse Event After Nivolumab Treatment: Endoscopic and Pathological Findings in Nivolumab-Related Gastritis // Dig. Dis. Sci. ― 2021. ― Vol. 66, №7. — P. 2461-2465. doi: 10.1007/s10620-020-06529-3
  12. Kobayashi M., Yamaguchi O., Nagata K., et al. Acute hemorrhagic gastritis after nivolumab treatment // Gastrointest Endosc. ― 2017. ― Vol. 86, №5. — P. 915-916. doi: 10.1016/j.gie.2017.04.033
  13. Delyon J., Mateus C., Lambert T. Hemophilia A induced by ipilimumab // N Engl J Med. – 2011. – № 365— P. 1747-1748. doi: 10.1056/NEJMc1110923.
  14. Kato R., Hayashi H., Sano K., et al. Nivolumab-Induced Hemophilia A Presenting as Gastric Ulcer Bleeding in a Patient With NSCLC // J. Thorac. Oncol. ― 2018. ― Vol. 13, №12. — P. e239-e241. doi: 10.1016/j.jtho.2018.06.024
  15. Ting Fung Cheung V., Fryer E., Payne M.J., et al. Anorexia, vomiting and weight loss in a 22-year-old woman // Gut. ― 2019. ― Vol. 68, №5. — P. 803-927. doi: 10.1136/gutjnl-2018-317023
  16. Ferrian S., Liu C.C., McCaffrey E.F., et al. Multiplexed imaging reveals an IFN-γ-driven inflammatory state in nivolumab-associated gastritis // Cell Rep. Med. — 2021. — Vol. 10, №2. — P. 100419. doi: 10.1016/j.xcrm.2021.100419
  17. Ribas A., Wolchok J.D. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade // Science. — 2018. — №359. — P. 1350-1355. doi: 10.1126/science.aar4060
  18. Vindum H.H., Agnholt J.S., Nielsen A.W.M., et al. Severe steroid refractory gastritis induced by Nivolumab: A case report // World J. Gastroenterol. — 2020. — №26. — P. 1971-1978. doi: 10.3748/wjg.v26.i16.1971
  19. Rovedatti L., Lenti M.V., Vanoli A., et al. Nivolumab-associated active neutrophilic gastritis // J. Clin. Pathol. — 2020. — №73. — P. 605-606. doi: 10.1136/jclinpath-2020-206540
  20. Yip R.H.L., Lee L.H., Schaeffer D.F., et al. Lymphocytic gastritis induced by pembrolizumab in a patient with metastatic melanoma // Melanoma Res. — 2018. — №28. — P. 645-647. doi: 10.1097/CMR.0000000000000502
  21. Kim H., Ha S.Y., Kim J., et al. Severe cytomegalovirus gastritis after pembrolizumab in a patient with melanoma // Curr Oncol. — 2020. — №27. — P. 436-39. doi: 10.3747/co.27.6163
  22. Kobayashi M., Yamaguchi O., Nagata K., et al. Acute hemorrhagic gastritis after nivolumab treatment // Gastrointest Endosc. — 2017. — №86. — P. 915-916. doi: 10.1016/j.gie.2017.04.033
  23. Radulescu L., Crisan D., Grapa C., et al. Digestive Toxicities Secondary to Immune Checkpoint Inhibition Therapy – Reports of Rare Events. A Systematic Review // J. Gastrointestin Liver Dis. — 2021. — Vol. 30, №4. — P. 506-516. doi: 10.15403/jgld-3671
  24. Huang S., Bai X., Fang T., et al. Gastrointestinal toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: a disproportionality analysis leveraging VigiBase, the WHO Adverse Drug Reaction Database // J. Zhejiang Univ Sci B. — 2021. — Vol. 22, №2. — P. 156-164. doi: 10.1631/jzus.B2000449
  25. Rocha M., Correia de Sousa J., Salgado M., et al. Management of Gastrointestinal Toxicity from Immune Checkpoint Inhibitor // GE Port J. Gastroenterol. — 2019. — №26. — P. 268-274. doi: 10.1159/000494569
  26. Abdel-Rahman O., ElHalawani H., Fouad M. Risk of gastrointestinal complications in cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors: a meta-analysis // Immunotherapy. — 2015. — №7. — P. 1213-1227. doi: 10.2217/imt.15.87
  27. Gonzalez R.S., Salaria S.N., Bohannon C.D., et al. PD-1 inhibitor gastroenterocolitis: case series and appraisal of «immunomodulatory gastroenterocolitis» // Histopathology. — 2017. — №70. — P. 558-567. doi: 10.1111/his.13118
  28. Boike J., Dejulio T. Severe Esophagitis and Gastritis from Nivolumab Therapy // ACG Case Rep. J. — 2017. — №4. — P. e57. doi: 10.14309/crj.2017.57
  29. Nishimura Y., Yasuda M., Ocho K., et al. Severe Gastritis after Administration of Nivolumab and Ipilimumab // Case Rep. Oncol. — 2018. — №11. — P. 549-556. doi: 10.1159/000491862
  30. Zhang M.L., Neyaz A., Patil D., et al. Immune-related adverse events in the gastrointestinal tract: diagnostic utility of upper gastrointestinal biopsies // Histopathology. — 2020. — №76. — P. 233-243. doi: 10.1111/his.13963
  31. Johncilla M., Grover S., Zhang X., et al. Morphological spectrum of immune check-point inhibitor therapy-associated gastritis // Histopathology. — 2020. — №76. — P. 531-539. doi: 10.1111/his.14029
  32. Brahmer J.R., Lacchetti C., Schneider B.J., et al. National Comprehensive Cancer Network. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline // J. Clin. Oncol. — 2018. — №36. — P. 1714-1768. doi: 10.1200/JCO.2017.77.6385
  33. Marthey L., Mateus C., Mussini C., et al. Cancer Immunotherapy with Anti-CTLA-4 Monoclonal Antibodies Induces an Inflammatory Bowel Disease // J. Crohns Colitis. — 2016. — №10. — P. 395-401. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjv227
  34. Yip R.H.L., Lee L.H., Schaeffer D.F., et al. Lymphocytic gastritis induced by pembrolizumab in a patient with metastatic melanoma // Melanoma Res. — 2018. — №28. — P. 645-647. doi: 10.1097/CMR.0000000000000502
  35. Cǎlugǎreanu A., Rompteaux P., Bohelay G., et al. Late onset of nivolumab-induced severe gastroduodenitis and cholangitis in a patient with stage IV melanoma // Immunotherapy. — 2019. — №11. — P. 1005-1013. doi: 10.2217/imt-2019-0077
  36. Collins M., Michot J.M., Danlos F.X., et al. Inflammatory gastrointestinal diseases associated with PD-1 blockade antibodies // Ann. Oncol. — 2017. — №28. — P. 2860-2865. doi: 10.1093/annonc/mdx403
  37. Larkin J., Chiarion-Sileni V., Gonzalez R., et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma // N. Engl. J. Med. — 2015. — №373. — P. 23-34. doi: 10.1056/NEJMoa1504030
  38. Rajha E., Chaftari P., Kamal M., et al. Gastrointestinal adverse events associated with immune checkpoint inhibitor therapy // Gastroenterol Rep (Oxf). — 2019. — №8. — P. 25-30. doi: 10.1093/gastro/goz065
  39. Tang T., Abu-Sbeih H., Luo W., et al. Upper gastrointestinal symptoms and associated endoscopic and histological features in patients receiving immune checkpoint inhibitors // Scand. J. Gastroenterol. — 2019. — №54. — P. 538-545. doi: 10.1080/00365521.2019.1594356
  40. Endo R., Nakamura Y., Ishizuki S., et al. Ulcerative esophagitis associated with combined nivolumab and ipilimumab therapy // J. Dermatol. — 2020. — №47. — P. e299-e300. doi: 10.1111/1346-8138.15421