СПЕКТР МУТАЦИЙ В ГЕНАХ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕВЫХ СИНДРОМОВ ПРИ РАКЕ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

© Е.А. Колесникова, Н.А. Бодунова, А.М. Данишевич, Е.С. Никифорова, П.А. Шаталов, И.С. Шумская, П.А. Малинина, С.В. Гамаюнов, Д.М. Кучин, Н.М. Киселев, В.Е. Загайнов, 2023

УДК 616.37-006.6:575.113:575.224

Е.А. Колесникова1, Н.А. Бодунова2, А.М. Данишевич2, Е.С. Никифорова1, П.А. Шаталов3, И.С. Шумская1, П.А. Малинина4, С.В. Гамаюнов1, Д.М. Кучин5,6, Н.М. Киселев1,6, В.Е. Загайнов1,6

1ГБУЗ НО «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер» МЗ РФ, г. Нижний Новгород

2ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр имени А.С. Логинова» ДЗМ, г. Москва

3ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» МЗ РФ, г. Обнинск

4ГБУЗ НО «Городская поликлиника №7 Нижегородского района г. Нижнего Новгорода», г. Нижний Новгород

5ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А Семашко» МЗ РФ, г. Нижний Новгород

6ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» МЗ РФ, г. Нижний Новгород

Колесникова Елена Александровна ― кандидат биологических наук, заведующая молекулярно-генетической лабораторией объединенного патологоанатомического отделения ГБУЗ НО «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер» МЗ РФ

603163, г. Нижний Новгород, ул. Деловая, д. 11/1, тел. +7-920-253-27-09, e-mail: shmelevael@yandex.ru, SPIN-код: 4573-0790, Author ID: 776189, Research ID (WOS): AAG-2288-2020, Author ID (Scopus): 57217136331, ORCID ID: 0000-0002-0859-4339

Реферат. Рак поджелудочной железы (РПЖ) является одной из самых неблагоприятных и фатальных форм злокачественных новообразований. Большинство случаев РПЖ являются спорадическими, однако от 5 до 10% случаев РПЖ обусловлено наследственной предрасположенностью.

Цель исследования ― оценка распространенности патогенных/вероятно-патогенных вариантов мутаций в генах наследственных опухолевых синдромов у нижегородских пациентов с РПЖ.

Впервые проведено секвенирование нового поколения (NGS) для 223 пациентов с морфологически верифицированным РПЖ, проходивших лечение в условиях ГБУЗ НО «НОКОД» в период с 2021 по 2022 гг. Герминальные высокопенетрантные мутации в генах BRCA1/2 обнаружены у 6 пациентов (3,3%) с РПЖ, из них 1 случай в гене BRCA1 и 5 в гене BRCA2. Различные варианты патогенных мутаций в генах (АТМ, FANCC, POLE, NBN, BLM, SMARCА4, MUTYH, FANCG), ассоциированных с различными онкологическими синдромами выявлены у 9 пациентов (23,1%). Высокие показатели распространенности различных патогенных вариантов при РПЖ вне зависимости от возраста и семейного онкологического анамнеза свидетельствуют о необходимости более тщательной, генетической диагностики, данной когорты пациентов. Выявление герминальных мутаций в генах наследственных опухолевых синдромов у пациентов с РПЖ позволит определить группы повышенного риска развития опухолей ― родственников (бессимптомных носителей). Повышенное внимание к здоровым носителям наследственных мутаций поможет улучшить профилактику и контроль над заболеванием.

Ключевые слова: рак поджелудочной железы, наследственные опухолевые синдромы, молекулярно-генетическая диагностика, секвенирование нового поколения.

Введение

Рак поджелудочной железы является одной из самых неблагоприятных и фатальных форм злокачественных новообразований (ЗНО). Показатели выживаемости при раке поджелудочной железы (РПЖ) за последние 30 лет практически не изменились, так по данным разных авторов 5-летняя выживаемость составляет от 5 [1, 2] до 9% [3], 10-летняя менее 1% [1]. Прирост показателей заболеваемости раком поджелудочной железы среди мужчин за предшествующие 10 лет (2011-2021 гг.) составил 25,94%, среди женщин ― 36,13% [4]. Более 90% случаев РПЖ представлен экзокринными новообразованиями, а именно протоковой аденокарциномой.

Причины возникновения ЗНО поджелудочной железы многофакторные и в значительной степени не известны. Одной из наиболее распространенных причин является неправильный образ жизни, в том числе чрезмерное употребление алкоголя и курение. Большинство случаев РПЖ являются спорадическими, однако от 5 до 10% случаев РПЖ обусловлено наследственной предрасположенностью [5-7]. По мнению ряда авторов, наибольшую долю в развитии наследственного РПЖ занимают высокопенентрантные патогенные/вероятно-патогенные аберрации в генах BRCA1 [8] и BRCA2 [9, 10]. В основном это гетерозиготные мутации так называемой зародышевой линии. Кроме того, в последнее время накоплены убедительные данные, свидетельствующие о повышенном риске развития РПЖ у носителей герминальных мутаций в генах ATM [11], PALB2 [12], RAD50 [13], MLH1 [6], MSH2, MSH6, PMS2, FANCC и FANCG [14, 15], SMAD4, CDKN2A [16], TP53 и STK11. Патогенные варианты мутаций в данных генах имеют различную географическую распространенность и изменчивость [17, 18]. Так, по данным Европейских авторов [2, 3, 5, 6] частота выявления мутаций в генах BRCA1/2 составляет от 3 до 17%, по данным отечественных ― [10, 23, 24]. Следует отметить, что сведения о частоте обнаружения и спектре патогенных вариантов мутаций в генах, ассоциированных с наследственными опухолевыми синдромами при РПЖ, в Российской Федерации являются не многочисленными и не отражают реальной ситуации.

Цель исследования ― оценка распространенности патогенных/вероятно-патогенных вариантов мутаций в генах наследственных опухолевых синдромов у нижегородских пациентов с РПЖ.

 Материал и методы

В исследование включено 223 пациента с морфологически верифицированным РПЖ, проходивших лечение в условиях ГБУЗ НО «НОКОД» в период с 2021 по 2022 гг. Пациенты условно разбиты на две подгруппы: первой подгруппе (184 пациента) проведено секвенирование нового поколения (NGS) кодирующих областей генов BRCA1 и BRCA2 в отделе молекулярно-биологических исследований ФГБУ «НМИЦ Радиологии» МЗ РФ; второй подгруппе (39 пациентов) проведено секвенирование кодирующих областей кастомной панели генов в рамках совместного выполнения НИР «Спектр мутаций в генах наследственных опухолевых синдромов» с ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр имени А.С. Логинова» ДЗМ. Материалом для исследования служила цельная кровь, забранная в вакутейнер с ЭДТА (4 мл). Проспективно собиралась информация об онкологических заболеваниях у родственников и о наличии первично-множественных злокачественных новообразований у самого больного.

Письменное информированное согласие было получено от всех пациентов, участвующих в исследовании. Все образцы были обезличены и в данном исследовании не приводятся какие-либо конфиденциальные данные.

В первой подгруппе поиск герминальных мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 проведен на приборе MGISEQ G400 методом целевого парноконцевого секвенирования с использованием мультиплексной панели Roche. Биоинформатическая обработка данных проводилась с использованием программ для демультиплексирования, картирования (BOWTIE2 v 2.2.5), определения вариантов (GATK 3.8-0) и аннотирования (SNPEff 4.3T Annovar 2017J) и других инструментов. Оценка риска патогенности выполнялась согласно рекомендациям ACMG (SF v2.0)/МГНЦ, включающая критерии: низкой популяционной частоты (частота варианта 1000 genomes и/или EXAC <0,01).

Во второй подгруппе анализ ДНК проведен на секвенаторе MiSeq Ilumina методом парно-концевого чтения. Для пробоподготовки была использована методика гибридизационного селективного обогащения фрагментами ДНК, относящимися к кодирующим областям генов с известным клиническим значением, с использованием кастомной панели зондов (от 44 до 114) KAPA HYPER (Roshe), согласно протоколу производителя. Обработка данных секвенирования производилась с использованием автоматического алгоритма, включающего выравнивание прочтений на референсную последовательность генома человека (hg38). Выравнивание и аннотацию полученных вариантов по всем известным транскриптам каждого гена из базы RefSeq проведено с применением методов предсказания патогенности замен (SHIFT, PolyPhen2-HDIV, PolyPhen2-HVAR, MutationTaster, MetaSVM), а также методов расчета эволюционной консервативности позиций (PhyloP, PhastCons). Для оценки популяционных частот выявленных вариантов использованы выборки проектов Genome aggregation database (gnomAD), Exome Aggreation Consortium (ExAC), 1000 Genomes, NHLBI Exome Seguencing Project (ESP6500). 

Результаты

В первой подгруппе пациентов герминальные мутации в генах BRCA1/2 обнаружены у 6 пациентов (3,3%), одного мужчины и 5 женщин. При этом у 5 пациентов обнаружены высокопенетрантные генетические аберрации в гене BRCA2 (табл. 1). У одной пациентки (59 лет) обнаружена так называемая «founder» мутация ― инсерция 5382insC в гене BRCA1: c.5266dupС.

Таблица 1. Спектр патогенных вариантов, обнаруженных в гене BRCA2

Table 1. Spectrum of pathogenic variants found in the BRCA2 gene

Пол/ Возраст Экзон кДнк Белок Функция
Мужской/67 18 с.8158del p.Glu2720AsnfsTer13 Сдвиг рамки считывания
Женский/49 11 с.3296C>A p.Ser1099fs Стоп-кодон
Женский/62 11 c.5722_5723del p.Leu1908fs Сдвиг рамки считывания
Женский/40 24 с.9247delA

 

 р.Lys3083fs Сдвиг рамки считывания
Женский/47 13 c.7007+1G>C Нарушение сайта сплайсинга

Во второй подгруппе (n=39) различные варианты вероятно патогенных и патогенных мутаций в генах опухолевых синдромов выявлены у 9 человек (23,1%), из них 3 мужчины и 6 женщин (табл. 2). Все пациенты, у которых найдены различные генетические изменения отягощенный семейный онкологический анамнез отрицали. У одного мужчины обнаружен вариант мутации в гене SMARCB1 с неопределенным клиническим значением. У 7 пациентов из 9 опухоль выявлена в головке поджелудочной железы.

Таблица 2. Спектр генетических аберраций, выявленных в генах, ассоциированных с различными опухолевыми синдромами

Table 2. Spectrum of genetic aberrations identified in genes associated with various tumor syndromes

Пол/ Возраст Ген кДНК Белок Функция Клиническая значимость
Мужской/52 АТМ с.2353del p.Arg785ValfsTer3 Стоп-кодон Вероятно патогенный
Мужской/67 SMARCB1 c.501C>T p.Cys167= Нарушение сайта сплайсинга Неопределенное значение
Мужской/67 FANCC c.455dup p.Asn152LysfsTer9 Сдвиг рамки считывания Патогенный
Мужской/77 POLE c.1108C>A p.Pro370Thr Миссенс мутация Вероятно патогенный
Женский/51 NBN c.657_661del p.Lys219AsnfsTer16 Сдвиг рамки считывания Патогенный
Женский/55 FANCC c.844-1G>C Стоп-кодон Патогенный
Женский/63 BLM c.1642C>T p.Gln578Ter Стоп-кодон Патогенный
Женский/65 FANCG c.1772del p.Leu591ArgfsTer3 Сдвиг рамки считывания Вероятно патогенный
Женский/67 SMARCА4 c.3277C>T p.Arg1093Ter Стоп-кодон Патогенный
Женский/73 MUTYH c.1103G>A p.Gly368Asp Миссенс мутация Патогенный

Все варианты герминальных мутаций, представленные в таблице 2, характеризуются аутосомно-рецессивным типом наследования.

 Обсуждение

По данным литературы, частота герминальных мутаций BRCA1/2 при РПЖ варьирует от 2 до 8% [2, 10, 18-20]. В нашем исследовании этот показатель составил 3,3%. Несмотря на небольшую распространенность этих мутаций, интерес к их определению в последние годы существенно вырос, что связано с их предиктивной значимостью в отношении эффективности терапии ингибиторами PARP и производными платины, а также прогностической значимостью по выявлению групп повышенного риска развития ЗНО среди родственников пациентов с РПЖ [8, 9, 17, 22-24].

Результаты исследования в первой подгруппе (n=184) свидетельствуют о том, что чаще при РПЖ выявляются мутации в гене BRCA2, что совпадает с данными, представленными в литературе. Следует отметить, что единственный мужчина-носитель патогенной мутации в гене BRCA2 (табл. 1) имел первично-множественный рак (ПМР): меланома кожи спины рТ1a cN0M0 IA ст. иссечение в марте 2021 г.; протоковая аденокарцинома головки, крючка поджелудочной железы рT4N1M0 III ст., гастроеюностомия 09.08.2021 г. Молекулярные соматические маркеры при меланоме ― дикий тип (wt) генов BRAF и NRAS, при РПЖ ― мутаций в гене KRAS не обнаружено, опухоль стабильна (рMMR). Следует отметить, что в литературе описаны случаи комбинации ПМР: меланома + РПЖ, ассоциированных с носительством патогенных мутаций в генах BRCA [27].

Данные, представленные в таблице, свидетельствуют о том, что патогенные мутации в BRCA2, приводящие к дефициту гомологичной рекомбинации, в подавляющем большинстве относятся к мутациям сдвига рамки считывания. В двух случаях определены мутация сайта сплайсинга и точечная замена, приводящая к преждевременной терминации синтеза белка.

Следует отметить, что ПЦР-панель из 8 частых мутаций не отражает истинного распределения патогенных мутаций BRCA1/BRCA2 при РПЖ в российских популяциях, лишь у одной пациентки была обнаружена первая мутация основателя 5382insC в гене BRCA1. Поэтому можно сделать вывод о том, что проведение ПЦР-теста для пациентов с РПЖ не целесообразно, необходимо применение метода NGS.

Работ по определению спектра мутаций в генах, ответственных за развитие различных наследственных опухолевых синдромов при РПЖ крайне мало, в Нижегородской области такая работа проводилась впервые. При анализе результатов NGS исследования широкой панели генов во второй подгруппе (n=39) пациентов с РПЖ классических мутаций в генах BRCA1/2 не обнаружено. Однако, уникальные данные, полученные в нашем исследовании, позволили выявить разнообразный спектр других генетических изменений, найденных у нижегородских пациентов с РПЖ. В 9 случаях найденные мутации имели важное клиническое значение (патогенные и вероятно-патогенные), лишь в одном случае зарегистрирована мутация в гене SMARCB1 с неопределенным значением. Большая часть мутаций относятся к нуклеотидным заменам, приводящим к появлению преждевременного стоп-кодона. Все генетические аберрации выявлены в гетерозиготной форме. Для реализации наследственного синдрома необходимо обнаружение мутаций в компаунд гетерозиготной или гомозиготной форме. Однако, носительство патогенных вариантов герминальных мутаций в генах АТМ, FANCC, FANCG, POLE, NBN, BLM, SMARCА4, MUTYH являются повышенным фактором риска развития различных ЗНО.

При анализе полученных данных в двух случаях (М-67, Ж-55) выявлены патогенные мутации в гене FANCC, генетические аберрации в данном гене являются причиной развития анемии Фанкони, группа комплиментарности С, характеризующаяся предрасположенностью к опухолям. Примечательно, что у пациента 67 лет носителя мутации в гене FANCC ПМР: рак правой почки сТ1N0M0 I ст., резекция почки в 2020 г.; рак головки поджелудочной железы сТ4N1M1 (hep, lym) IV ст.

Интересными являются находки вероятно-патогенных мутаций в гене АТМ у мужчины 52 лет и POLE у мужчины 77лет. Согласно некоторым исследованиям, патогенные герминальные варианты в гене ATM являются среднепенетрантными маркерами и в гетерозиготной форме являются фактором риска развития рака молочной железы и поджелудочной железы [2, 28]. Согласно результатам исследований [29] герминальные мутации в гене POLE увеличивают риск развития рака толстой кишки и поджелудочной железы.

Не менее интересные результаты получены у женщин при РПЖ, так у женщины (51 г.) выявлен патогенный вариант мутации в гене NBN, который так же, как и гены BRCA1/2 является участником процесса репарации двухцепочечных разрывов ДНК. Гетерозиготные носители патогенных мутаций в гене NBN имеют повышенный риск развития таких злокачественных опухолей, как рак молочной железы, колоректальный рак, меланома и другие [30]. Мутации в гене NBN в гомозиготной и компаунд-гетерозиготной форме ответственны за развитие синдрома Ниймеген, носители которого предрасположены к иммунологическим дефектам и опухолевым заболеваниям.

В другом случае у женщины 63 лет с опухолью тела поджелудочной железы была обнаружена патогенная мутация в гене BLM, герминальные варианты обусловливают развитие синдрома Блума ― заболевание одной из характеристик которого является предрасположенность к развитию различных видов ЗНО. У самой возрастной пациентки 77 лет обнаружена патогенная миссенс мутация в гене MUTYH, инактивация второго аллеля данного гена приводит к развитию синдрома Семейного аденоматозного полипоза 2 типа. Данное заболевание характеризуется появлением множественных колоректальных аденом и аденоматозного полипоза, склонных к малигнизации.

Единственной патогенный герминальный вариант в гетерозиготной форме в 24 экзоне гена SMARCА4, приводящий к развитию синдрома Коффина ― Сирис 4-го типа и злокачественных рабдоидных опухолей выявлен у пациентки 67 лет. Примечательно, что опухоль у данной пациентки занимала головку и тело поджелудочной железы. Кроме того, согласно литературным источникам [31, 32] гетерозиготные носители патогенного варианта в гене SMARCА4 имеют риск развития мелкоклеточной карциномы яичника и колоректального рака.

 Заключение

Впервые в Нижегородском регионе проведено пионерское исследование по определению распространенности как классических патогенных герминальных мутаций в генах BRCA1/2, так и редких наследственных вариантов широкой панели генов, ассоциированных с развитием различных онкологических синдромов у пациентов с РПЖ. Частота выявления мутаций в генах BRCA1/2 составила 3,3%, в других генах, связанных с развитием ЗНО ― 23,1%. Такие высокие показатели распространенности различных патогенных вариантов при РПЖ вне зависимости от возраста и семейного онкологического анамнеза свидетельствуют о необходимости более тщательного диагностического тестирования для получения истинного генетического паттерна данной когорты пациентов. Дальнейшее изучение предрасположенности к ЗНО с помощью выявления герминальных мутаций в генах наследственных опухолевых синдромов у больных и бессимптомных носителей позволит повысить профилактику и контроль заболевания. Кроме того, возрастающая роль молекулярно-генетического тестирования, в том числе и при РПЖ, требует включения генетического консультирования в стандарты оказания помощи онкологическим больным.   

Конфликт интересов

Авторы декларируют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи. 

Источник финансирования

При подготовке данной статьи финансирование не потребовалось.

Литература

  1. Dal Buono A., Poliani L., Greco L., et al. Prevalence of Germline Mutations in Cancer Predisposition Genes in Patients with Pancreatic Cancer or Suspected Related Hereditary Syndromes: Historical Prospective Analysis // Cancers. ― ― 15 (6). ― P. 1852. https://doi.org/10.3390/cancers15061852
  2. Vietri M.T., D’Elia G., Caliendo G., et al. Pancreatic Cancer with Mutation in BRCA1/2, MLH1, and APC Genes: Phenotype Correlation and Detection of a Novel Germline BRCA2 Mutation // Genes. ― ― 13 (2). ― P. 321. https://doi.org/10.3390/genes13020321)
  3. Wieme G., Kral J., Rosseel T., et al. Prevalence of Germline Pathogenic Variants in Cancer Predisposing Genes in Czech and Belgian Pancreatic Cancer Patients // Cancers. ― ― 13 (17). ― P. 4430. https://doi.org/10.3390/cancers13174430)
  4. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. ― М.: МНИОИ им. П.А. Герцена ― филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. ― 252 с.
  5. Pilarski R. The Role of BRCA Testing in Hereditary Pancreatic and Prostate Cancer Families // Soc. Clin. Oncol. Educ. Book. ― 2019. ― 39. ― P. 79-86.
  6. Vietri M.T., D’Elia G., Caliendo G., et al. Pancreatic Cancer with Mutation in BRCA1/2, MLH1, and APC Genes: Phenotype Correlation and Detection of a Novel Germline BRCA2 Mutation // Genes. ― ― 13 (2). ― P. 321. https://doi.org/10.3390/genes13020321)
  7. Попова А.С. Возможности прогнозирования течения и индивидуализации терапии рака поджелудочной железы на основании молекулярно-генетических характеристик опухоли: дисс. … к.м.н.. ― М., 2020. ― 115 с.
  8. Brose M.S., Rebbeck T.R., Calzone K.A. et al. Cancer risk estimates for BRCA1 mutation carriers identified in a risk evaluation program // Natl. Cancer Inst. ― ― Vol. 94. ― P. 1365-1372.
  9. Goggins M., Sehutte M., Lu J. et al. Germline BRCA2 gene mutations in patients with apparently sporadic pancreatic carcinomas // Cancer Research. ― ― Vol. 56. ― P. 5360-5364.
  10. Кашинцев А.А., Янус Г.А., Коханенко Н.Ю., и др. Встречаемость мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 у больных раком поджелудочной железы // Сибирский онкологический журнал. ― ― № 5 (59). ― С. 39-44.
  11. Roberts N.J., Jiao Y., Yu J. et al. ATM mutations in patients with hereditary pancreatic cancer // Cancer Discov. ― ― Vol. 2. ― P. 41-46.
  12. Jones S., Hruban R.H., Kamiyama M. et al. Exomic sequencing identifies PALB2 as a pancreatic cancer susceptibility gene // Science. ― ― Vol. 324. ― P. 217.
  13. Wang X., Szabo C., Qian C. et al. Mutational analysis of thirty-two double-strand DNA break repair genes in breast and pancreatic cancers // Cancer Res. ― ― Vol. 68. ― P. 971-975.
  14. Couch F.J., Johnson M.R., Rabe K. et al. Germ line Fanconi anemia complementation group C mutations and pancreatic cancer // Cancer Res. ― ― Vol. 65. ― P. 383-386.
  15. van der Heijden M.S., Yeo C.J., Hruban R.H., Kern S.E. Fanconi anemia gene mutations in young-onset pancreatic cancer // Cancer Res. ― ― Vol. 63. ― P. 2585-2588.
  16. Ghiorzo P., Fornarini G., Sciallero S. et al. CDKN2A is the main susceptibility gene in Italian pancreatic cancer families // J. Med. ― 2012. ― Vol. 49. ― P. 164-170.
  17. Murali K., Dwarte T.M., Nikfarjam M. et al. Significant detection of new germline pathogenic variants in Australian Pancreatic Cancer Screening Program participants // Hered Cancer Clin. Pract. ― 2021. ―19. ― P. https://doi.org/10.1186/s13053-021-00190-1
  18. Golan T., Kindler H.L., Park J.O., et al. Geographic and Ethnic Heterogeneity of Germline BRCA1 or BRCA2 Mutation Prevalence Among Patients With Metastatic Pancreatic Cancer Screened for Entry Into the POLO Trial // Clin. Oncol. ― 2020. ― 38 (13). ― P. 1442-1454.
  19. Яшин С.С., Меликджанян М.В., Семеная Е.В., и др. Рак поджелудочной железы: обзор литературы и описание клинического случая // Астраханский медицинский журнал. ― ― Т. 17, №3. ― С. 84-91. doi: 10.48612/agmu/2022.17.3.84.91
  20. Покатаев И.А., Попова А.С, Абрамов И.С, и др. Герминальные мутации в генах гомологичной рекомбинации в популяции пациентов раком поджелудочной железы: опыт одного центра // Злокачественные опухоли. ― ― 3. ― С. 5-12.
  21. Абрамов И.С., Лисица Т.С., Строганова А.М., и др. Диагностика наследственных опухолевых синдромов методом высокопроизводительного секвенирования. Опыт создания базы данных // Клиническая практика. ― ― 12 (3). ― С. 36-42. https://doi.org/10.17816/clinpract76383
  22. Быкова Е.А., Фалалеева Н.А., Гривцова Л.Ю. Рак поджелудочной железы, современные терапевтические подходы и возможные перспективы // Российский биотерапевтический журнал. ― ― 19 (4). ― С. 18-28.
  23. Баранова Е.Е., Бодунова Н.А., Воронцова М.В., и др. Наследственные опухолевые синдромы: современная парадигма // Проблемы эндокринологии. ― ― 66 (4). ― С. 24-34. https://doi.org/10.14341/probl12366
  24. Цуканов А.С., Шубин В.П., Поспехова Н.И., и др. Наследственные раки желудочно-кишечного тракта // Практическая онкология. ― 2014. ― Т. 15, №3. ― С. 126-133.
  25. Holter S., Borgida, A., Dodd A., et al. Germline BRCA mutations in a large clinic-based cohort of patients with pancreatic adenocarcinoma // J. Clinical Oncology. ― ― Vol. 33, №28. ― P. 3124-3129/
  26. Lowery M.A., Kelsen D.P., Stadler Z.K., et al. An emerging entity: pancreatic adenocarcinoma associated with a known BRCA mutation: clinical descriptors, treatment implications, and future directions // The Oncologist. ― ― Vol. 16, №10. ― P. 1397-1402.
  27. Ibrahim M., Yadav S., Ogunleye F. et al. Male BRCA mutation carriers: clinical characteristics and cancer spectrum // BMC Cancer. ― 2018. ― 18. ― 179. https://doi.org/10.1186/s12885-018-4098-y
  28. Goggins M., Overbeek K.A., Brand R., et al.; International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) consortium. Management of patients with increased risk for familial pancreatic cancer: updated recommendations from the International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) Consortium // Gut. ― ― Jan. ― 69 (1). ― P. 7-17. doi: 10.1136/gutjnl-2019-319352. Epub 2019 Oct 31. Erratum in: Gut. 2020 Jun; 69 (6):e3. PMID: 31672839; PMCID: PMC7295005
  29. Hansen M.F., Johansen J., Bjørnevoll I., et al. A novel POLE mutation associated with cancers of colon, pancreas, ovaries and small intestine // Fam Cancer. ― ― Sep. ― 14 (3). ― P. 437-48. doi: 10.1007/s10689-015-9803-2. PMID: 25860647; PMCID: PMC4559173
  30. Damiola F. Pertesi M., Oliver J., et al. Rare key functional domain missense substitutions in MRE11A, RAD50, and NBN contribute to breast cancer susceptibility: results from a Breast Cancer Family Registry case-control mutation-screening study // Breast Cancer Res. ― ― Jun 3. ― 16 (3). ― R58. doi: 10.1186/bcr3669. PMID: 24894818; PMCID: PMC4229874
  31. Sokolenko A.P., Suspitsin E.N., Kuligina E.Sh., et al. Identification of novel hereditary cancer genes by whole exome sequencing // Cancer Letters. ― 2015. ― 369, Is. 2. ― P. 274-288. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2015.09.014
  32. Esteban-Jurado C., Vila-Casadesús M., Garre P., et al. Whole-exome sequencing identifies rare pathogenic variants in new predisposition genes for familial colorectal cancer // Genet Med. ― ― Feb. ― 17 (2). ― P. 131-42. doi: 10.1038/gim.2014.89. Epub 2014 Jul 24. Erratum in: Genet Med. 2014 Dec; 16 (12). ― P. 988-9. PMID: 25058500; PMCID: PMC4318970