ОКТ-НАВИГАЦИОННАЯ БИОПСИЯ У ПАЦИЕНТОВ С РАКОМ ВНЕПЕЧЕНОЧНЫХ ЖЕЛЧНЫХ ПРОТОКОВ

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

© Л.М. Целоусова, Р.А. Дерябин, Г.В. Геликонов, В.Е. Загайнов, Н.М. Киселев, Г.Г. Торгомян, 2023

УДК 616.367-006.6-07

Л.М. Целоусова1, Р.А. Дерябин1, Г.В. Геликонов2, В.Е. Загайнов1,3, Н.М. Киселев1,3, Г.Г. Торгомян1,3

1ГБУЗ НО «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер», г. Нижний Новгород

2ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт прикладной физики им. А.В. Гапонова-Грехова РАН», г. Нижний Новгород

3ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» МЗ РФ, г. Нижний Новгород

Целоусова Лада Максимовна ― врач по рентгенэндоваскулярным методам диагностики и лечения 2 онкологического отделения абдоминальной онкологии и рентгенхирургических методов диагностики и лечения ГБУЗ НО «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер»

603163, г. Нижний Новгород, ул. Деловая, д. 11/1, тел. +7-915-944-45-04, e-mail: celousova94@icloud.com, ORCID ID: 0000-0002-6005-2684 

Реферат. Холангиоцеллюлярная карцинома — вторая по распространенности первичная опухоль печени после гепатоцеллюлярной карциномы, на долю которой приходится 10-15% всех первичных злокачественных новообразований печени. Морфологическая верификация не требуется перед операцией, однако значительная часть пациентов подлежит системной химиотерапии, которая требует гистологической верификации опухоли. Медиана выживаемости больных при паллиативном лечении местно-распространенной опухоли составляет 13,8-16,7 мес., а при наличии отдаленных метастазов ― 7,5-9,3 мес., что является одной из причин скорейшего установления гистологического типа опухоли с целью назначения своевременного лечения. По мнению большинства авторов, чрескожная чреспеченочная эндобилиарная биопсия является одним из оптимальных методов верификации: ее специфичность составляет 100%. Истинно положительный показатель также высок и составляет 88%. Однако чувствительность метода находится в широком диапазоне: от 0 до 94%. Применение оптической когерентной томографии для получения информации о предполагаемом характере патологических изменений желчевыводящих путей повышает чувствительность и специфичность последующей внутрипротоковой биопсии. С августа 2021 г. по март 2023 г. на базе 2-го онкологического отделения абдоминальной онкологии и рентгенохирургических методов диагностики и лечения выполнено 30 процедур эндобилиарной биопсии 24 пациентам (8 процедур с использованием оптической когерентной томографии). Количество верифицированных опухолей по данным цитологического исследования составило 13 образцов ― 43,53%. Точность диагностического теста составила 43,53%. Из 8 исследований, выполненных под ОКТ-навигацией, онкологический процесс цитологически подтвержден у 6 пациентов. Таким образом, точность диагностического теста составила 75%.

Точность диагностического теста эндобилиарной биопсии по гистологическим данным составляет 68,97%.

Использование ОКТ-навигации в методике эндобилиарной биопсии позволило повысить точность метода до 100%. Использование оптической когерентной томографии в качестве навигационного метода внутрипротоковой биопсии у пациентов с опухолью Клацкина позволяет повысить точность диагностики, сократить количество попыток биопсии и сроки морфологической верификации опухоли и как можно раньше начать противоопухолевую терапию.

Ключевые слова: холангиоцеллюлярная карцинома, эндобилиарная биопсия, оптическая когерентная томография.

 Введение

Холангиоцеллюлярная карцинома (ХЦК) — злокачественное новообразование эпителиальных клеток, с признаками дифференцировки холангиоцитов, которое возникает в одном из отделов желчевыводящих путей и/или в паренхиме печени и характеризуется высокой летальностью [4, 5].

Холангиоцеллюлярная карцинома (ХЦК) является второй по частоте среди больных первичными опухолями печени после гепатоцеллюлярной карциномы, на долю которой приходится 10-15% всех первичных злокачественных новообразований печени [2, 5]. Злокачественные новообразования печени являются третьей ведущей причиной смерти от рака во всем мире [6]. Холангиоцеллюлярный рак составляет 3% случаев всех злокачественных новообразований органов пищеварения, и на его долю приходится от 10 до 20% впервые диагностированного рака печени [1, 2, 6, 7].

ХЦК встречается относительно редко, но его заболеваемость и смертность постоянно растут во всем мире в течение последних четырех десятилетий, что составляет значительную проблему здравоохранения [2, 5, 6].Глобальная заболеваемость ХЦК составляет 0,3-6/100 000 жителей в год при уровне смертности 1-6/100 000 жителей в год, в западных странах показатели смертности варьируются от 0,5–2,0 на 100 000 человек [1, 5, 6].Отдельные регионы, такие как Южная Корея, Китай и Таиланд, демонстрируют особенно высокий уровень заболеваемости — более 6 случаев на 100 000 жителей в год [6].Самая высокая заболеваемость ХЦК выявлена на северо-востоке Таиланда и составляет примерно 100/100 000 человек среди мужчин и 40-50/100 000 человек среди женщин, что связано с эндемичностью региона паразитарной инфекцией, по меньшей мере 700 миллионов человек подвержены риску заражения трематодами [4, 5].Однако следует отметить, что последние данные Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) свидетельствуют об общем снижении стандартизированных по возрасту показателей смертности среди пациентов с внепеченочной формой холангиокарциномы в первом десятилетии 21 века в 13 странах Европейского союза (ЕС) (-6% у мужчин, -17% у женщин), США (-20%, -17%), Япония (-5%, -10%), Австралия (-69%, -28%) [4, 6].Общая смертность от ХЦК выше у пожилых пациентов, у мужчин, в сравнении с женщинами и в азиатских странах, чем в западных [4].Холангиоцеллюлярную карциному делят на три подтипа в зависимости от их анатомической локализации: внутрипеченочная, ХЦК ворот печени (опухоль Клацкина) и дистальная [2]. Последние часто классифицируют, как внепеченочные формы ХЦК [4].Внутричепеночная ХЦК расположена проксимальнее желчных протоков второго порядка в паренхиме печени, опухоль Клацкина локализована между желчными протоками второго порядка и впадением пузырного протока в общий желчный проток, а дистальная ХЦК ограничена общим желчным протоком ниже места впадения пузырного протока [4, 6]. По некоторым данным, на опухоль Клацкина приходится всего 1-7% всех ХЦК, однако это гораздо меньшая доля, чем в реальной клинической практике, где частота локализации опухоли в воротах печени составляет 50% случаев [4, 6, 7].В США опухоль Клацкина является самой крупной группой, на которую приходится примерно 50-60% всех ХЦК, за которой следует дистальная форма (20-30%) и внутрипеченочная ХЦК (10-20%) [2].Вместе опухоль Клацкина (50-60%) и дистальная ХЦК (20-30%) составляют примерно 80-90% всех холангиокарцином, диагностированных в США; остальные 10-20% ― внутрипеченочная форма [5, 6]. Холангиоцеллюлярный рак различают по трем основным типам роста: объем-образующий, перидуктально-инфильтрирующий и внутрипротоковый; внепеченочная холангиокарцинома представляет собой плоские или плохо очерченные узловатые склерозирующие опухоли или, менее часто, внутрипротоковые папиллярные опухоли [2] 90-95% всех ХЦК ― аденокарциномы средней и низкой степени дифференцировки, 80% из них продуцируют муцин [9, 10].К основным факторам риска холангиоканцерогенеза относят рецидивирующие стенозирующие холангиты (у 7-15% пациентов с первичным стенозируюзщим холангитом выявляется от 0,5 до 1% заболеваемости ХЦК в год) в сочетании с локальным воспалительным процессом билиарного эпителия (это подтверждается высоким числом зарегистрированных случаев инфицированной желчи (94%) у этих пациентов) [1, 3].

Кроме того, наблюдают факторы риска общие для всех подтипов ХЦК, а также ассоциированные с анатомической формой рака. Так, болезнь Кароли и кисты холедоха тесно связаны со всеми тремя формами ХЦК, в то время как цирроз (связан с 10-20 кратным повышением частоты ХЦК), неалкогольная жировая болезнь печени, вирусные гепатиты, ожирение и метаболический синдром имеют более сильную связь с внутрипеченочной холангиоцеллюлярной карциномой, тогда как холедохолитиаз имеет более сильную корреляцию с внепеченочными формами [1-4].

Клиническая картина холангиокарциномы, характеризующаяся неспецифичной симптоматикой на ранних стадиях заболевания, а также особенностями анатомического расположения опухоли, затрудняют раннюю диагностику и верификацию злокачественного процесса, у большинства пациентов (около 70%) диагноз ставится на поздних стадиях из-за отсутствия специфических симптомов [2]. Почти у 90% больных первым проявлением заболевания становится безболевая желтуха: к моменту манифестации опухоль достигает значительного размера, примерно у 15% пациентов опухоль растет в направлении ворот печени, вызывая обструкцию желчевыводящих путей [2, 8].

Дифференциальная диагностика опухоли Клацкина проводится с доброкачественными стриктурами, первичными новообразованиями и метастазами других опухолей [8].

Наилучшие показатели выживаемости демонстрируют прооперированные пациенты, однако, учитывая преимущественно длительное бессимптомное течение процесса и позднюю выявляемость, операбельность находится в пределах 20-27%, а высокая частота рецидивов даже после резекции еще больше усугубляет неблагоприятный прогноз: годовая общая выживаемость после лечебной резекции составляет 26% [2-4, 7]. Согласно клиническим рекомендациям биопсия не обязательна перед хирургическим вмешательством, особенно при повышенном уровне СА19-9 в сыворотке и нормальном уровне IgG4, а также после исключения метастатического поражения печени при других локализациях первичных опухолей [2, 4]. Однако значительная доля пациентов подлежит системной противоопухолевой терапии, что требует гистологической верификации опухоли [7]. Медиана выживаемости пациентов после радикального оперативного вмешательства составляет 25-40 мес., а показатель 5-летней выживаемости не превышает 25% [7, 8]. Медиана выживаемости пациентов при паллиативном лечении местнораспространенной опухоли — 13,8-16,7 мес., а при наличии отдаленных метастазов — 7,5-9,3 мес., что является одним из оснований установления гистологического типа опухоли в кратчайшие сроки для своевременного назначения лечения [7, 8]. ХЦК по своей природе является высокорезистентным к химиотерапии злокачественным новообразованием [3]. Однако для пациентов с поздней стадией или нерезектабельным заболеванием, локорегионарная и системная химиотерапия являются основными вариантами лечения [5].

К клиническим критериям диагностики внепеченочных форм ХЦК относят объемное поражение и злокачественную стриктуру билиарного дерева с повышенным уровнем CA19-9 в сыворотке крови, а также характерную рентгенологическую картину [5].Стандартным методом визуализации ХЦК считается компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости с внутривенным контрастированием, что позволяет визуализировать опухолевые массы для предоперационной оценки; метод обеспечивает всестороннюю оценку первичной опухоли и взаимосвязь с окружающими структурами [2].Точность МРТ для диагностики и стадирования аналогична КТ, но кроме того она включает в себя дополнительную возможность проведения магнитно-резонансной холангиопанкреатографии (МРХПГ), специфичность и чувствительность которой для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных образований желчных протоков составляет 87% и 85% соответственно [4]. МРХПГ значительно помогает стадировать внепеченочные формы ХЦК [2, 4].

Морфологическая верификация опухоли Клацкина является непростой задачей вследствие тяжелого состояния больных, труднодоступной анатомической локализациии процесса, высоко десмопластической, малоклеточной природы опухоли, что ограничивает чувствительность цитологического и патологоанатомического диагностических подходов [5].

Существует несколько методик взятия гистологического материала из желчных протоков: чрескожная, аспирационная, эндобилиарная щипцовая, пункционная под эндоскопическим ультразвуковым контролем, браш-биопсия.

Чрескожная пункционная биопсия ограничена удаленным анатомическим расположением холангиокарциномы, наличием магистральных сосудов в воротах печени и зачастую отсутствием узлового компонента опухоли, так называемым «стелющимся» ростом [8].

Основными рекомендованными методиками забора ткани желчных протоков являются эндоскопическая ультразвуковая тонкоигольная аспирация или биопсия (ЭУС) с последующим выполнением ретроградной холангиопанкреатографии с браш-биопсией и получением мазков желчи для цитологии, а также внутрипросветные манипуляции антеградным доступом через ранее установленные желчные дренажи [4, 5, 6, 8]. Эндоскопическая ультрасонография (ЭУЗИ) позволяет провести детальную визуальную оценку внепеченочных желчных протоков, а также получить образцы тканей с помощью тонкоигольной аспирации [4]. Применение ЭУС ассоциировано с высоким процентом подтверждения опухолевого процесса, в сравнении с изолированным применением КТ/МРТ, преимущественно для дистальной ХЦК, чем для опухолей Клацкина (81-100% против 59-83% соответственно) [4, 5].Однако получение ткани под контролем ЭУЗИ является спорным из-за потенциального риска диссеминации опухоли: среди 191 пациента с внепеченочной ХЦК у 5 из 6 пациентов (83%), которым была выполнена трансперитонеальная биопсия первичной опухоли, развились перитонеальные метастазы, по сравнению с 14 из 175 (8%) из тех, кому не проводилась чрезбрюшинная биопсия [4, 5].К тому же этот метод значительно менее чувствителен к небольшим опухолям билиарного тракта [9].Билиарная цитология имеет высокую специфичность (97%) в обнаружении ХЦК, но с ограниченной чувствительностью (43%) [5].В то же время FISH-анализ имеет более высокую чувствительность, чем цитологическое исследование (65% против 19% в одной серии) и схожую специфичность [4].С начала 2000-х годов в мировой практике широкое распространение получил метод эндобилиарной биопсии опухолей внепеченочных желчных протоков. Чрескожная чреспеченочная биопсия может быть выполнена различными методами, включая внутрипросветную щеточную биопсию и биопсию внутрипросветными щипцами [9].

По данным большинства авторов, чрескожная чреспеченочная эндобилиарная биопсия ― один из оптимальных методов верификации: показатель ее специфичности составляет 100% [7, 8]. Частота истинных положительных результатов также высока ― 88%. Вместе с тем чувствительность метода находится в широком диапазоне: от 0 до 94% [8].

При этом внутрипротоковая биопсия ― относительно безопасная методика. По данным Z. Li и соавт. (2017) тяжелые нежелательные явления не были зарегистрированы после биопсии у 826 больных [8].

Кроме того, в последние годы с диагностической целью в онкологии активно применяется метод оптической когерентной томографии (ОКТ). В основе этого метода лежит исследование, которое проводится в реальном времени и позволяет получать изображение поверхностных тканей организма человека in vivo за счет интерпретации данных отраженного низкокогерентного излучения ближнего инфракрасного диапазона от поверхностных слоев тканей организма, имеющих различные оптические свойства [8]. Пространственное разрешение ОКТ составляет 10-20 мкм, (достаточная глубина сканирования до 3 мм) с высокой разрешающей способностью (7-40 мкм) [8].

Полученная информация о предположительном характере патологических изменений в желчных путях повышает чувствительность и специфичность последующей внутрипротоковой биопсии [8].

Методика ОКТ не сопровождается осложнениями, а также характеризуется высоким уровнем технического успеха (до 100%).

Методика эндобилиарной биопсии

Забор материала осуществляли, используя имеющийся доступ от ранее установленного наружного или наружно-внутреннего холангиодренажа.

Метод обезболивания ― местная анестезия. Первым этапом удаляли холангиодренаж на проводнике диаметром 0,035 дюйма. Интродьюсер 5F проводили в желчные протоки проксимальнее места обструкции, после чего выполняли холангиографию с введением контрастного вещества. Оценивали рентгеноскопическую картину локализации, протяженности и распространенности опухолевой стриктуры по классификации Bismuth ― Corlette.

После холангиографии удаляли проводник, чтобы оптимально получить материал по всей окружности стриктуры. Для забора использовали рентгеноконтрастные биопсийные щипцы для эндоскопии. Через интродьюсер устанавливали щипцы в зону обструкции и раскрытыми браншами упирались в опухолевую стриктуру. Щипцы плотно смыкали и одномоментно подтягивали их наружу. Материал забирали 3 раза из разных участков стриктуры: для гистологического и цитологического исследования.

Процедуру заканчивали установкой билиарного дренажа в первоначальное положение для адекватного оттока желчи. После выполнения биопсии материал отправляли на цитологическое и гистологическое исследования.

Методика оптической когерентной томографии

ОКТ выполняли на аппарате «Скоростной оптический когерентный томограф» (ИПФРАН, Россия) специально разработанным ОКТ-датчиком для эндобилиарной биопсии. Разработанный датчик ОКТ комплаентен интродьюсеру 5F, имеет длину 90 см и полностью соответствует длине и диаметру дилататора, в связи с чем считывающая поверхность датчика расположена на 2 мм дистальнее кончика шафта и плотно соприкасается со стенкой желчного протока. Первым этапом на проводнике диаметром 0,035 дюйма удаляли наружный или наружно-внутренний холангиодренаж и устанавливали в желчные протоки интродьюсер 5F. Производили холангиографию для оценки рентгеноскопической картины стриктуры желчных протоков. Затем по проводнику диаметром 0,035 дюйма позиционировали интродьюсер дистальнее зоны окклюзии/стеноза.

Датчик ОКТ проводили в желчные протоки по просвету интродьюсера до щелчка «шафт-дилататор», производили рентгеноскопию для визуализации плотности соприкосновения считывающей поверхности стекловолокна со стенкой желчного протока.

В ручном режиме выполняли обратную протяжку интродьюсера с датчиком ОКТ (от большого дуоденального сосочка через стриктуру ворот печени до неизмененных проксимальных желчных ходов) со скоростью 40 мм/с на расстояние 150 мм. Скорость съемки составляла 70 кадров в секунду.

Построение изображения на мониторе ОКТ производилось в реальном времени. Выполняли оценку и интерпретацию полученных данных, сравнивая с результатами прямой холангиографии. При необходимости автоматическое исследование повторяли. Глубина изображения составляла 1-2 мм, что соответствовало визуализации микроструктуры стенки желчного протока с разрешением до 10 мкм. Признаками злокачественного процесса считали нарушение слоистости структуры и/или наличие множества гипорефлекторных зон неправильной формы

После изучения полученных данных удаляли из просвета интродьюсера датчик ОКТ и по проводнику проводили интродьюсер до зоны стеноза с последующим выполнением биопсии из намеченных зон под контролем рентгеноскопии.

Материал и методы

За период с августа 2021 г. по март 2023 г. на базе 2 онкологического отделения абдоминальной онкологии и рентгенхирургических методов диагностики и лечения ГБУЗ НО «НОКОД» (г. Нижний Новгород) и хирургического отделения №2 абдоминальной онкологии и рентгенхирургических методов диагностики и лечения РНЦРХ им. А.М. Гранова (г. Санкт-Петербург) выполнены 30 процедур эндобилиарной биопсии 24 пациентам. От 1 до 3-х манипуляций на одного пациента.

Средний возраст пациентов составил 66,58 лет ±6,87 (от 47 до 80 лет). Среди них 11 (45,8%) мужчин, 13 (54,2%) женщин.

Пациенты были госпитализированы в медицинские учреждения с подозрением на онкологический процесс гепатобилиарной зоны. Распределение диагнозов при поступлении по локализациям опухолей представлено в таблице 1.

 Таблица 1. Локализация опухолевого процесса гепатобилиарной зоны на этапе госпитализации

Table 1. Localization of the tumor process of the hepatobiliary zone at the stage of hospitalization

Локализация Количество пациентов (n) Процентное отношение (%)
Внепеченочная холангиокарцинома 19 79,17%
Внутрипеченочная холангиокарцинома 2 8,33%
Рак головки поджелудочной железы 2 8,33%
Метастаз колоректального рака в печень 1 4,17%

Распределение пациентов по стадиям онкологического процесса на основании предварительного диагноза опухоль Клацкина (число пациентов 19) представлено в таблице 2.

Таблица 2. Распределение опухоли Клацкина по стадиям

Table 2. Distribution of Klatskin’s tumor by stages

Стадия рака внепеченочных желчных протоков Количество пациентов (n) Процентное отношение (%)
I 1 5,26%
II 6 31,58%
IIIB 5 26,32%
IIIC 1 5,26%
IVB 6 31,58%

Проведение ОКТ-навигационной эндобилиарной биопсии в клинике ГБУЗ НО «НОКОД» берет свое начало с октября 2022 г. Число пациентов, которым была выполнена процедура под контролем ОКТ ― 8 человек.

Забранные образцы тканей направлялись на цитологическое и гистологическое исследования.

Число верифицированных опухолей, согласно цитологическому исследованию, составило 13 образцов (43,53% от числа произведенных вмешательств).

Заключения цитологических исследований включали следующие качественные характеристики (табл. 3).

Таблица 3. Качественные характеристики цитологических заключений

Table 3. Qualitative characteristics of cytological conclusions

Цитологическое заключение Число (n) Процентное отношение (%)
В материале комплексы карциномы 9 69,23%
Признаки полиморфизма разной степени выраженности, что не исключает наличие злокачественного процесса 3 23,08%
Картина низкодифференцированной карциномы, признаки нейроэндокринной дифференцировки 1 7,69%

Число гистологически верифицированных злокачественных новообразований n=20 (68,97%).

Формулировки заключений гистологических исследований включали в себя следующие характеристики, представленные в таблице 4. 

Таблица 4. Качественные характеристики гистологических заключений

Table 4. Qualitative characteristics of histological conclusions

Гистологическое заключение Число (n) Процентное отношение (%)
Гистологическая картина аденокарциномы 2 9,09%
Гистологические картина аденокарциномы

с указанием степени дифференцировки

 4 18,18%
Гистологическая картина аденокарциномы гепатобилиарной зоны 2 9,09%
Гистологическая картина холангиоцеллюлярной карциномы 12 54,54%

Распределение пациентов по локализации опухолей гепатобилиарной зоны после верификации диагноза представлено в таблице 5.

Таблица 5. Локализация опухолевого процесса гепатобилиарной зоны после верификации

Table 5. Localization of the tumor process of the hepatobiliary zone after verification

Локализация злокачественного процесса Число пациентов (n) Процентное отношение (%)
Внепеченочная холангиокарцинома 18 78,26%
Внутрипеченочная холангиокарцинома 1 4,35%
Рак головки поджелудочной железы 3 13,04%
Метастаз колоректального рака в печень 1 4,35%

Распределение пациентов с верифицированной опухолью Клацкина по классификации Bismuth ― Corlette представлено в таблице 6.

 Таблица 6. Распределение пациентов с верифицированной опухолью Клацкина по классификации Bismuth ― Corlette

Table 6. Distribution of patients with verified Klatskin tumor according to the Bismuth ― Corlette classification

Bismuth ― Corlette тип Число пациентов (n) Процентное отношение (%)
I 3 16,67%
II 2 11,11%
IIIA 2 11,11%
IIIB 4 22,22%
IV 7 38,89%

Эндобилиарная биопсия производилась в условиях рентгеноперационной на ангиографе General Electric Innova 2216450. Методика процедуры включала в себя применение интродьюсера Cordis 5F 035’ – 23 см, гидрофильного проводника Boston Scientific 0,035in – 260 см, биопсийных щипцов Olimpus endojaw 68 мм, контрастного вещества Омнипак 259 мг/мл. Манипуляция производилась под рентгеноскопическим контролем через ранее установленные билиарные дренажи (рис. 1).

Рис. 1. Холангиограмма: биопсийные щипцы низведены в зону стриктуры

Fig. 1. Cholangiogram: biopsy forceps are relegated to the stricture zone

Образцы тканей направлялись на цитологическое и гистологическое исследования. С целью профилактики гемобилии всем пациентам после взятия биопсии назначался S.Tranexami 500 mg в/в однократно.

ОКТ-навигационная биопсия производилась с использованием разработанного сотрудниками ИПФ РАН датчика ОКТ, полученное ОКТ изображение выводилось на экран персонального компьютера в режиме реального времени и позволяло оценить границы опухолевой стриктуры (рис. 2).

Рис. 2. Холангиограмма: датчик ОКТ низведен в дистальный отдел стриктуры

Fig. 2. Cholangiogram: the OCT sensor is relegated to the distal stricture

Диагностическими критериями наличия опухоли по данным ОКТ считались: нарушение слоистости структуры опухоли (рис. 3), наличие гипорефлекторных зон различной формы (рис. 4). За критерий нормы ОКТ-изображения стенки желчного протока принималось изображение с сохраненной слоистостью (рис. 5).

Рис. 3. ОКТ-изображение: нарушение слоистости структуры ткани

Fig. 3. OCT-image: violation of the layered structure of the fabric

Рис. 4. ОКТ-изображение: наличие гипорефлекторных зон различной формы

Fig. 4. OCT-image: the presence of hyporeflective zones of various shapes

Рис. 5. ОКТ-изображение: стенка желчного протока с сохраненной слоистостью

Fig. 5. OCT image: wall of the bile duct with preserved layering

Критерии включения в исследование были следующими: письменное добровольное согласие пациента на медицинское вмешательство; отсутствие морфологической верификации опухоли гепатобилиарной зоны; количество баллов по шкале ECOG 0–2; показатели крови: гемоглобин > 90 г/л, тромбоциты >100×109/л, лейкоциты <18×109/л, отсутствие сопутствующих заболеваний в стадии декомпенсации.

Статистический анализ производился в программе Microsoft Excel 2019.

Для оценки достоверности разности показателей применяли t-критерий Стьюдента.

Результаты

Технический успех оперативного вмешательства составил 100%.

В процессе эндобилиарной биопсии, а также в послеоперационном периоде осложнений не наблюдалось. Применение ОКТ-датчика также не повлекло за собой интраоперационных или постпроцедурных осложнений. У ряда пациентов (n=6) в 20% случаев наблюдался транзиторный подъем температуры тела в течение 1-х суток после эндобилиарной биопсии до фебрильных значений, что было расценено как компенсаторная реакция на поступление в желчные протоки контрастного вещества. Подъем температуры был купирован консервативно, введением S. Paracetamoli 500 mg в/в капельно однократно, в последующем в период наблюдения пациентов в стационаре подобной клинической картины не наблюдалось.

Число верифицированных опухолей, согласно цитологическому исследованию, составило 13 образцов ― 43,53% от числа всех произведенных вмешательств. Точность диагностического теста составила 43,53%.

С момента применения в клинике ГБУЗ НО «НОКОД» ОКТ-навигационной биопсии среди произведенных 8 исследований цитологически подтвержден онкологический процесс у 6 пациентов. Таким образом, точность диагностического теста составила 75%.

Гистологически злокачественная опухоль была верифицирована у 20 пациентов, что составило 68,97% от числа всех произведенных вмешательств.

Точность диагностического теста эндобилиарной биопсии, основываясь на данных гистологических заключений, равна 68,97%.

Применение в методике эндобилиарной биопсии ОКТ-навигации позволило повысить точность метода до 100%.

Конверсия диагноза после получения гистологической верификации производилась в 3-х случаях.

Диагноз при поступлении: С24 «Холангиоцеллюлярная карцинома сT2N1M0 IIIB ст.», после выполнения гистологического исследования верифицирован С25 «Рак головки поджелудочной железы cT2N1M0 IIB».

Диагноз при поступлении С25 «Рак головки поджелудочной железы cT2N0M0 I ст», опухоль не верифицирована эндобилиарно, по клинико-рентгенологической картине соответствовала внепеченочной холангиокарциноме, пациентка прооперирована в объеме левосторонней портальной гемигепатэктомии с резекцией желчных протоков, выписана с конверсией диагноза в С24 «Рак проксимального отдела внепеченочных желчных протоков тип IV по Bismuth-Corlette pT2bN0M0 II st». Диагноз установлен на основании гистологического исследования операционного материала.

Диагноз при поступлении С22 «Внутрипеченочная холангиоцеллюлярная кацинома cT2N0M0 II st», на основании результатов гистологического исследования биопсийного материала диагноз при выписке С24 «Внепеченочная холангиоцеллюлярная карцинома cT2N0M0 II st».

Число гистологически подтвержденных злокачественных новообразований внепеченочных желчных протоков среди всех произведенных эндобилиарных вмешательств 18 (78,26%).

Число пациентов, которым в послепроцедурном периоде были выполнены радикальные или эксплоративные оперативные вмешательства ― 8. Расхождение послеоперационного диагноза при условии гистологически подтвержденного злокачественного процесса ― 2 (8,33% от числа всех верифицированных опухолей желчных протоков).

Противоопухолевое лечение получили 18 пациентов, что составило 75%, 6 пациентам (25%) специализированное лечение не проводилось.

На момент написания статьи живы 17 пациентов (70,83%), умерло от различных причин 7 пациентов (29,17%). Причинами смерти послужили отек мозга (n=3), кахексия (n=1), легочный отек (n=1), сепсис (n=1) и геморрагический шок (n=1).

Обсуждение

Метод эндобилиарной щипцовой биопсии считается относительно безопасным, так как в большинстве случаев не приводит к тяжелым осложнениям.

А.В. Козлов и др. (2022) в сравнительном исследовании щипцовой и браш эндобилиарной биопсии не упоминают о нежелательных явлениях при браш-биопсии и отмечают осложнения I степени по классификации CIRSE (2017) у пациентов с щипцовой методикой, которые не увеличили сроки обычного послеоперационного периода. Авторы приводят данные о трех случаях (7,9%) развития гемобилии, которая была купирована консервативными методами в течение 1 суток [7].

Zheng-Yang Wu et al. (2022) произвели исследование у 57 пациентов со 100% техническим успехом при отсутствии тяжелых осложнений согласно шкале SIR (The Society of Interventional Radiology) [11].

Riccardo Inchingolo et al. (2022) в своем обзоре также отмечают низкую частоту осложнений, среди которых наиболее часто регистрируют транзиторную гемобилию, постпроцедурные холангиты, транзиторное желчеистечение, и также ряд казуистичных синдромов, например формирование биломы в зоне биопсии, которые требуют чрескожного дренирования [12].

Osman Ahmed, MD et al. (2016), описывая методики эндобилиарных вмешательств выделяют в качестве наиболее частых осложнений холангиты и панкреатиты, которые требуют наблюдения в постпроцедурном периоде [9].

A.M. Augustin et al. (2020) отмечали 2 осложнения у 13 больных, среди которых: один холангит, купированный консервативно, второе ― субкапсулярноая гематома, приведшая к необходимости гемотрансфузии [17].

H.-Y. Chang et al. (2020) в своем исследовании сравнили результаты браш- и щипцовой биопсии при внутрипротоковом доступе у 38 больных и эндоскопическом у 41 пациента. Осложнения в виде транзиторной гемобилии и подтекания желчи отмечены у 18 и 17% пациентов соответственно, купировались на 3–5-е сутки консервативного ведения [7].

  1. Boos et al. (2017) произвели 232 процедуры эндобилиарной биопсии 129 больным и не зарегистрировали серьезных осложнений [20].
  2. Li et al. (2016) в своем анализе эффективности и безопасности внутрипротоковой щипцовой биопсии у 826 больных не отмечали тяжелых осложнений. Транзиторная билемия, подтекание желчи и гемобилия легкой степени отмечены у 5,7, 1,3 и 3,4% соответственно [19].

T.K. Tibana et al. (2019) в своем исследовании у 18 пациентов отмечают осложнения из них у 2-х пациентов: в первом случае ― гемобилия, в другом — холангит [21].

В нашем исследовании при проведении 30 процедур эндобилиарных щипцовых биопсий осложнений не зарегистрировано, профилактика гемобилии проводилась за счет рутинного введения гемостатических препаратов непосредственно после забора образца ткани.

Процедура эндобилиарной щипцовой биопсии сопряжена с техническим успехом в подавляющем большинстве случаев.

Так, в предварительных результатах сравнительного исследования антеградной эндобилиарной биопсии под контролем оптической когерентной томографии с изолированной внутрипротоковой биопсией А.В. Козлова и др. (2022), при общем количестве процедур 51 у 48 пациентов технический успех отмечают в 100% случаев.

Anne Marie Augustin et al. (2020), исследуя 13 процедур эндобилиарной биопсии, отмечают корректное позиционирование биопсийных щипцов и возможность забора 3-х образцов ткани на гистологическое исследование в 100% случаев [14].

Thiago Franchi Nunes et al. (2019) отмечают технический успех при использовании методики в 100% исследований.

Zheng-Yang Wu et al. (2022) упоминают о техническом успехе в 57 процедурах у 57 пациентов [10].

В нашем исследовании технический успех был отмечен в 100% произведенных вмешательств.

Дифференциальный диагноз холангиоцеллюлярной карциномы следует проводить с доброкачественными заболеваниями желчевыводящих путей и опухолевыми стриктурами пограничной локализации.

Так, в исследовании А.В. Козлова и др. (2022) при сравнении щипцовой и браш- внутрипротоковой биопсии диагноз холангиокарциномы не подтвердился у 6 больных (11,5 %): у 5 имел место склерозирующий холангит, у одного гемангиоэпителиома печени [7].

Те же авторы (2022) в сравнительном исследовании изолированной внутрипротоковой щипцовой биопсии и ОКТ-навигационной биопсии приводят данные о неподтвержденном диагнозе холангиокарциномы по данным 6 щипковых биопсий у 4 пациентов и в 1 случае при ОКТ. После дообследования в динамике у этих больных установлен диагноз склерозирующего холангита [8].

Zheng-Yang Wu et al. (2022) приводит данные о 2 пациентах с доброкачественной патологией гепатобилиарной зоны из 30, у которых применялась методика эндобилиарной биопсии [10].

Anne Marie Augustin et al. (2020) на основании проведенных 13 биопсий получили 5 (38,5%) гистологических заключений доброкачественной патологии. Доброкачественная патология была представлена воспалением (n=3, 60%), рубцовой тканью билиодигестивного анастамоза (n=1, 20%), и вторичным слерозирущим холангитом в 20% (n=1) [14].

При исследовании материала 30 произведенных нами процедур эндобилиарной биопсии, доброкачественная патология выявлена не была, число неинформативных гистологических и цитологических образцов составило n=6, (20%), в последующем у этих пациентов был верифицирован онкологический процесс. Вероятно, отсутствие верифицированной доброкачественной патологии в нашем исследовании связано со спецификой учреждения ГБУЗ НО «НОКОД» и онкологической направленностью, а также с предпроцедурной дифференциальной диагностикой.

В последнее время в мировой практике активно развивается применение оптической когерентной томографии с целью диагностики злокачественных новообразований различных локализаций. Принцип методики ОКТ заключается в применении излучения ближнего инфракрасного диапазона, которое, отражаясь от поверхностных слоев ткани, имеющей различные оптические свойства, преобразуется в плоскостное изображение, которое выводится на экран персонального компьютера в режиме реального времени. Метод характеризуется высокой разрешающей способностью (7-40 мкм) при глубине сканирования достигающей 2-3 мм [8].

Применение оптической когерентной томографии в диагностике опухолевых стриктур панкреатобилиарной зоны позволяет увеличить чувствительность и специфичность методики антеградной внутрипротоковой биопсии.

Включение в алгоритм эндобилиарного забора гистологического материала этапа оптического когерентного сканирования незначительно увеличивает время процедуры, не требует специальной подготовки пациента и не сопровождается повышенным риском осложнений.

ОКТ-исследование тканей желчных протоков берет свое начало с работ G.J. Tearney и соавторов [22], которые в 1998 г. выполняли диагностические пробы на патологоанатомическом материале. В последующем ОКТ-методика применялась в качестве диагностического критерия оценки гистологических препаратов опухолей после хирургических резекций в 2011 г. Iftimia, Zhu в 2015 году, и командой исследователей во главе с Van Manen в 2017 г. [16]. В своих работах авторы упоминают об экспериментах, производимых с участием сотрудников различных специальностей (рентгенологи, терапевты, патологоанатомы), которые, пройдя курс обучения на основе полученных ранее ОКТ-изображений злокачественных новообразований различной морфологической природы, строили предположения о вероятной природе представленных им ОКТ-изображений образцов экспериментальных гистологических препаратов. Авторы упоминают, что по результатам произведенных исследований им удалось добиться высоких значений чувствительности и специфичности методики ОКТ для верификации гистологической природы опухоли по ОКТ-изображениям, вплоть до 100% в группе патологоанатомов [16].

В 2005 г. Testoni с группой исследователей сообщили о 78,6% чувствительности и 88,9% специфичности при исследовании 100 ОКТ-изображений желчных протоков, пораженных опухолями различной этиологии у 10 пациентов.

Применение ОКТ in vivo также берет свое начало в первой декаде 21 века, когда та же группа ученых во главе с Testoni публикует информацию о применении методики в процессе эндоскопической ретроградной холедохопанкреатографии (РХПГ), которая в 2007 г. демонстрирует результаты 100% точности диагностического теста в диагностике неопластических стриктур желчных протоков [16]. Первое применение этого метода во время РХПГ описано в 2001 г. U. Seitz и соавторами, исследование проводилось у 4-х пациентов [23].

Testoni и его группа ученых занимаются изучением ОКТ-изображений и приходят к выводу, что во время ОКТ общего желчного протока можно распознать 3 слоя на глубине 1-2 мм. M. Arvanitakis во главе группы исследователей в 2009 г. определяет 2 основных критерия малигнизации: нарушение или полное исчезновение слоистой структуры стенки и наличие больших арефлекторных зон, вероятно обусловленных наличием опухолевых сосудов [8]. Они использовали вышеупомянутые критерии для выявления злокачественных билиарных стриктур, которые были точными у 84% из 37 включенных пациентов. ОКТ оказалась более благоприятной в дооперационном выявлении неизвестных билиарных стриктур по сравнению со случайно взятыми биопсиями, что привело к точности 67% в той же когорте [16].

В 2022 г. Козлов А.В. и др. опубликовали 2 исследования, включающие сравнительную оценку браш- и щипцовой внутрипротоковой биопсии [7] и антреградную эндобилиарную биопсию под контролем оптической когерентной томографии и без него [8]. Авторы приводят данные контролируемого открытого одноцентрового нерандомизированного ретроспективного исследования 48 пациентов, у которых выполнена 51 процедура щипковой биопсии [8]. Чувствительность в исследуемой группе (n=14) составила 92,3% против 73,3% (p=0,32) в контрольной (n=37), а специфичность ― 100% против 85,7% (p=0,88) [8].

Данные нашего исследования, проведенного на базе ГБУЗ НО «НОКОД» также свидетельствуют в пользу применения ОКТ-навигации в качестве этапа внутрипротоковй биопсии, поскольку по предварительным данным метод увеличивает точность диагностического теста с 43,53 до 75% по данным цитологических заключений и с 68,97 до 100% по данным гистологической верификации.

ОКТ-навигационная биопсия не сопровождалась осложнениями, как по данным наших наблюдений, так и по опубликованному опыту коллег.

По сравнению с другими методиками ОКТ-навигация имеет ряд преимуществ. Малый диаметр ОКТ-датчика позволяет позиционировать его как в проксимальные, так и в дистальные отделы желчных путей, в отличие от эндоскопа, применение которого ограничено диаметром холедоха, протяженностью и локализацией опухолевой стриктуры. За счет разрешающей способности датчика ОКТ в 10-30 мкм мы имеем возможность визуализировать неопластический процесс, не имеющий экзофитного роста в проток или характеризующийся преимущественно эндофитным распространением, не совпадающим границами с видимым краем опухоли, что не позволяет сделать методика эндоскопии. Кроме того, разрешающая способность оптической когерентной томографии выше таковой у датчика внутрисосудистого ультразвукового исследования, что также способствует лучшей визуализации подповерхностных структур и снижает субъективность методики.

Стоит отметить, что проведенное нами исследование имеет лимитирующий фактор ― малую численность выборки, в связи с чем предоставленные данные на момент публикации не могут считаться статистически достоверными.

Несмотря на это, ОКТ-навигация в процессе эндобилиарной биопсии, по предварительным материалам, существенно повышает точность диагностического теста и является мотивацией для набора материала и дальнейшего изучения метода.

Выводы

Применение оптической когерентной томографии в качестве метода навигации при внутрипротоковой биопсии у пациентов с опухолью Клацкина позволяет повысить точность диагностики, сократить число попыток биопсий и период морфологической верификации опухоли и, соответственно, позволяет начать противоопухолевую терапию в кратчайшие сроки.

Литература

  1. Massarweh N.N., El-Serag B. Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma and Intrahepatic Cholangiocarcinoma // Cancer Control. ― 2017. ― Vol. 24 (3). ― P. 1-11. doi: 10.1177/1073274817729245
  2. Banales J.M. et al. Cholangiocarcinoma 2020: the next horizon in mechanisms and management // Gastroenterology & hepatology. ― ― Vol. 17. ― P. 557-588.
  3. Vogel A., Saborowski Cholangiocellular Carcinoma // Digestion. ― 2017. ― Vol. 95. ― P. 181-185. doi: 10.1159/000454763
  4. Brindley P.J. et al. Cholangiocarcinoma // Rev. Dis. Primers. ― 2021. ― 7 (1). ― P. 65. doi: 10.1038/s41572-021-00300-2
  5. Rizvi et al. Cholangiocarcinoma — evolving concepts and therapeutic strategies // Nat. Rev. Clin. Oncol. ― 2018. February. ― 15 (2). ― P. 95-111. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.157
  6. Sarcognato S. et al. Cholangiocarcinoma // Pathologica. ― ― 113. ― P. 158-169. doi: 10.32074/1591-951X-252
  7. Козлов А.В., Таразов П.Г., Поликарпов А.А., и др. Антеградная эндобилиарная щипцовая биопсия улучшает диагностику опухоли Клацкина по сравнению с браш-биопсией // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. ― ― 32 (2). ― С. 45-54. https://doi. org/10.22416/1382-4376-2022-32-2-45-54
  8. Козлов А.В. и др. Антеградная эндобилиарная щипковая биопсия под контролем оптической когерентной томографии в диагностике опухоли Клацкина: предварительные результаты // Альманах клинической медицины. ― ― 50. ― С. 1-8. doi: 10.18786/2072-0505-2022-50-017
  9. Ahmed O. et al. Biliary Interventions: Tools and Techniques of the Trade, Access, Cholangiography, Biopsy, Cholangioscopy, Cholangioplasty, Stenting, Stone Extraction, and Brachytherapy // Semin Intervent Radiol. ― ― 33. ― P. 283-290. doi: 10.1055/s-0036-1592327.
  10. Wu Zh.-Y. et al. Treatment of biliary stenosis using percutaneous transhepatic cholangiobiopsy with biopsy forceps of varying diameter // Imaging Med. Surg. ― 2022. ― 12 (1). ― P. 207-214. https://dx.doi.org/10.21037/qims-21-161
  11. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. ― М.: МНИОИ им. П.А. Герцена ― филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2020. ― 239 c.
  12. Inchingolo R. et al. Endobiliary biopsy // World J. Gastrointest Endosc. ― ― May 16. ― 14 (5). ― P. 291-301. doi: 10.4253/wjge.v14.i5.291
  13. Kwon Ch.-I., Kim T.H. and Kim Ah. Guide-Wire Assisted Endobiliary Forceps Biopsy Sampling // Clin. Endosc. ― 2017. ― 50. ― P. 404-405. https://doi.org/10.5946/ce.2016.149
  14. Augustin A.M. et al. Percutaneous endobiliary forceps biopsy of biliary strictures for histopathologic examination // Diagn. Interv. Radiol. ― ― 26. ― P. 339-344. doi: 10.5152/dir.2020.19329
  15. Nunes Th.F. et al. Percutaneous transhepatic cholangiobiopsy // Bras. ― 2019. ― Jan/Fev. ― 52 (1). ― P. 41-42. http://dx.doi.org/10.1590/0100-3984.2017.0228
  16. Manen van L. et al. The clinical usefulness of optical coherence tomography during cancer interventions // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. ― ― 144. ― P. 1967-1990. https://doi.org/10.1007/s00432-018-2690-9
  17. Chang H., Liu B., Wang Y., et al. Percutaneous transhepatic cholangiography versus endoscopic retrograde cholangiography for the pathological diagnosis of suspected malignant bile duct strictures // ― 2020. ― 99 (11). ― P. e19545. doi: 10.1097/ MD.0000000000019545
  18. Li Z., Li T., Ren J., et al. Value of percutaneous transhepatic cholangiobiopsy for pathologic diagnosis of obstructive jaundice: analysis of 826 cases // Acta Radiol. ― ― 58 (1). ― P. 3-9. doi: 10.1177/0284185116632386
  19. Boos J., Yoo R., Steinkeler J., et al. Fluoroscopic percutaneous brush cytology, forceps biopsy and both in tandem for diagnosis of malignant biliary obstruction // Radiol. ― 2017. ― 28 (2). ― P. 522-9. doi: 10.1007/s00330-017-4987-5
  20. Tibana T., Grubert R., Fornazari V., et al. The role of percutaneous transhepatic biliary biopsy in the diagnosis of patients with obstructive jaundice: an initial experience // Radiologia Brasileira. ― ― 52 (4). ― P. 222-8.
  21. Tearney G.J., Brezinski M.E., Southern J.F., et al. Optical biopsy in human pancreatobiliary tissue using optical coherence tomography // Dig. Dis. Sci. ― ― 43 (6). ― P. 1193-1199. doi: 10.1023/a:1018891304453
  22. Seitz U., Freund J., Jaeckle S., et al. First in vivo optical coherence tomography in the human bile // Endoscopy. ― 2001. ― 33 (12). ― P. 1018-21. doi: 10.1055/s-2001-18934