ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ИММУНОТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С ОПУХОЛЯМИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

© М.А. Лядова, Д.С. Федоринов, В.К. Лядов, Д.С. Шакирова, Р.Р. Шакиров, А.И. Текеева, Т.Р. Эйнуллаева, М.Е. Иванников, Е.С. Чернышова, К.В. Лядов, В.Н. Галкин, 2023

УДК 616.34-006.6-08

М.А. Лядова1,2, Д.С. Федоринов1,2, В.К. Лядов1-3, Д.С. Шакирова4, Р.Р. Шакиров4, А.И. Текеева4, Т.Р. Эйнуллаева4, М.Е. Иванников5, Е.С. Чернышова4, К.В. Лядов4, В.Н. Галкин1

1ГБУЗ «Городская клиническая онкологическая больница №1 ДЗМ», г. Москва

2ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ, г. Москва

3Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей ― филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, г. Новокузнецк

4ООО «Московский центр восстановительного лечения», г. Москва

5ГБУЗ МО «Московский областной онкологический диспансер», г. Балашиха

Лядова Марина Александровна ― кандидат медицинских наук, врач-онколог, заведующая химиотерапевтическим отделением №1 ГБУЗ «Городская клиническая онкологическая больница №1 ДЗМ»

117152, г. Москва, Загородное шоссе, д. 18А, e-mail: dr.lyadova@gmail.com

Реферат

Цель ― оценить эффективность и безопасность применения ингибиторов контрольных точек иммунитета (ИКТИ) у пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Материал и методы. В исследование включено 103 пациента (57 мужчин и 46 женщин) в возрасте от 26 до 83 лет с раком желудка и пищевода (n=40), колоректальным раком (КРР; n=42) и гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК; n=21), которые получали ИКТИ как в виде монотерапии (пембролизумаб, ниволумаб), так и в виде комбинированного лечения (ниволумаб и ипилимумаб, FOLFOX+ниволумаб, паклитаксел+карбоплатин+ пембролизумаб, атезолизумаб и бевацизумаб). Объективный ответ опухоли на лечение регистрировался при наличии частичной или полной регрессии опухоли. Ответ опухоли на лечение определялся в соответствии с критериями iRECIST.

Результаты. Полная регрессия наблюдалась у 2,5%, 14,3% и 14,3% пациентов, частичная ― у 5,0%, 4,8% и 0%, стабилизация была выявлена у 35,0%, 61,9% и 28,6% и прогрессирование ― у 57,5%, 19,0% и 57,1% пациентов с раком желудка и пищевода, КРР и ГЦК, соответственно. Медиана времени до ответа составила 2,6, 3,5 и 2,0 мес., медиана длительности ответа ― 10,3, 14,0 и 9,0 мес. для пациентов с раком желудка и пищевода, КРР и ГЦК, соответственно. Иммуноопосредованные нежелательные явления (ИоНЯ) 3-4 ст. наблюдались у 5 (4,85%) пациентов (у 3 с КРР и 2 с ГЦК). При раке желудка и пищевода ИоНЯ 3-4 ст. зарегистрированы не были.

Выводы. Иммунотерапия онкологических заболеваний органов ЖКТ позволяет достичь высоких показателей объективного ответа и контроля над заболеванием (13,1% и 56,1%, соответственно) при раке желудка и пищевода, КРР и ГЦК. Для данного метода лечения характерно незначительное количество иоНЯ 3-4 ст. (4,85% по нашим данным), что свидетельствует о приемлемом профиле безопасности.

Ключевые слова: рак желудка и пищевода, колоректальный рак, гепатоцеллюлярная карцинома, иммунотерапия, иммуноопосредованные нежелательные явления. 

Введение

Лечение опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) является одной из важнейших проблем современной онкологии: на протяжении многих лет их вклад в смертность от опухолевых заболеваний существенно превышает показатели заболеваемости. Несмотря на развитие персонализированных подходов к лечению, основанных на молекулярно-генетическом профилировании новообразований, эффективность лекарственной терапии распространенных форм опухолей органов пищеварения недостаточно высока. Так, если при лечении гепатоцеллюлярного рака таргетная терапия стала одним из основных методов лечения, при раке толстой кишки таргетные агенты лишь дополняют стандартные схемы цитотоксической терапии, а при раке желудка в принципе эффективны лишь у незначительного числа пациентов с повышенной экспрессией HER-2 рецептора [1].

Применение ингибиторов контрольных точек иммунитета (ИКТИ) позволило драматическим образом изменить терапию таких опухолей, как меланома, рак легкого, уротелиальный рак, подарив надежду на излечение пациентам, которые ранее относились к категории инкурабельных. В то же время, эффективность ИКТИ при опухолях органов пищеварения не столь высока или же продемонстрирована на небольших группах пациентов, например, страдающих раком толстой кишки с высоким уровнем микросателлитной нестабильности [2]. В последние годы появился ряд исследований, существенно расширяющих возможности назначения ИКТИ при опухолях ЖКТ. Расширение показаний к использованию ИКТИ требует знакомства врачей-клиницистов с особенностями их применения в реальной клинической практике, особенно в связи с развитием у ряда пациентов иммуноопосредованных токсических реакций. Нами проведен анализ накопленного в нашем коллективе опыта применения ИКТИ при лечении таких опухолей, как рак толстой кишки, желудка, первичные опухоли печени.

 Цель ― оценить эффективность и безопасность применения ИКТИ у пациентов с опухолями ЖКТ.

 Материал и методы

В исследование включено 103 пациента (57 мужчин и 46 женщин) в возрасте от 26 до 83 лет. Детальная клинико-эпидемиологическая характеристика изученной когорты представлена в таблице 1. Все пациенты страдали распространенными формами заболевания (IV ст.), при этом лишь у 11,2% больных лечение проводилось в рамках 1-й линии терапии. В 3-й и последующих линиях лечения ИКТИ назначались у 49,5% пациентов. Тем не менее, ослабленное (ECOG 2-3) состояние на момент начала лечения отмечено только у 9 больных.

 Таблица 1. Характеристика пациентов

Table 1. Characteristics of patients

Характеристики заболевания Рак желудка и пищевода (n=40) Рак толстой кишки (n=42) Рак печени (n=21)
Средний возраст±SD, лет

(мин-макс)

62,3±9,91

42-83

56,9±16,76

26-82

60,9±11,73

46-80

Пол:

мужской

женский

 

27 (67,5%)

13 (32,5%)

 

19 (45,2%)

23 (54,8%)

 

11 (52,4%)

10 (47,6%)

Линии терапии:

1 линия

2 линия

3 линия

≥4 линии

 

3 (7,5%)

16 (40,0%)

11 (27,5%)

10 (25,0%)

 

3 (7,1%)

18 (42,9%)

13 (31,0%)

8 (19,0%)

 

6 (28,6%)

8 (38,1%)

7 (33,3%)

Органы с метастазами (≥2) 9 (23,7%) 12 (28,6%) 5 (23,8%)
Статус ECOG

0

1

2

3

Нет данных

 

2 (5,0%)

35 (87,5%)

2 (5,0%)

1 (2,5%)

 

8 (19,0%)

30 (71,4%)

3 (7,1%)

1 (2,4%)

 

4 (19,0%)

14 (66,7%)

3 (14,3%)

Статус PD-L1 ≥1% 27 (67,5%) 3 (7,1%) 1 (4,8%)
Статус MSI

не исследовался

высокая

не выявлена

 

24 (60,0%)

3 (3,7%)

13 (32,5%)

 

42 (100%)

 

18 (85,7%)

1 (4,8%)

2 (9,6%)

При раке желудка и пищевода HER-2 статус в биопсийном материале был оценен у 25 (62,5%) пациентов, из которых у 3 (12,0%) он был положительным. При раке толстой кишки статус BRAF был положительным у 9 из 31 пациента, которым данное обследование было проведено (29%).

Стадирование и наблюдение за пациентами в процессе лечения проводилось в соответствии с клиническими рекомендациями с использованием компьютерной и/или магнитно-резонансной томографии, а также ПЭТ-КТ. Оценка эффективности проводилась каждые 3 месяца лечения или при наличии клинических признаков прогрессирования заболевания с помощью вышеуказанных инструментальных методов диагностики. Иммунотерапия проводилась до прогрессирования заболевания или иммуноопосредованной токсичности 3-5 ст., либо прекращалась после 2 лет лечения при наличии контроля над заболеванием.

Объективный ответ опухоли на лечение регистрировался при наличии частичной (уменьшение размеров опухолевых образований не менее, чем на 50% на срок не менее 4 недель при отсутствии новых очагов поражения или прогрессирования ранее существовавших) или полной регрессии (полная ремиссия всех признаков заболевания по данным визуализирующих методов обследования, продолжительностью не менее 4 мес. после окончания лечебной программы) опухоли. Ответ опухоли на лечение определялся в соответствии с критериями iRECIST.

При раке желудка и пищевода пациенты чаще всего получали пембролизумаб ― 19 (47,5%), чуть реже монотерапию ниволумабом ― 17 (42,5%), комбинированную терапию с использованием ниволумаба и ипилимумаба получали 2 (5,0%) пациента, по 1 пациенту получали комбинации FOLFOX+ниволумаб (аденокарцинома желудка низкой степени злокачественности) и паклитаксел+карбоплатин+пембролизумаб (плоскоклеточная карцинома пищевода). При раке толстой кишки комбинированную терапию ниволумабом и ипилимумабом получали 15 (35,7%) пациентов, ниволумаб в виде монотерапии ― 13 (31,0%), пембролизумаб ― 14 (33,3%). При раке печени большинству пациентов (n=11; 52,4%) был назначен ниволумаб, 4 (19,0%) пациентам ― пембролизумаб, 4 (19,0%) ― комбинированная терапия атезолизумабом и бевацизумабом, 2 (9,5%) ― ниволумабом и ипилимумабом.

Для статистической обработки результатов применяли программу SPSS 23. Нормальность распределения оценивали по критерию Колмогорова ― Смирнова. Описательная статистика непрерывных количественных данных представлена в виде: среднее значение (M), стандартное отклонение (±SD), медиана (Mе). Показатели общей выживаемости оценены методом Каплана ― Майера, сравнение кривых выживаемости проведено при помощи log-rank теста. Межгрупповые различия считали значимыми при p<0,05.

 Результаты

Эффективность иммунотерапии

Эффект ИТ был оценен у всех пациентов, включенных в исследование (табл. 2). Полная регрессия наблюдалась у 10 (9,3%) пациентов, частичная ― у 4 (3,7%), стабилизация была выявлена у 49 (45,8%) и прогрессирование ― у 44 (41,1%).

Таблица 2.Эффективностьиммунотерапии

Table 2. Effectiveness of immunotherapy

Ответ Рак желудка и пищевода (n=40) Рак толстой кишки (n=42) Рак печени (n=21)
Полная регрессия 1 (2,5%) 6 (14,3%) 3 (14,3%)
Частичная регрессия 2 (5,0%) 2 (4,8%)
Стабилизация 14 (35,0%) 26 (61,9%) 6 (28,6%)
Прогрессирование болезни 23 (57,5%) 8 (19,0%) 12 (57,1%)
Контроль над заболеванием,

n (%)

17 (42,5%) 34 (81,0%) 9 (42,9%)
Медиана времени до ответа±SD, мес (мин – макс) 2,6±1,34

1-8

3,5±2,61

0-6

2,0±6,08

0-15

Медиана наблюдения±SD,

мес (мин – макс)

11,1±11,86

2-51

18,0±13,2

10-35

11±8,69

1-31

Медиана длительности ответа±SD, мес (мин – макс) 10,3±10,2

0-48

14,0±13,2

4-29

9,0±8,7

4-30

На рисунке 1 представлены кривые Каплан ― Майера, демонстрирующие выживаемость у обследованных пациентов.

Рис. 1. Общая выживаемость у обследованных пациентов

Fig. 1. Overall survival in the examined patients

Анализ безопасности

Частоту иммуноопосредованных нежелательных явлений (иоНЯ) удалось отследить у всех пациентов. Большинство из эффектов были 1-2 ст., тогда как НЯ 3-4 ст. наблюдались лишь у 5 (4,85%) пациентов. У пациентов с раком желудка и пищевода не было ИоНЯ 3-4 ст., при КРР у 1 пациента была астения 3 ст., у 1 ― сыпь 3 ст. и у 1 ― иммуноопосредованный гепатит 3 ст. При ГЦК у 1 пациента был иммуноопосредованный гепатит 3 ст. и другие ИоНЯ 3 ст.

Таблица 3. Частота иоНЯ на фоне ИТ у обследованных пациентов

Table 3. Frequency of immuno-mediated adverse events on the background of immunotherapy in the examined patients

иоНЯ Степень Рак желудка и пищевода (n=40) КРР (n=42) Рак печени (n=21)
Астения и усталость 1-2 13 (32,5%) 22 (52,4%) 13 (61,9%)
3-4 1 (2,4%)
Поражение ЖКТ 1-2 7 (17,5%) 13 (31,0%) 3 (14,3%)
3-4
Поражение кожи 1-2 1 (2,5%) 8 (19,0%) 2 (9,5%)
3-4 1 (2,4%)
Эндокринологические нарушения 1-2 7 (17,5%) 8 (19,0%) 7 (33,3%)
3-4
Пульмонит 1-2 4 (10,0%) 6 (14,3%) 7 (33,3%)
3-4
Неврологические нарушения 1-2 4 (10,0%) 4 (9,5%) 3 (14,3%)
3-4
Гепатотоксичность 1-2 3 (7,5%) 2 (4,8%) 2 (9,5%)
3-4 1 (2,4%) 1 (4,8%)
Поражение почек 1-2 1 (2,5%) 1 (2,4%) 1 (4,8%)
3-4
Суставной синдром 1-2 7 (17,5%) 13 (30,9%) 2 (9,5%)
3-4
Нарушение показателей крови 1-2 15 (37,5%) 15 (37,5%) 5 (23,8%)
3-4
Кардиотоксичность 1-2 1 (4,7%)
3-4
Другие 1-2 1 (2,5%) 6 (14,3%) 7 (33,3%)
3-4 1 (4,8%)

Обсуждение полученных результатов

В настоящее время ИТ с помощью ИКТИ является одним из наиболее перспективных методов лечения онкологических заболеваний, в том числе и органов ЖКТ. Наше исследование продемонстрировало хорошие показатели по эффективности (контроль над заболеванием удалось достичь у 42,5% пациентов при раке желудка и пищевода, 81,0% ― при КРР и 42,9% при раке печени) и безопасности ИТ (иоНЯ 3-4 ст. не наблюдались при раке желудка и пищевода, были единичными при КРР и раке печени).

Ингибиторы контрольных точек иммунитета при раке желудка

Онкологические заболевания желудка (ОЗЖ) считаются еще одним высоколетальным типом опухолей ЖКТ во всем мире, который чаще встречается у мужчин [3]. Увеличение числа случаев ОЗЖ связано с различными факторами риска, основными из которых являются хроническое инфицирование клеток слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori (H. pylori), приводящее к развитию внекардиального ОЗЖ, тогда как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) и ожирение ведут к онкологическим заболеваниям кардии, которые также могут быть вызваны медицинскими причинами, такими как хроническое использование ингибиторов протонной помпы [4]. Кроме того, существует множество генетических изменений, приводящих к канцерогенезу желудка, таких как мутация гена ТР53, которая составляет наиболее частую аберрацию (40% случаев), мутация ARID1A и мутация BRCA2 [3].

Основной мишенью ИКТИ является эффекторное взаимодействие Т-клеток с клетками опухоли. Однако антигенность опухоли препятствует физиологической функции и размножению Т-клеток. Следовательно, блокада молекулярных структур, экспрессируемых раковыми клетками, таких как PD-1, CTL4 и PD-L1, может ограничивать прогрессирование опухолевых клеток [5]. Показано, что повышение числа NK-клеток и T-лимфоцитов, включая CD8+, Т-клетки памяти и CD3+, при раке желудка сопровождается более благоприятным прогнозом [6]. Высокая экспрессия PD-L1 в опухолях желудка, связанная с MSI- и EBV-положительными подтипами заболевания, считается положительным прогностическим биомаркером эффективности ИКТИ, тогда как его избыточная экспрессия коррелирует с диссеминацией и метастазированием в лимфатические узлы, что приводит к неблагоприятному прогнозу [7] и снижению выживаемости [8]. PD-1, локализованный на CD8+ Т-клетках в злокачественной опухоли, связывается с PD-L1/-L2, что приводит к дисфункции Т-клеток и нарушению пролиферации, и, в свою очередь, к внутриопухолевой иммуносупрессии [9].

В ряде клинических испытаний, таких как KEYNOTE-590 и CHECKMATE-649, оценивается эффективность комбинации химиотерапии и пембролизумаба либо ниволумаба (ингибитора PD-L1). В исследовании III фазы ATTRACTION-02 ниволумаб продемонстрировал долгосрочные преимущества при распространенных формах рака желудка. В исследовании III фазы KEYNOTE-811 (NCT03615326) показано, что наличие экспрессии HER-2 на клетках рака желудка может быть основанием для применения трастузумаба в сочетании с пембролизумабом. Наконец, пембролизумаб в качестве монотерапии считается потенциальной терапевтической стратегией для запущенных стадий онкологических заболеваний пищевода или желудка [10]. Основываясь на клинических испытаниях фазы III, комбинированное лечение ингибиторами PD-L1 и PD-1 с ингибиторами CTL-4 не показало значительных клинических преимуществ по сравнению с другими злокачественными опухолями [11].

Иммунотерапия колоректального рака

КРР представляет собой третью связанную с онкозаболеваниями причину смертности во всем мире с постоянно растущей тенденцией возникновения, по оценкам, к 2030 году количество случаев будет увеличиваться (> 50%). Хотя уровень смертности при КРР постепенно снижается, выживаемость остается низкой, а прогноз при диссеминированном метастатическом течении заболевания считается неблагоприятным [12]. Колоректальный канцерогенез — многофакторное событие, вызванное модификациями генома, эпигенетическими аберрациями, а также воздействием факторов риска окружающей среды, что делает молекулярно-ориентированное терапевтическое лечение КРР сложной задачей [13].

ИКТИ, одобренные в настоящее время для лечения метастатического КРР с dMMR/MSI-H, который ранее подвергался химиотерапии, включают ипилимумаб (ингибитор CTLA-4), пембролизумаб (ингибитор PD-1), а также ниволумаб (ингибитор PD-1). На основании исследования Checkmate 142 комбинированная терапия ниволумабом с ипилимумабом (в низких дозах) считается первой линией лечения метастатического КРР с dMMR/MSIH [14]. Между тем, при запущенных метастатических случаях колоректального рака использование пембролизумаба одобрено независимо от наличия дефицита репарации Mismatch (MMR) или MSI-H с высокой микросателлитной нестабильностью (клиническое исследование KEYNOTE-028) в случаях, когда химиотерапевтические агенты неэффективны [15].

Современная иммунотерапия гепатоцеллюлярной карциномы

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) считается одним из наиболее частых летальных видов онкологических заболеваний в популяции и основной причиной смерти пациентов с циррозом печени [16]. На основании глобальных эпидемиологических данных основными факторами риска развития ГЦК являются хроническая вирусная инфекция ― гепатиты С и В [17], а также воздействие афлатоксинов и хронические воспалительные заболевания, такие как холестатический, алкогольный и неалкогольный стеатогепатит или другие аутоиммунные заболевания с последующим циррозом печени, который предрасполагает к развитию ГЦК [16]. На ранних стадиях лечение ГЦК включает хирургическую резекцию, радиоабляцию, а также трансплантацию печени [18]; однако при запущенном заболевании, когда ГЦК неоперабельна, иммунотерапия считается вариантом лечения с умеренным улучшением общей выживаемости [19].

CheckMate 040 (NCT01658878) — клиническое исследование, в котором оценивали комбинированное лечение ниволумабом (1 мг/кг) с ипилимумабом (3 мг/кг) каждые 3 недели, а затем ниволумабом (240 мг каждые 2 недели) у пациентов с ГЦК на поздних стадиях, которых уже лечили сорафенибом. Комбинированное лечение оказалось более эффективным, чем монотерапия ниволумабом [20]. KEYNOTE-224 представляет собой еще одно исследование II фазы, в котором оценивается использование пембролизумаба, ингибитора PD-1, обладающего благоприятным противоопухолевым эффектом в случаях терминальной стадии. Пембролизумаб — еще один ИКТИ, одобренный для лечения ГЦК, который также считается системной терапией второй линии [21].

Полученные в нашем исследовании данные в целом сопоставимы с результатами исследований, анализирующих эффективность иммунотерапии у пациентов с онкологическими заболеваниями органов ЖКТ.

Так, в исследовании ATTRACTION-3 общая выживаемость (ОВ) была выше в группе, принимавшей ниволумаб, по сравнению с группой, получавшей химиотерапию (медиана 10,9 против 8,5 месяцев; HR 0,79; P=0,0264) с 3-летней выживаемостью 15,3% и 8,7% соответственно. Медиана общей выживаемости была выше при приеме ниволумаба по сравнению с химиотерапией, независимо от наилучшего общего ответа (полный ответ/частичный ответ: 19,9 против 15,4 месяца; стабилизация заболевания: 17,4 против 8,8 месяца; прогрессирование заболевания: 7,6 против 4,2 месяца) [22].

В исследовании CheckMate 459 743 пациента были рандомизированы на 2 группы (ниволумаб, n=371; сорафениб, n=372). При первичном анализе медиана наблюдения общей выживаемости составила 15,2 месяца в группе ниволумаба и 13,4 месяца в группе сорафениба. В дальнейшем медиана общей выживаемости составила 16,4 месяца (95% ДИ 13,9–18,4) для ниволумаба и 14,7 месяцев (11,9–17,2) для сорафениба (отношение рисков 0,85 [95% ДИ 72–1,02], р=0,075, минимальный срок наблюдения 22,8 мес.); определенный протоколом уровень значимости p=0,0419 не был достигнут [23].

В исследовании CheckMate 648 3-й фазы авторы рандомизировали пациентов с ранее нелеченой, нерезектабельной запущенной, рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой пищевода в соотношении 1:1:1 для получения ниволумаба в сочетании с химиотерапией, ниволумаба в сочетании с моноклональными антителами ― ипилимумаб ― или изолированной химиотерапии. При минимальном периоде наблюдения 13 месяцев общая выживаемость была значительно выше при применении ниволумаба в сочетании с химиотерапией, чем при монотерапии, в том числе среди пациентов с экспрессией PD-L1 в опухолевых клетках 1% или более (медиана 15,4 против 9,1 месяцев; отношение рисков 0,54; 99,5% доверительный интервал [ДИ] от 0,37 до 0,80; P<0,001), а также в общей популяции (медиана 13,2 против 10,7 месяцев; отношение рисков 0,74; 99,1% ДИ, от 0,58 до 0,96; P=0,002). Общая выживаемость также была значительно выше при применении комбинации ниволумаб и ипилимумаб, чем при химиотерапии, среди пациентов с экспрессией PD-L1 опухолевых клеток 1% или выше (медиана 13,7 против 9,1 месяца; коэффициент опасности 0,64; 98,6% ДИ, от 0,46 до 0,90; P=0,001) и в общей популяции (медиана 12,7 против 10,7 месяцев; отношение рисков 0,78; 98,2% ДИ от 0,62 до 0,98; P=0,01). Среди пациентов с экспрессией PD-L1 в опухолевых клетках 1% или выше также наблюдалось значительное улучшение выживаемости без прогрессирования при применении ниволумаба в сочетании с химиотерапией по сравнению с изолированной химиотерапией (отношение рисков прогрессирования заболевания или смерти 0,65; 98,5% ДИ от 0,46 до 0,92; p=0,002), но не в комбинации ниволумаба с ипилимумабом по сравнению с химиотерапией [24].

В исследовании R.J. Kelly с соавт. (2021) среди 532 пациентов с раком пищевода, получавших ниволумаб, медиана безрецидивной выживаемости составила 22,4 месяца (95% доверительный интервал [ДИ], от 16,6 до 34,0) по сравнению с 11,0 месяцами (95% ДИ, от 8,3 до 14,3) среди 262 пациентов, получавших плацебо (отношение риска рецидива заболевания или смерти 0,69; 96,4% ДИ от 0,56 до 0,86; Р<0,001) [25].

Y.Y. Janjigian с соавт. (2021) включили в исследование взрослых с ранее нелеченой, неоперабельной, не-HER2-положительной аденокарциномой желудка/пищевода/желудочно-пищеводного перехода, независимо от экспрессии PD-L1. Пациенты были рандомизированы в группы ниволумаб (360 мг каждые 3 недели или 240 мг каждые 2 недели) плюс химиотерапия (XELOX каждые 3 недели или FOLFOX каждые 2 недели), ниволумаб плюс ипилимумаб или химиотерапия. Общая выживаемость была следующей: ниволумаб плюс химиотерапия ― 13,1 месяцев (IQR, 6,7-19,1), химиотерапия ― 11,1 месяцев (5,8-16,1). Сочетание ниволумаба и химиотерапии привело к значительному улучшению ОВ (отношение рисков [HR] 0,71 [98,4% ДИ 0,59–0,86]; p<0,0001) и ВБП (HR 0,68 [98% ДИ 0,56–0,81]; p<0,0001) по сравнению с химиотерапией у PD-L1 CPS ≥5 пациентов (минимальный период наблюдения, 12,1 месяцев). Дополнительные результаты показали значительное улучшение ОВ наряду с улучшением ВБП у PDL1 CPS ≥1 и у всех рандомизированных пациентов [26].

Во II фазе исследования CheckMate 142 пациенты, ранее не получавшие лечения по поводу метастатического колоректального рака с микросателлитной нестабильностью и дефицитом системы репарации (MSI-H/dMMR), получали ниволумаб каждые 2 недели плюс низкие дозы ипилимумаба каждые 6 недель до прогрессирования заболевания. Частота объективного ответа и частота контроля заболевания составляли 69% (95% ДИ, от 53 до 82) и 84% (95% ДИ, 70,5–93,5) соответственно, с частотой полного ответа 13%. Средняя продолжительность ответа не была достигнута; 74% респондентов продолжали отвечать на терапию на момент окончания сбора данных. Медиана выживаемости без прогрессирования и медиана общей выживаемости не были достигнуты при минимальном периоде наблюдения 24,2 месяца (24-месячные показатели ― 74% и 79% соответственно) [14].

Частота иоНЯ 3-4 ст. составила 4,85%, что было сопоставимо или немного ниже по сравнению с результатами других исследований. В исследовании ATTRACTION-3 иоНЯ 3-й степени или выше были зарегистрированы у 40 пациентов (19,1%) в группе ниволумаба и у 133 пациентов (63,9%) в группе химиотерапии [22]. В исследовании CheckMate 459 иоНЯ 3-4-й ст., были зарегистрированы у 43 (12%) пациентов, получавших ниволумаб. Четыре случая смерти в группе ниволумаба были расценены как связанные с лечением. Наиболее частыми были ладонно-подошвенная эритродизестезия (1 [<1%] из 367 пациентов в группе ниволумаба), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (22 [6%]) [23]. Частота нежелательных в исследовании CheckMate 648 3-й фазы явлений 3 или 4 степени, связанных с лечением, составила 47% при применении ниволумаба в сочетании с химиотерапией, 32% при применении ниволумаба в сочетании с ипилимумабом и 36% при применении только химиотерапии [24]. В исследовании R.J. Kelly с соавт. (2021) иоНЯ 3 или 4 степени у пациентов с раком пищевода, которые исследователи считали связанными с приемом активного вещества или плацебо, возникли у 71 из 532 пациентов (13%) в группе ниволумаба и у 15 из 260 пациентов (6%) в группе плацебо [25]. В исследовании Y.Y. Janjigian с соавт. (2021) среди всех пролеченных пациентов у 462 (59%, ниволумаб плюс химиотерапия) и 341 (44%, химиотерапия) пациентов соответственно были выявлены иоНЯ 3-4 степени [26]. Во II фазе исследования CheckMate 142 связанные с лечением иоНЯ 3-4 степени тяжести наблюдались у 22% пациентов; 13% пациентов прекратили прием терапии из-за иоНЯ любой степени тяжести [14].

В таблице 4 представлены результаты описанных выше клинических исследований эффективности и безопасности иммунотерапии у пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта.

Таблица 4. Результаты клинических исследований эффективности и безопасности иммунотерапии у пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта

Table 4. Results of clinical studies of the efficacy and safety of immunotherapy in patients with tumors of the gastrointestinal tract

ФИО авторов Год Эффективность Токсичность № источника
Рак желудка и пищевода
Chen L.T. et al. 2020 ОТ ― 111,9%

ПО ― 1,1%

3-4 ст. ― 11,8% 10
Okada M. et al. 2022 ОТ ― 19,3%

ПО ― 1,2%

3-4 ст. ― 19,1% 22
Doki Y. et al. 2022     24
Kelly R.J. et al. 2021     25
Janjigian Y.Y. et al. 2021 ОТ ― 60%

ПО ― 12%

3 ст. ― 46%

4 ст. ― 13%

26
Гепатоцеллюлярная карцинома
Yau T. et al. 2020 ОТ ― 31%

ПО ― 5%

3-4 ст. ― 76,4% 20
Finn R.S. et al. 2020 ОТ ― 18,3%

ПО ― 2,2%

3-4 ст. ― 52,7% 21
Колоректальный рак
Lenz H.J. et al. 2022 ОТ ― 69%

ПО ― 13%

3 ст. ― 20%

4 ст. ― 2%

14

Примечание: ОТ ― объективный ответ, ПО ― полный ответ

Note: OT objective answer, PO complete answer

 Заключение

Иммунотерапия онкологических заболеваний органов ЖКТ позволяет достичь высоких показателей объективного ответа и контроля над заболеванием (13,1% и 56,1%, соответственно) при раке желудка и пищевода, КРР и ГЦК. Для данного метода лечения характерно незначительное количество иоНЯ 3-4 ст. (4,85% по нашим данным), что свидетельствует о приемлемом профиле безопасности.

Литература

  1. Hazama S., Tamada K., Yamaguchi Y., et al. Current status of immunotherapy against gastrointestinal cancers and its biomarkers: Perspective for precision immunotherapy // Ann. Gastroenterol. Surg. ― 2018. ― 2 (4). ― P. 289-303. https://doi.org/10.1002/ags3.12180
  2. Liu Y., Chen J., Xu Y., Sun Q. Novel insight into the role of immunotherapy in gastrointestinal cancer (Review) // Mol. Clin. Oncol. ― 2022, Oct 11. ― 17 (6). ― P. 157. https://doi.org/10.3892/mco.2022.2590
  3. Koustas E., Karamouzis M.V., Sarantis P., et al. Inhibition of c-MET increases the antitumour activity of PARP inhibitors in gastric cancer models // J. Cell Mol. Med. ― 2020. ― 24 (18). ― P. 10420-10431. https://doi.org/10.1111/jcmm.15655
  4. Koustas E., Trifylli E.M., Sarantis P., et al. The Implication of Autophagy in Gastric Cancer Progression // Life (Basel). ― 2021. ― 11 (12). ― P. 1304. https://doi.org/10.3390/life11121304
  5. Kawazoe A., Shitara K., Boku N., et al. Current status of immunotherapy for advanced gastric cancer // Jpn J. Clin. Oncol. ― 2021. ― 51 (1). ― P. 20-27. https://doi.org/10.1093/jjco/hyaa202
  6. Koustas E., Sarantis P., Papavassiliou A.G., Karamouzis M.V. The Resistance Mechanisms of Checkpoint Inhibitors in Solid Tumors // Biomolecules. ― 2020. ― 10 (5). ― P. 666. https://doi.org/10.3390/biom10050666
  7. Sasaki S., Nishikawa J., Sakai K., et al. EBV-associated gastric cancer evades T-cell immunity by PD-1/PD-L1 interactions // Gastric Cancer. ― 2019. ― 22 (3). ― P 486-496. https://doi.org/10.1007/s10120-018-0880-4
  8. Thompson E.D., Zahurak M., Murphy A., et al. Patterns of PD-L1 expression and CD8 T cell infiltration in gastric adenocarcinomas and associated immune stroma // Gut. ― 2017. ― 66 (5). ― P. 794-801. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-310839
  9. Coutzac C., Pernot S., Chaput N., Zaanan A. Immunotherapy in advanced gastric cancer, is it the future? // Crit. Rev. Oncol. Hematol. ― 2019. ― 133. ― P. 25-32. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2018.10.007
  10. Chen L.T., Satoh T., Ryu M.H., et al. A phase 3 study of nivolumab in previously treated advanced gastric or gastroesophageal junction cancer (ATTRACTION-2): 2-year update data // Gastric Cancer. ― 2020. ― 23 (3). ― P. 510-519. https://doi.org/10.1007/s10120-019-01034-7
  11. Chen C., Zhang F., Zhou N., et al. Efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors in advanced gastric or gastroesophageal junction cancer: a systematic review and meta-analysis // Oncoimmunology. ― 2019. ― 8 (5). ― P. e1581547. https://doi.org/10.1080/2162402X.2019.1581547
  12. Frankel T., Lanfranca M.P., Zou W. The Role of Tumor Microenvironment in Cancer Immunotherapy // Adv. Exp. Med. Biol. ― 2017. ― 1036. ― P. 51-64. https://doi.org/10.1007/978-3-319-67577-0_4
  13. Amaro A., Chiara S., Pfeffer U. Molecular evolution of colorectal cancer: from multistep carcinogenesis to the big bang // Cancer Metastasis Rev. ― 2016. ― 35 (1). ― P. 63-74. https://doi.org/10.1007/s10555-016-9606-4
  14. Lenz H.J., Van Cutsem E., Luisa Limon M., et al. First-Line Nivolumab Plus Low-Dose Ipilimumab for Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: The Phase II CheckMate 142 Study // J. Clin. Oncol. ― 2022. ― 40 (2). ― P. 161-170. https://doi.org/10.1200/JCO.21.01015
  15. Le D.T., Uram J.N., Wang H., et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency // N. Engl. J. Med. ― 2015. ― 372 (26). ― P. 2509-20. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1500596
  16. Giannitrapani L., Zerbo M., Amodeo S., et al. The Changing Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma:   Experience of a Single Center // Biomed Res. Int. ― 2020. ― Vol. 2020. ― P. 5309307. https://doi.org/10.1155/2020/5309307
  17. Petruzziello A. Epidemiology of Hepatitis B Virus (HBV) and Hepatitis C Virus (HCV) Related Hepatocellular Carcinoma // Open Virol. J. ― 2018. ― 12. ― P. 26-32. https://doi.org/10.2174/1874357901812010026
  18. Kulik L., El-Serag H.B. Epidemiology and Management of Hepatocellular Carcinoma // Gastroenterology. ― 2019. ― 156 (2). ― P. 477-491.e1. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.08.065
  19. Llovet J.M., Kelley R.K., Villanueva A., et al. Hepatocellular carcinoma // Nat. Rev. Dis. Primers. ― 2021. ― 7 (1). ― P. 6. https://doi.org/10.1038/s41572-020-00240-3
  20. Yau T., Kang Y.K., Kim T.Y., et al. Efficacy and Safety of Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma Previously Treated With Sorafenib: The CheckMate 040 Randomized Clinical Trial // JAMA Oncol. ― 2020. ― 6 (11). ― P. e204564. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2020.4564
  21. Finn R.S., Ryoo B.Y., Merle P., et al.; KEYNOTE-240 investigators. Pembrolizumab As Second-Line Therapy in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma in KEYNOTE-240: A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial // J. Clin. Oncol. ― 2020. ― 38 (3). ― P. 193-202. https://doi.org/10.1200/JCO.19.01307
  22. Okada M., Kato K., Cho B.C., et al. Three-Year Follow-Up and Response-Survival Relationship of Nivolumab in Previously Treated Patients with Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma (ATTRACTION-3) // Clin. Cancer Res. ― ― 28 (15). ― P. 3277-3286. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-0985
  23. Yau T., Park J.W., Finn R.S., et al. Nivolumab versus sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 459): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial // Lancet Oncol. ― ― 23 (1). ― P. 77-90. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00604-5
  24. Doki Y., Ajani J.A., Kato K., et al.; CheckMate 648 Trial Investigators. Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma // N. Engl. J. Med. ― ― 386 (5). ― P. 449-462. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2111380
  25. Kelly R.J., Ajani J.A., Kuzdzal J., et al.; CheckMate 577 Investigators. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer // N. Engl. J. Med. ― ― 384 (13). ― P. 1191-1203. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2032125
  26. Janjigian Y.Y., Shitara K., Moehler M., et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial // Lancet. ― ― 398 (10294). ― P. 27-40. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00797-2