© О.В. Моров, Р.Ш. Хасанов, Т.М. Сафиуллин, 2023
УДК 616.65-006.6-085
О.В. Моров1,2, Р.Ш. Хасанов2, Т.М. Сафиуллин1,3
1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан им. проф. М.З. Сигала», г. Казань
2Казанская государственная медицинская академия ― филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, г. Казань
3ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Казань
Моров Олег Витальевич ― кандидат медицинских наук, врач-радиотерапевт, заведующий отделением дневного стационара №2 ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан им. проф. М.З. Сигала», ассистент кафедры онкологии, радиологии и паллиативной медицины Казанской государственной медицинской академии — филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ
420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел.: (843) 233-86-31, +7-987-269-33-96, e-mail: morvaks@mail.ru, ORCID ID: 0009-0008-9241-6703
Реферат
Целью исследования было изучить отдаленные результаты лечения локализованного рака предстательной железы методом брахитерапии низкой мощности дозы.
Материал и методы. В период с 2008 по 2022 гг. 498 мужчин с локализованным раком предстательной железы получили брахитерапию методом перманентной имплантации источников низкой мощности дозы на основе изотопа I-125. Медиана возраста составила 63 года [58-68], медиана уровня исходного ПСА составила 7,9 нг/мл [5,8-10,2]. В группы низкого, промежуточного и высокого риска вошли 238 (47,8%), 230 (46,2%) и 30 (6%) пациентов соответственно. 147 пациентам (29,5%) брахитерапия проведена в сочетании с дистанционной лучевой терапией. 60% пациентов получали андрогенную депривационную терапию. Оценка функции выживаемости пациентов проводилась по методу Каплана ― Мейера. Анализ выживаемости пациентов проводился по методу регрессии Кокса. Понятие биохимического рецидива определялось по классификации Феникс (Phoenix, надир + 2).
Результаты. Медиана времени наблюдения составила 6,4 года [3,7-9,3]. За период наблюдения умерло 74 человека (14,3%), в том числе 6 человек от рака простаты (1,2%). Биохимический, локальный и регионарный рецидив диагностированы у 32 (6,4%), 4 (0,8%) и 7 (1,4%) пациентов соответственно. Отдаленные метастазы реализовались у 10 больных (2%). Показатели 14-летней выживаемости без биохимического рецидива, болезнь-специфической и общей выживаемости составили 89,2%, 97,2% и 66,1% соответственно. Риск биохимического рецидива у пациентов промежуточного риска был 2,654 раза выше (HR=2,654; 95%ДИ: 1,171 – 6,013; p=0,019) по сравнению с пациентами низкого риска. На увеличение риска смерти оказывало влияние развитие отдаленных метастазов (HR=10,548; 95%ДИ: 3,377–32,945; p=0,001), развившиеся после рака простаты вторые метахронные злокачественные новообразования (HR=5,381; 95%ДИ: 1,148–25,223; p=0,033), увеличение возраста (HR=1,093; 95%ДИ: 1,053–1,135; p<0,001). Вторые метахронные злокачественные новообразования развились у 51 пациента (10,2%). В структуре причин смерти первично-множественные злокачественные опухоли составили 20,3%. Поздняя генитоуринарная и гастроинтестинальная токсичность 2 степени и выше (RTOG) установлена у 1,4% и 4% пациентов соответственно.
Выводы. Брахитерапия низкой мощности дозы является эффективным методом лечения локализованного рака предстательной железы, обеспечивающего хорошие онкологические результаты и приемлемое качество жизни пациентов. Диспансерное наблюдение за пациентами должно включать оценку рисков развития первично-множественных злокачественных опухолей.
Ключевые слова: рак предстательной железы, брахитерапия, дистанционная лучевая терапия, отдаленные результаты, выживаемость, первично-множественные опухоли.
Введение
Рак предстательной железы (далее РПЖ) представляет серьезную проблему для системы здравоохранения и является одним из наиболее распространенных видов рака. Ежегодно регистрируется более 1 400 000 (>7%) новых случаев и более 375 000 (3,8%) смертей от РПЖ [1]. В 2020 году, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), РПЖ занимает третье место среди наиболее часто диагностируемых злокачественных новообразований (далее ЗНО), уступая первое и второе место раку легкого и колоректальному раку. В структуре причин смерти от онкологических заболеваний РПЖ занимает восьмое место. В Российской Федерации в 2020 году впервые выявлено 38 223 случаев РПЖ, стандартизованный показатель заболеваемости составил 35,45 на 100 тыс. населения. Отмечается ежегодный рост заболеваемости РПЖ. Так, в динамике с 2010 по 2020 гг. прирост по оценке динамики стандартизованных показателей заболеваемости составил 30,6% [2]. Вместе с тем, с ростом заболеваемости увеличивается доля пациентов с I-II стадией заболевания, что позволяет эффективно использовать локо-регионарные методы лечения, направленные на полное излечение пациентов.
Одним из эффективных методов лечение локализованного РПЖ является брахитерапия, представляющая собой контактную радиотерапию с применением источников ионизирующего излучения низкой или высокой мощности дозы.
Целью данной работы стало изучение отдаленных результатов лечения пациентов с локализованным РПЖ, получивших брахитерапию (далее БТ) методом перманентной имплантацией источников излучения низкой мощности дозы на основе изотопа I-125.
Материал и методы
Предметом исследования стали 498 мужчин с локализованным РПЖ, получивших БТ методом перманентной имплантации источников низкой мощности дозы на основе изотопа I-125 в ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан им. проф. М.З. Сигала» в период с ноября 2008 г. по январь 2022 г. Медиана возраста на момент имплантации составила 63 года (44-82, интервал между квартилями 58-68). Медиана уровня исходного ПСА составила 7,9 нг/мл (0,6-32, интервал между квартилями 5,8-10,2). Объем предстательной железы варьировал от 10 до 57,5 см куб. (Ме=26,4 см куб., [21,7-33,4]). Характеристика пациентов в зависимости от стадии заболевания, дифференцировке опухоли по шкале Глисон и принадлежности к группе риска представлены в таблице 1.
Таблица 1. Характеристика исследуемых пациентов в зависимости от стадии заболевания, дифференцировке опухоли по шкале Глисон и принадлежности к группе риска
Table 1. Characteristics of the studied patients depending on the stage of the disease, the differentiation of the tumor on the Gleason scale and belonging to the risk group
| Показатели | Категории | Абс. | % |
| Стадия «Т» | сT1c | 239 | 48,0 |
| cT2a | 105 | 21,1 | |
| cT2b | 82 | 16,5 | |
| cT2c | 62 | 12,4 | |
| cT3a | 10 | 2,0 | |
| Группы в зависимости
от исходного уровня ПСА |
˂10 нг/мл | 364 | 73,1 |
| 10-20 мг/мл | 120 | 24,1 | |
| ≥20 нг/мл | 14 | 2,8 | |
| Дифференцировка опухоли
по шкале Глисон |
не уточнено | 93 | 18,7 |
| 6 (3+3) | 313 | 62,9 | |
| 7 (3+4) | 62 | 12,4 | |
| 7 (4+3) | 21 | 4,2 | |
| 8 | 9 | 1,8 | |
| Риск прогрессии | Низкий | 238 | 47,8 |
| Промежуточный* | 230 | 46,2 | |
| Высокий | 30 | 6,0 | |
| Стадия заболевания | I | 235 | 47,2 |
| IIA | 159 | 31,9 | |
| IIB | 58 | 11,6 | |
| IIC | 23 | 4,6 | |
| IIIA | 13 | 2,6 | |
| IIIB | 10 | 2,0 |
Примечание: * ― в структуре группы промежуточного риска доля пациентов благоприятного и неблагоприятного промежуточного риска составили 58,7% (135) и 41,3% (95) соответственно
Note: * ― in the structure of the intermediate risk group, the proportion of patients with favorable and unfavorable intermediate risk was 58,7% (135) and 41,3% (95), respectively
Следует отметить, что у 93 пациентов (18,7%) морфологическая верификация выполнена без указания градации по шкале Глисон, что было связано с ограниченным объемом опухоли в биопсийном материале, когда диагноз устанавливался при помощи иммуногистохимичского метода исследования. В некоторых случаях патоморфологами отмечался недостаточный объем биоматериала при биопсии. Все пациенты без установленной степени гистологической дифференцировки с целью дальнейшей оценки были распределены по стадиям и группам риска прогрессии аналогично пациентам с показателем Глисон равным 6 баллам.
БТ проводилась в самостоятельном варианте или в структуре сочетанной лучевой терапии. Основанием для выбора тактики лечения стали рекомендации Национальной сети онкологических центров США (NCCN), в которых локализованный РПЖ по совокупности критериев подразделен на прогностические группы риска [3]. В группу пациентов, получивших БТ в самостоятельном варианте, вошли пациенты низкого или благоприятного промежуточного риска. Напротив, группу сочетанной лучевой терапии в основном составили пациенты группы неблагоприятного промежуточного и высокого рисков. Таким образом, в монорежиме БТ была проведена 351 пациенту (70,5%) с расчетной дозой на предстательную железу 145 Гр. 147 пациентам (29,5%) проведена сочетанная лучевая терапия, включающая 2 этапа: этап дистанционной лучевой терапии на область простаты и семенных пузырьков с или без облучения внутритазовых лимфатических узлов (ежедневно 5 раз в неделю; РОД=2-2,5 Гр; СОД=40-46 Гр); этап БТ с расчетной дозой на предстательную железу равной 110 Гр. Включение внутритазовых лимфатических узлов в объем мишени при проведении этапа дистанционной лучевой терапии проведено 96 пациентам. Показанием к облучению внутритазовых лимфатических узлов был риск их поражения 15% и выше, определение риска проводилось по формуле Roach [4]. У 120 пациентов, получивших сочетанную лучевую терапию, БТ была проведена вторым этапом после этапа дистанционной лучевой терапии, у 27 пациентов ― первым этапом. 60% пациентов (299) получали антиандрогенную терапию в наоадъювантном или адъювантном режиме по показаниям в зависимости от группы риска (короткий или пролонгированный курс) или с целью уменьшения объема простаты для создания оптимальных технических условий для имплантации источников.
Перед каждой процедурой имплантации источников выполнялось предварительное дозиметрическое планирование. Медиана показателя D90 (доза, покрывающей 90% простаты), при монотерапии составила 185,9 Гр [180,7-190,3], при сочетанной лучевой терапии ― 138,6 Гр [135,5-142,5]. Медиана показателя V100 (объем простаты, покрытый 100% предписанной дозы) составила 99,7% [99,3-99,9].
Статистический анализ проводился с использованием программ StatTech v. 3.0.9 (разработчик ― ООО «Статтех», Россия) и IBM SPSS Statistics 20. Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро ― Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова ― Смирнова (при числе исследуемых более 50). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей [Q1 – Q3]. Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Оценка функции выживаемости пациентов проводилась по методу Каплана ― Мейера. Анализ выживаемости пациентов проводился по методу регрессии Кокса, подразумевающему прогнозирование риска наступления события для рассматриваемого объекта и оценку влияния заранее определенных независимых переменных (предикторов) на этот риск. Понятие биохимического рецидива определялось по классификации Феникс (Phoenix, надир + 2).
Результаты
Медиана времени наблюдения составила 6,4 года (от 1 до 14,3 лет, межквартильный интервал 3,7-9,3). За период наблюдения умерло 74 человека (14,3%), в том числе 6 человек от РПЖ (1,2%). Биохимический, локальный и регионарный рецидив диагностированы у 32 (6,4%), 4 (0,8%) и 7 (1,4%) пациентов соответственно. Отдаленные метастазы реализовались у 10 больных (2%).
Показатели выживаемости всей совокупности пациентов представлены в таблице 2, показатели выживаемости без биохимического рецидива в зависимости от группы риска прогрессии представлены в таблице 3 и рисунке 1.
Таблица 2. Показатели выживаемости пациентов за исследуемый период
Table 2. Patient survival rates for the study period
| Вид выживаемости | Период | ||
| 5 лет | 10 лет | 14 лет | |
| Выживаемость без биохимического рецидива | 94,3% | 89,2% | 89,2% |
| Болезнь-специфическая выживаемость | 99,1% | 97,2% | 97,2% |
| Общая выживаемость | 90,6% | 77,6% | 66,1% |
Таблица 3. Показатели выживаемости пациентов без биохимического рецидива в зависимости от группы риска
Table 3. Survival rates of patients without biochemical relapse depending on the risk group
| Группа риска | Период | p | ||
| 5 лет | 10 лет | 14 лет | ||
| Низкий риск | 97,7% | 93,9% | 93,9% | 0,017 |
| Промежуточный риск | 91,2% | 83,5% | 83,5% | |
| Высокий риск* | 88,4% | 88,4% | – | |
Примечание: * ― показатели выживаемости без биохимического рецидива получены при относительно малом количестве наблюдений (30 пациентов) по сравнению с группами низкого и промежуточного риска
Note: * ― survival rates without biochemical relapse were obtained with a relatively small number of observations (30 patients) compared with low- and intermediate-risk groups
Зависимость риска развития биохимического рецидива от исходной группы риска прогрессии, оцененная с помощью лог-ранк критерия Мантеля ― Кокса, была статистически значимой (p=0,016). При попарном анализе по сравнению с группой низкого риска выживаемость без биохимического рецидива была ниже как в группе промежуточного риска (статистически значимо, p=0,007), так и в группе высокого риска (приближенно к статистической значимости, p=0,055). При этом разница в показатели выживаемости в группах промежуточного и высокого риска была статистически незначима (p=0,646), что возможно связано с относительно малой выборкой в группе высокого риска, как было указано ранее.
Рис. 1. Кривые выживаемости пациентов без биохимического рецидива в зависимости от группы риска прогрессии
Fig. 1. Survival curves of patients without biochemical relapse depending on the risk group of progression
При оценке взаимосвязи выживаемости без биохимического рецидива с изучаемыми факторами с помощью метода регрессии Кокса путем однофакторного анализа установлены статистически значимые факторы, влияющие риск биохимического рецидива (табл. 4).
Таблица 4. Изменения рисков биохимического рецидива в зависимости от влияния отдельных факторов
Table 4. Changes in the risks of biochemical relapse depending on the influence of individual factors
| Фактор риска | HR; 95% ДИ* | p | |
| Возраст | 0,932; 0,882 – 0,986 | 0,014* | |
| ПСА: ≥ 10 нг/мл | 2,298; 1,142 – 4,623 | 0,020* | |
| Индекс Глисон 8 баллов | 7,102; 1,801 – 27,997 | 0,005* | |
| Промежуточный риск | 2,790; 1,268 – 6,140 | 0,011* |
Примечание: * ― отношение рисков (Hazard ratio), 95%-й доверительный интервал
Note: * ― Hazard ratio, 95% confidence interval
При однофакторном анализе значимыми факторами, увеличивающими риск биохимического рецидива, являлись наличие показателя исходного ПСА 10 нг/мл и выше, дифференцировки опухоли по шкале Глисон равной 8 баллам, пациенты группы промежуточного риска прогрессии. Наоборот, при увеличении возраста пациента риск биохимического рецидива снижался.
При построении многофакторной модели методом пошагового исключения статистическую значимое влияние на риск биохимического рецидива проявили только факторы возраста и группы промежуточного риска. При увеличении возраста на 1 полный год риск биохимического рецидива уменьшался в 1,095 раза (HR=0,913; 95%ДИ: 0,865 – 0,965; p=0,001). В случаях, когда пациенты входили в группу промежуточного риска прогрессии, риск биохимического рецидива увеличивался в 2,654 раза (HR=2,654; 95%ДИ: 1,171 – 6,013; p=0,019).
При оценке взаимосвязи общей выживаемости с изучаемыми факторами установлены факторы, увеличивающие риск смерти (табл. 5). При проведении однофакторного анализа установлено, что риск смерти увеличивает появление отдаленных метастазов, факт развития РПЖ в структуре первично-множественных ЗНО, промежуточный риск прогрессии, возраст. При многофакторном анализе установлено, что на увеличение риска смерти независимо оказывают влияние развитие отдаленных метастазов (увеличение риска смерти в 10,5 раз), развившиеся после РПЖ вторые ЗНО (увеличение риска смерти в 5,38 раз), увеличение возраста (с увеличением возраста на 1 год риск смерти увеличивался на 9%). Влияние установленных факторов имело статистическую значимость.
Таблица 5. Изменения рисков смерти в зависимости от влияния отдельных факторов
Table 5. Changes in death risks depending on the influence of individual factors
| Фактор риска | Однофакторный анализ | Многофакторный анализ | ||
| HR; 95% ДИ | p | HR; 95% ДИ | p | |
| Развитие отдаленных метастазов | 7,167; 3,266 – 15,726 | < 0,001* | 10,548; 3,377 – 32,945 | < 0,001* |
| Наличие первично-множественных ЗНО | 2,208; 1,321 – 3,690 | 0,003* | 0,481; 0,110 – 2,097 | 0,330 |
| Развитие метахронной опухоли после РПЖ | 2,583; 1,518 – 4,397 | < 0,001* | 5,381; 1,148 – 25,223 | 0,033* |
| Промежуточный риск прогрессии | 1,690; 1,059 – 2,697 | 0,028* | 1,438; 0,877 – 2,357 | 0,150 |
| Возраст | 1,094; 1,055 – 1,134 | < 0,001* | 1,093; 1,053 – 1,135 | < 0,001* |
Примечание: * ― влияние предиктора статистически значимо (p<0,05)
Note: * ― the influence of the predictor is statistically significant (p<0,05)
Первично-множественные злокачественные опухоли
Учитывая выявленное влияние первично-множественных злокачественных опухолей (далее ПМЗО) на общую выживаемость пациентов с РПЖ, нами была изучена структура ПМЗО в изучаемой когорте.
Всего были диагностированы 74 ПМЗО у 69 пациентов (13,9%). В зависимости от времени возникновения РПЖ был первой, второй и третей опухолью у 49 (71%), 15 (21,7%) и 1 (1,5%) пациента соответственно. У 4 (5,8%) пациентов второе ЗНО и РПЖ диагностированы синхронно (интервал между датами установления диагноза не превышал 6 месяцев). Структура пациентов с ПМЗО в зависимости от нозологии и времени диагностики по отношению к РПЖ представлены в таблице 6. В качестве второй метахронной опухоли РПЖ развивался в интервале от 1,2 до 22,5 лет после первого ЗНО (Ме=7,2 года, [3,4-7,2]). Большинство ПМЗО развивались в качестве последующей метахронной опухоли после РПЖ. На разных сроках наблюдения (от 0,7 до 12,5 лет; Ме=4,7 лет [2,5-7]) было выявлено 53 метахронных ЗНО у 51 пациента.
Таблица 6. Структура пациентов с ПМЗО в зависимости от нозологии и времени диагностики по отношению к РПЖ
Table 6. Structure of patients with primary multiple malignant tumors depending on nosology and time of diagnosis in relation to prostate cancer
| Нозология | Метахронное ЗНО до РПЖ |
Синхронное ЗНО | Метахронное ЗНО после РПЖ |
Итого | |
| Абс. | % | ||||
| Колоректальный рак | 6 | 17 | 23 | 31,1 | |
| Рак желудка | 2 | 6 | 8 | 10,8 | |
| Рак легкого | 6 | 6 | 8,1 | ||
| Рак почки | 3 | 1 | 2 | 6 | 8,1 |
| Рак кожи | 6 | 6 | 8,1 | ||
| Рак мочевого пузыря | 1 | 4 | 5 | 6,8 | |
| Рак щитовидной железы | 3 | 3 | 4,1 | ||
| Лимфомы | 3 | 3 | 4,1 | ||
| Рак поджелудочной железы | 2 | 2 | 2,7 | ||
| Меланома кожи | 2 | 2 | 2,7 | ||
| Прочее | 2 | 3 | 5 | 10 | 13,5 |
| Всего | 17 | 4 | 53 | 74 | 100 |
В около трети случаев РПЖ сочетался с колоректальным раком (31,1%). Также частыми нозологиями в структуре ПМЗО были рак желудка (10,8%), рак легкого (8,1%), рак почки (8,1%), рак кожи (8,1%) и рак мочевого пузыря (6,8%). Следует отметить, что в целом ЗНО мочевыводящей системы (рак почки и мочевого пузыря) в структуре ПМЗО составляли 14,9%.
В структуре всех смертей доля умерших от вторых ЗНО составила 20,3% (15 человек). Примечательно, что 14 из 15 пациентов погибли в следствии прогрессирования ЗНО, которые развились метахронно после РПЖ. Среди умерших от вторых ЗНО 11 человек (73,3%) страдали опухолями пищеварительной системы (колоректальный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы).
Осложнения и качество жизни
Была проведена комплексная оценка качества жизни с использованием современных классификаций поздней местной токсичности (RTOG, CTCAE v.5.0).
Наиболее грозным проявлением поздней генито-уринарной токсичности была острая задержка мочи (осложнение IV степени по классификации RTOG и II степени по классификации CTCAE v5.0), которая развилась у 6 пациентов (1,2%) на разных сроках после БТ (от 6 месяцев до 4,5 лет). В последующем у трех пациентов c эпицистостомами естественное мочеиспускание восстановлено после проведенной консервативной терапии, одному пациенту выполнена трансуретральная резекция простаты. У одного пациента развилось тотальное недержание мочи (осложнение III степени по классификации CTCAE v5.0). Других тяжелых осложнений не было. Таким образом, кумулятивная поздняя генитоуринарнаая токсичность >2 степени (RTOG) составила 1,4%.
Клинически значимыми проявлениями поздней гастро-интестинальной токсичности был геморрагический проктит (осложнение III степени по классификации RTOG и I-II степени по классификации CTCAE v5.0). Геморрагический проктит развился у 20 человек (4%), при том только у пациентов, получивших сочетанную лучевую терапию. Данная проблема не требовала проведения серьезных лечебных мероприятий, связанных с необходимостью трансфузии компонентов крови или хирургического вмешательства. Геморрагические выделения полностью устранены после проведения консервативной терапии у 18 пациентов. В группе самостоятельной брахитерапии клинически значимых осложнений со стороны кишечника >2 степени не зарегистрировано.
При оценке эректильной функции установлено, что возможность активной половой жизни сохранили 53% пациента от числа пациентов, имеющих данную возможность до проведения лечения.
Обсуждение результатов
Метод БТ РПЖ источниками низкой мощности дозы имеет широкое распространение в моровой практике. Наиболее часто используются источники излучения на основе изотопа йода-125 c периодом полураспада 59,4 дня. Менее распространены источники на основе изотопов Палладия-103 и Цезия-131, имеющие более короткое «время жизни» (периоды полураспада 17 дней и 9,7 дня соответственно). По результатам проспективных исследований метод БТ является равной альтернативной радикальной простатэктомии, позволяющий добиться излечения пациентов с локализованным РПЖ низкого риска с обеспечением хорошего качества жизни [5, 6]. Пациентам благоприятного промежуточного риска метод БТ в монорежиме также обеспечивает стойкую безрецидивную выживаемость [7]. При более агрессивной форме болезни (группы неблагоприятного промежуточного риска и высокого риска) БТ может сочетаться с дистанционной лучевой терапией и короткого курса андрогенной депривационной терапии, что обеспечивает более высокие показатели выживаемости без биохимической прогрессии по сравнению с самостоятельной дистанционной лучевой терапией [8, 9]. У пациентов с РПЖ с дифференцировкой опухоли по шкале Глисон 9-10 баллов трехмодальная терапия в виде сочетания длительной андрогенной депривационной терапии, дистанционной лучевой терапии и БТ приводит к наибольшему снижению смертности от РПЖ и более длительному времени до метастазирования по сравнению с радикальной простатэктомией или ДЛТ в сочетании с гормональной терапией [10].
Малоинвазивность метода БТ дает возможность проводить лечение пациентам, имеющих терапевтические противопоказания к хирургическому лечению, а короткие сроки госпитализации пациента (3-5 дней) позволяет обеспечить быструю реабилитацию с практически незамедлительным возвращением к повседневной жизни. Ограничением применения метода является выраженное увеличение объема предстательной железы, связанное в том числе с доброкачественной гиперплазией, а также симптомы инфравезикальной обструкции. В данной ситуации оправдано применение гормональной терапии как метода циторедукции с целью уменьшения объема простаты и улучшения уродинамики [11, 12]. При отсутствии эффекта хирургическое лечение или самостоятельная дистанционная радиотерапия будут являться более оптимальными методами.
В РКОД МЗ РТ БТ в сочетании или без дистанционной лучевой терапией проводится с 2008 года. В наше исследование вошли большей частью пациенты с локализованным РПЖ низкого и промежуточного риска (94%). Строгий отбор пациентов на данный метод лечения, связанный с соблюдением онкологических показаний и учетом уродинамических ограничений, привел к достижению хороших онкологических результатов с обеспечением высокого качества жизни. Показатель выживаемости без биохимического рецидива в течение 14 лет во всей когорте пациентов составил 89,2% при медиане наблюдения 6,4 года. Как и предполагалось, значимым прогностическим фактором являлась группировка пациентов по группам риска, основанная на совокупности клинических факторов (стадия, дифференцировка опухоли, значение исходного уровня ПСА). Так, пациенты промежуточного риска имели риск биохимической неудачи в 2,654 раза выше, чем пациенты группы низкого риска. Клинически значимая поздняя генитоуринарная и гастроинтестинальная токсичность >2 степени (RTOG) установлена у 1,4% и 4% пациентов соответственно. При этом осложнения со стороны кишечника были только в группе пациентов, получивших сочетанную лучевую терапию.
При оценке отдаленных результатов лечения пациентов установлено существенное влияние на общую выживаемость развитие первично-множественных ЗНО. Исследования, посвященные изучению пациентов с РПЖ, отмечают роль лучевой терапии как фактора риска развития новых ЗНО. Частота вторых метахронных опухолей у пациентов с РПЖ, получивших лучевую терапию, по данным научных публикаций, в среднем колеблется от 1,14 до 8,7% [13, 14]. В частности, у пациентов, получивших дистанционную лучевую терапию, выявлен повышенный риск развития рака мочевого пузыря, колоректального рака и рака легкого [15]. Вместе с тем, при изучении результатов пациентов после БТ увеличения риска ПМЗО не отмечено, что возможно связано с более ограниченным воздействием ионизирующего излучения на окружающие ткани при данном методе лечения.
В нашем исследовании вторые и последующие метахронные ЗНО развились на разных сроках у 10,2% пациентов (51 человека), что привело к увеличению риска смерти более чем в 5 раз. Наибольшую долю в структуре смерти от вторых ЗНО составили опухоли желудочно-кишечного тракта (73,3%). Однако сложно сказать, являлись ли БТ или сочетанная радиотерапия значимыми факторами, инициирующими развитие ПМЗО у исследуемых пациентов. Предполагается, что на формирование риска ПМЗО в большей степени влияет синергизм радиотерапии в анамнезе с другими неблагоприятными факторами (образ жизни, генетические факторы и др.) [16, 17]. Таким образом, вопросы этиологии и совокупности факторов развития ПМЗО у пациентов с РПЖ остаются предметом изучения.
Ограничением репрезентативности результатов исследования является его дизайн, построенный на проведении ретроспективного анализа. Структура пациентов была неоднородна в связи с тем, что в трети случаев (29,5%) БТ была проведена в структуре сочетанной лучевой терапии. Кроме того, 18,7% пациентов на момент определения тактики лечения не имела точные данные о степени дифференцировки опухоли по шкале Глисон, и их стратификация по группам риска с дальнейшим формированием плана лечения проводилась по другим признакам (стадия cT, исходный уровень ПСА). Из 58 пациентов группы низкого риска без установленной градации опухоли по шкале Глисон биохимический рецидив, локальный рецидив, регионарный рецидив и отдаленные метастазы развились у 3 (5,2%), 2 (3,4%), 1 (1,7%) и 1 (1,7%) пациентов соответственно (среднее время наблюдения 7,3 года). Можно предположить, что данная когорта состояла в основном из пациентов очень низкого риска, которые, учитывая современные рекомендации, могли пойти по пути активного наблюдения без проведения незамедлительного специализированного лечения. С другой стороны, следует учитывать, что неопределенное гистологическое заключение может быть связано с дефектом техники выполнения мультифокальной биопсии, из чего есть вероятность занижения клинической стадии заболевания на момент формирования плана лечения.
Выводы
На сегодня брахитерапия с перманентной имплантацией источников низкой мощности дозы на основе изотопа I-125 зарекомендовал себя как высокоэффективный метод лечения локализованного рака предстательной железы, являющийся альтернативой хирургическому лечению, что подтверждают результаты нашего исследования, основанного на ретроспективной оценке результатов лечения пациентов в одном онкологическом учреждении. Стойкое излечение пациентов с обеспечением длительной жизни увеличивает риски развития вторых и последующих ЗНО, что должно учитываться специалистами при диспансерном наблюдении за пациентами с РПЖ.
Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Конфликт интересов отсутствует.
Литература.
- Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries // CA Cancer J. Clin. ― 2021. ― 71 (3). ― P. 209-49.
- Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. ― М.: МНИОИ им. П.А. Герцена ― филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. ― 252 с.
- Dess R.T., Suresh K., Zelefsky M.J., et al. Development and Validation of a Clinical Prognostic Stage Group System for Nonmetastatic Prostate Cancer Using Disease-Specific Mortality Results From the International Staging Collaboration for Cancer of the Prostate // JAMA Oncol. ― 2020, Dec 1. ― 6 (12). ― P. 1912.
- Roach M. 3rd, Marquez C., Yuo H.S., et al. Predicting the risk of lymph node involvement using the pre-treatment prostate specific antigen and Gleason score in men with clinically localized prostate cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. ― 1994. ― 28 (1). ― P. 33-7.
- Giberti C., Chiono L., Gallo F., et al. Radical retropubic prostatectomy versus brachytherapy for low-risk prostatic cancer: a prospective study // World J. Urol. ― 2009, Oct. ― 27 (5). ― P. 607-12.
- Giberti C., Gallo F., Schenone M., et al. Robotic prostatectomy versus brachytherapy for the treatment of low risk prostate cancer // Can J. Urol. ― 2017, Apr. ― 24 (2). ― P. 8728-33.
- Prestidge B.R., Winter K., Sanda M.G., et al. Initial Report of NRG Oncology/RTOG 0232: A Phase 3 Study Comparing Combined External Beam Radiation and Transperineal Interstitial Permanent Brachytherapy With Brachytherapy Alone for Selected Patients With Intermediate-Risk Prostatic Carcinoma // Int. J. Radiat. Oncol. ― 2016, Oct. ― 96 (2). ― P. S4.
- Morris W.J., Tyldesley S., Rodda S., et al. Androgen Suppression Combined with Elective Nodal and Dose Escalated Radiation Therapy (the ASCENDE-RT Trial): An Analysis of Survival Endpoints for a Randomized Trial Comparing a Low-Dose-Rate Brachytherapy Boost to a Dose-Escalated External Beam Boost for High- and Intermediate-risk Prostate Cancer // Int. J. Radiat. Oncol. ― 2017, Jun. ― 98 (2). ― P. 275-85.
- Stone N.N., Potters L., Davis B.J., et al. Multicenter Analysis of Effect of High Biologic Effective Dose on Biochemical Failure and Survival Outcomes in Patients With Gleason Score 7–10 Prostate Cancer Treated With Permanent Prostate Brachytherapy // Int. J. Radiat. Oncol. ― 2009, Feb. ― 73 (2). ― P. 341-6.
- Kishan A.U., Cook R.R., Ciezki J.P., et al. Radical Prostatectomy, External Beam Radiotherapy, or External Beam Radiotherapy With Brachytherapy Boost and Disease Progression and Mortality in Patients With Gleason Score 9-10 Prostate Cancer // JAMA. ― 2018, Mar 6. ― 319 (9). ― P. 896.
- Korzeniowski M.A., Crook J.M., Bowes D., et al. A Phase II trial of 8 weeks of degarelix for prostate volume reduction: Efficacy and hormonal recovery // Brachytherapy. ― 2018, May. ― 17 (3). ― P. 530-6.
- Gaudet M., Vigneault É., Foster W., et al. Randomized non-inferiority trial of Bicalutamide and Dutasteride versus LHRH agonists for prostate volume reduction prior to I-125 permanent implant brachytherapy for prostate cancer // Radiother. Oncol. ― 2016, Jan. ― 118 (1). ― P. 141-7.
- Jin T., Song T., Deng S., Wang K. Radiation-Induced Secondary Malignancy in Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis // Urol. Int. ― 2014. ― 93 (3). ― P. 279-88.
- Weir H.K., Johnson C.J., Thompson T.D. The effect of multiple primary rules on population-based cancer survival // Cancer Causes Control. ― 2013, Jun. ― 24 (6). ― P. 1231-42.
- Wallis C.J.D., Mahar A.L., Choo R., et al. Second malignancies after radiotherapy for prostate cancer: systematic review and meta-analysis // BMJ. ― 2016, Mar 2. ― P. i851.
- Grantzau T., Thomsen M.S., Væth M., Overgaard J. Risk of second primary lung cancer in women after radiotherapy for breast cancer // Radiother. Oncol. ― 2014. ― 111 (3). ― P. 366-73.
- Hegemann N.S., Schlesinger-Raab A., Ganswindt U., et al. Risk of second cancer following radiotherapy for prostate cancer: a population-based analysis // Radiat. Oncol. ― 2017. ― 12 (1). ― P. 1-8.