АКАЛАБРУТИНИБ И ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА В ПОСЛЕДУЮЩИХ ЛИНИЯХ У КОМОРБИДНОГО ПАЦИЕНТА. КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

© К.В. Меньшиков, А.В. Султанбаев, Ш.И. Мусин, И.А. Меньшикова, В.С. Чалов, Н.И. Султанбаева, А.Ш. Резяпова, 2023

УДК 616.155.392.2-036.12-08

 К.В. Меньшиков1,2, А.В. Султанбаев1, Ш.И. Мусин1, И.А. Меньшикова2, В.С. Чалов3, Н.И. Султанбаева1, А.Ш. Резяпова2

1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа

2ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа

3ООО «Центр ПЭТ-Технолоджи» ОП «Центр ядерной медицины г. Уфа», г. Уфа

Султанбаев Александр Валерьевич ― кандидат медицинских наук, заведующий отделом противоопухолевой лекарственной терапии ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ

450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1, тел. +7-905-002-22-95, e-mail: rsovaa@rambler.ru, ORCID ID: 0000-0003-0996-5995

Реферат. Согласно последним данным реестра SEER, заболеваемость хроническим лимфоцитарным лейкозом с поправкой на возраст составила 4,9 на 100 000 жителей в год, что делает это заболевание одним из наиболее распространенных типов лейкоза. Хронический лимфоцитарный лейкоз характеризуется клональной пролиферацией и накоплением зрелых, обычно CD5-позитивных В-клеток в крови, костном мозге, лимфатических узлах и селезенке. Тирозинкиназа Брутона играет значительную роль в выживании, пролиферации и адгезии злокачественных В-лимфоцитов при хроническом лимфоцитарном лейкозе. Ингибиторы тирозинкиназы Брутона изменили подходы к лечению данной патологии. Ибрутиниб, первый ингибитор тирозинкиназы Брутона, который, одобрен для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза и мелкоцитарной лимфомы. Акалабрутиниб ― это необратимый ингибитор тирозинкиназы Брутона нового поколения, с доказанной эффективностью при хроническом лимфоцитарном лейкозе и мелкоцитарной лимфомы с более коротким периодом полувыведения из плазмы и большей селективностью в отношении тирозинкиназы Брутона по сравнению с ибрутинибом. Приведено клиническое наблюдение лечения пациента с хроническим лимфоцитарным лейкозом с выраженной сопутствующей патологии. Получен длительный ответ, сохраняющийся более двух лет на терапии акалобрутинибом. Продемонстрированное клиническое наблюдение подтверждает эффективность акалабрутиниба у пожилого пациента с массой сердечно сосудистой патологии, а также минимальное количество нежелательных явлений.

Ключевые слова: хронический лимфоцитарный лейкоз, тирозинкиназа Брутона, акалобрутиниб, ибрутиниб.

Согласно последним данным реестра SEER, заболеваемость хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) с поправкой на возраст составила 4,9 на 100 000 жителей в год, что делает ХЛЛ одним из наиболее распространенных типов лейкоза [1]. Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 70 лет. Только 19,1% пациентов с ХЛЛ моложе 45 лет [1]. Примерно у 0,6% мужчин и женщин будет диагностирован ХЛЛ в какой-то период их жизни. По оценкам SEER, в 2021 году выявлено 21 250 новых случаев ХЛЛ в США, что составляет 1,1% от всех новых случаев рака. В 2018 году, в США насчитывалось 195 129 человек, с ХЛЛ [1]. Хотя заболеваемость ХЛЛ была стабильной в течение последних двух десятилетий, смертность снижалась. Это конечно связано с возможностями терапии данной патологии. Уровень смертности, связанной с ХЛЛ, составил 1,1 на 100 000 мужчин и женщин в год в США, а 5-летняя относительная выживаемость пациентов с ХЛЛ в 1975 году составляла 65,1% и неуклонно увеличивалась за последние десятилетия; в 2021 году этот показатель составил 87,2% [1]. Аналогичные данные относительно эпидемиологии ХЛЛ были получены в Европе, в то время как в азиатских странах и этнических группах заболеваемость ниже [2-4].

ХЛЛ характеризуется клональной пролиферацией и накоплением зрелых, обычно CD5-позитивных В-клеток в крови, костном мозге, лимфатических узлах и селезенке [5]. Способность генерировать клональные В-клетки, по-видимому, приобретается на стадии гемопоэтических стволовых клеток, предполагая, что первичное лейкемогенное событие при ХЛЛ может включать мультипотентные, самообновляющиеся гемопоэтические стволовые клетки [6]. Процесс поэтапной лейкемической трансформации становится все более понятным. ХЛЛ часто инициируется потерей или добавлением большого хромосомного материала (например, делецией 13q, делеция 11q и трисомия 12), за которыми позже следуют дополнительные мутации, которые делают лейкоз все более агрессивным [7]. Примерно 80% всех пациентов с ХЛЛ имеют по крайней мере одно из четырех распространенных хромосомных изменений: делецию в хромосоме 13q14.3 (del[13q]), del(11q), del(17p) или трисомию 12,8 Del(13q), которая является наиболее распространенным хромосомным изменением, происходящим до 55% всех случаев ХЛЛ. Изолированная del (13q14) характеризуется доброкачественным течением заболевания. МикроРНК miR-15a и 16-1 расположены в критической области del(13q14)9 и регулируют экспрессию белков, которые могут ингибировать апоптоз или которые участвуют в прогрессировании клеточного цикла [8]. Делеции короткого плеча хромосомы 17 (del(17p)) обнаружены у 5-8% пациентов, не прошедших химиотерапию. Пациенты с ХЛЛ, несущие клон del(17p), демонстрируют выраженную резистентность к химиотерапии [9]. Мутации в гене TP53 обнаруживаются у 4-37% пациентов с ХЛЛ и в ряде исследований продемонстрирован очень плохой прогноз [10].

Тирозинкиназа Брутона (BTK) играет значительную роль в выживании, пролиферации и адгезии злокачественных В-лимфоцитов при ХЛЛ [11-13]. Ингибиторы BTK изменили подходы к лечению ХЛЛ [14-17]. Ибрутиниб, первый ингибитор BTK, который одобрен для лечения ХЛЛ и мелкоцитарной лимфомы [18, 19]. В исследованиях III фазы, где сравнивался ибрутиниб и химио-иммунотерапия у ранее не получавших лечения пациентов (RESONATE-2) или рецидивирующим (RESONATE) ХЛЛ получены преимущества в выживаемости при применении ибрутиниба. Но в свою очередь токсичность привела к отмене терапии ибрутинибом у 28% и 12% пациентов при медиане наблюдения 60 и 44 месяца соответственно [20, 21]. Систематический обзор и мета-анализ рандомизированных исследований ибрутиниба продемонстрировали повышенный риск фибрилляции предсердий и артериальной гипертензии [22]. В вышеупомянутых анализах исследований RESONATE-2 и RESONATE частота фибрилляции предсердий составила 16% и 11% соответственно, а частота артериальной гипертензии ― 26% и 20% соответственно [20, 21].

Акалабрутиниб ― это необратимый ингибитор BTK нового поколения, с доказанной эффективностью при ХЛЛ и мелкоцитарной лимфомы с более коротким периодом полувыведения из плазмы и большей селективностью в отношении BTK по сравнению с ибрутинибом [18, 19, 23]. Акалабрутиниб продемонстрировал лучшие результаты по выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с химиоиммунотерапией в исследованиях III фазы у пациентов с ранее не леченным (ELEVATE-TN) или рецидивирующим и рефрактерным (ASCEND) ХЛЛ. Прекращение лечения по поводу токсичности отмечено у 9% и 11% пациентов при медиане наблюдения 28,3 и 16,1 месяцев соответственно [16, 17]. Случаев прекращения лечения из-за нежелательных явлений в долгосрочных анализах II фазы клинического исследования монотерапии aкалабрутинибом при ранее нелеченном или рецидивирующем и рефрактерном ХЛЛ было отмечено у 6% и 11% пациентов, соответственно, при медиане наблюдения 53 и 41 месяц [24, 25]. Акалабрутиниб также продемонстрировал эффективность и переносимость у пациентов с ХЛЛ, не переносящих ибрутиниб [26].

В исследовании III фазы ELEVATE-RR проспективно оценивалась эффективность и безопасность акалабрутиниба и ибрутиниба у пациентов с ранее леченным ХЛЛ, чтобы проверить гипотезу о том, что акалабрутиниб не уступает ибрутинибу по ВБП с улучшенной переносимостью. В исследование включались пациенты в возрасте 18 лет и старше, ранее получавшие терапию по поводу ХЛЛ, нуждались в лечении в соответствии с критериями  International Workshop on CLL [27]. Статус по ECOG был 2 балла и менее и у пациентов было наличие del(17)(p13.1) и/или del(11) (q22.3), подтвержденной центральной лабораторией. Пациенты с серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями, получавшие сопутствующее лечение варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К, ранее принимавшие ингибиторы BTK или BCL-2 или нуждавшиеся в лечении ингибиторами протонной помпы, были исключены [28].

С октября 2015 по ноябрь 2017 года 808 пациентов прошли скрининг на соответствие критериям, и 533 пациента были рандомизированы в 124 центрах в 15 странах для получения акалабрутиниба (268) или ибрутиниба (265). Средний возраст составил 66 лет (28-89 лет), 241 (45,2%) пациент имели del(17)(p13.1) и 342 (64,2%) имели del(11)(q22.3). Среднее количество предшествующих терапий составило две в обеих группах [28]. На этапе среза данных для окончательного анализа (сентябрь 15, 2020), 124 (46,3%) пациента на акалабрутинибе и 109 (41,1%) пациентов на ибрутинибе продолжали лечение. При медиане наблюдения 40,9 месяцев (диапазон 0,0-59,1) медиана ВБП, составила 38,4 месяца в обеих группах (акалабрутиниб: 95% ДИ от 33,0 до 38,6; ибрутиниб: 95% ДИ, 33,0-41,6; ОР 1,00; 95% ДИ 0,79-1,27; (рис. 1А)).

ВБП, оцененная независимым комитетом, в целом была сопоставим в заранее определенных подгруппах, включая пациентов с del(17)(p13.1) и del(11)(q22.3) и независимо от количества предшествующих линий терапии. Медиана ОВ не была достигнута ни в одной из групп: 63 (23,5%) случая смерти при терапии акалабрутинибом и 73 (27,5%) при терапии ибрутинибом (ОР, 0,82; 95% ДИ от 0,59 до 1,15; (рис. 1B)).

По оценке независимого комитета, общий уровень ответов составил 81,0% (217 из 268; 95% ДИ от 75,8 до 85,2) для акалабрутиниба и 77,0% (204 из 265; 95% ДИ от 71,5 до 81,6) для ибрутиниба. Последующая противоопухолевая терапия ХЛЛ была начата 60 (23,3%) пациентам после лечения акалабрутинибом и 56 (22,2%) пациентам после ибрутиниба.

Рис. 1. А. Кривая Каплана ― Мейера ВБП в исследовании ELEVATE-RR, оцененная независимым комитетом (первичная конечная точка). В. Кривая Каплана ― Мейера ОВ (вторичная конечная точка) [28]

Fig. 1. A. Kaplan ― Meyer’s curve progression-free survival in the ELEVATE-RR study, evaluated by an independent committee (primary endpoint). B. Kaplan ― Meyer’s curve overall survival rate (secondary endpoint) [28]

Средняя продолжительность лечения составила 38,3 месяца (диапазон 0,3-55,9 месяцев) в группе акалабрутиниба и 35,5 месяцев (диапазон 0,2-57,7 месяцев) в группе ибрутиниба. Наиболее распространенные нежелательные явления любой степени тяжести, выявляемые по меньшей мере у 10% пациентов в любой подгруппе включали диарею, головную боль, кашель, артралгию, появление гематом, фибрилляцию предсердий, артериальную гипертонию, инфекцию мочевыводящих путей, боли в спине, мышечные спазмы и диспепсию). Нежелательные явления 3-й степени или выше наблюдались у 68,8% (183) пациентов, получавших акалабрутиниб, и у 74,9% (197), получавших ибрутиниб. Наиболее часто встречающиеся нежелательные явления 3-я степени и выше отмеченные по меньшей мере у 5% пациентов в любой группе были цитопении, пневмонии и артериальная гипертензия. Наиболее распространенные серьезные нежелательные явления, встречающиеся, по крайней мере, у 5% пациентов в подгруппе были пневмония (27 [10,2%] в группе акалабрутиниба и 26 [9,9%] в группе ибрутиниба), анемия (14 [5,3%] и 13 [4,9%] соответственно) и фибрилляция предсердий (6 [2,3%] и 14 [5,3%] соответственно). Развитие нежелательных явлений привело к прекращению лечения у 14,7% (39) пациентов, получавших акалабрутиниб и у 21,3% (56), получавших ибрутиниб. Нежелательные явления, приводящие к прерыванию приема или снижению дозы, наблюдались с одинаковой частотой в обеих группах.

Таким образом, в этом первом прямом сравнительном исследовании III фазы ибрутиниба с акалабрутинибом при ХЛЛ акалабрутиниб не уступает по ВБП и обладает более лучшими показателями по безопасности при меньшем количестве случаев фибрилляции предсердий и прекращении лечения из-за нежелательных явлений по сравнению с ибрутинибом. Эти результаты клинических испытаний демонстрируют, что акалабрутиниб лучше переносится и обладает аналогичной эффективностью с ибрутинибом у ранее получавших лечение пациентов с ХЛЛ.

Ниже хотелось бы продемонстрировать клиническое наблюдение лечения пациентки с ХЛЛ акалабрутинибом в реальной клинической практике.

Пациент Ф. 1936 г.р. впервые в сентябре 2016 года обратился по поводу нарастания слабости и наличия увеличенных периферических лимфатических узлов в республиканский клинический онкологический диспансер. При обращении было установлено наличие периферической лимфоаденопатии, а так же присутствовали симптомы интоксикации. На момент дебюта заболевания пациенту было 80 лет. Из сопутствующей патологии отмечено следующее: ишемическая болезнь сердца, постинфарктный кардиосклероз (2012 г.). AV-блокада III ст., имплантация ЭКС (2012 г.). ХСН I, ФК II. Гипертоническая болезнь III стадия, степень III, риск 4. Так же в 2011 году пациенту проведен курс рентгентерапии по поводу базальноклеточного рака кожи лба.

В соответствии с клиническими рекомендациями в сентябре 2016 года пациенту произведена биопсия подмышечного лимфоузла справа, трепанобиопсия костного мозга. Диагноз был подтвержден морфологически и данными иммуногистохимического исследования ― В клеточная мелкоклеточная лимфома, CD20+. Также методом иммунофенотипирования выявлена пролиферация В-лимфоцитов CD19+ CD5+ CD23+ CD20+ CD38+, характерная для хронического лимфолейкоза. В общем анализе крови на момент установления диагноза отмечены следующие показатели ― лейкоцитоз 43,4х109/л, абсолютный лимфоцитоз 14,54х109/л, гемоглобин 114 г/л, тромбоциты 322х109/л. Пациенту проведено молекулярно-генетическое исследование на наличие del(17p) и/или мутаций TP53, а так же мутационный статус генов вариабельного региона иммуноглобулинов (IGHV). Мутаций не было выявлено. Проведена оценка международного прогностического индекса для ХЛЛ, сумма баллов составила 4, что соответствует высокому уровню прогрессирования [29]. Пациенту проведено ПЭТ КТ, констатировано поражение шейных, подмышечных, забрюшинных и внутритазовых лимфатических узлов. С учетом уровня гемоглобина более 100 г/л (114 г/л), тромбоцитов более 100х109/л (322х109/л) и поражения более трех лимфатических областей установлена стадия заболевания В по Binet [30]. Таким образом, на момент начала терапии установлен диагноз: Хронический лимфолейкоз, стадия В по Binet.

Тогда же в 2016 году пациенту проведено 2 курса ПХТ в режиме R-СVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон) в качестве терапии первой линии. Выбор данного режима был обусловлен возрастом пациента и наличием массивного поражения. Но следует отметить, что при первом контрольном ПЭТ КТ от 03.02.2017 года констатирована прогрессия заболевания. Проведена смена режима терапии на R-B (ритуксимаб, бендамустин). Бендамустин ― это старый препарат, который лишь недавно был тщательно исследован и добавлен в арсенал для лечения ХЛЛ [31]. Механизм действия бендамустина сложен и до конца не выяснен. В основном это включает индуцирование апоптоза посредством активации реакций стресса, связанных с повреждением ДНК, и ингибирования контрольных точек митоза, что приводит к митотической катастрофе, за которой следует гибель клеток [32]. Тем не менее, исследования in vitro показали, что цитотоксическая активность бендамустина на клеточных линий ХЛЛ, синергически усиливается добавлением ритуксимаба [33]. На фоне терапии бендамустином в комбинации с ритуксимабом у пациента развились базально-клеточные карциномы кожи лба и правого предплечья, по поводу чего в период с 17.11.2017 г. по 30.11.2017 г. проведена лучевая терапия на область кожи лба СОД 4000 сГР, на область кожи правого предплечья СОД 1000 сГр.

После трех курсов терапии в режиме бендамустин и ритуксимаб была достигнута стабилизация заболевания, и с учетом возраста пациента, а также сопутствующей патологии решено оставить на динамическом наблюдении без специального лечения. На момент окончания второй линии терапии показатели периферической крови нормализовались ― лейкоциты 6,3х109/л, лимфоциты 1,4х109/л, гемоглобин 121 г/л, тромбоциты 301х109/л по данным ПЭТ КТ констатирована стабилизация заболевания.

В ноябре 2018 года, то есть более чем через 16 месяцев с момента окончания терапии второй линии зарегистрирована прогрессия заболевания. Прогрессирование подтверждено данными ПЭТ КТ от 15.11.2018 года в виде нарастания количества и активности специфически пораженных лимфатических узлов. Также отмечено нарастание абсолютного лимфоцитоза до 34,8х109/л, причем следует отметить, что основные жалобы пациента были связаны с конгломератами увеличенных лимфатических узлов в подмышечных областях с обеих сторон, что существенно снижало качество жизни пациента. С учетом выше изложенных обстоятельств пациенту проведен курс лучевой терапии в период 26.11.2018 г. по 14.12.2018 г. на подмышечные лимфоузлы с обеих сторон (СОД 30 Гр). Констатирована стабилизация заболевания, которая сохранялась до мая 2018 года. В мае 2018 года очередное прогрессирование заболевания, подтвержденное данными ПЭТ КТ и клиническими анализами. С учетом коморбидности пациента начата терапия ритуксимабом в монорежиме подкожной формой в дозе 1400 мг. С 08.05.2019 г. по 10.09.2019 г. проведена иммунотерапия ритуксимабом в подкожной форме в дозе 1400 мг, суммарно 6 введений. Достигнута стабилизация заболевания. Также следует отметить, что в 2018 году пациент перенес коронографию и стентирование коронарных артерий.

В январе 2020 года пациент вновь обратился с жалобами на нарастание слабости, по данным ПЭТ КТ констатирована прогрессия заболевания. С 13.01.2020 г. по 13.03.2020 г. проведено 3 курса химиотерапии в режиме G-B (обинутузумаб, бендамустин). Благодаря демонстрации эффективности бендамустина in vitro в клеточных линиях ХЛЛ, он стал привлекательным средством для терапии ХЛЛ [34]. Ключевым исследованием является сравнение бендамустина (100 мг/м2 в 1 и 2 дни цикла) с хлорамбуцилом (0,8 мг/кг в 1 и 15 дни) у 319 пациентов в течение 6 курсов терапии [35]. Основной целью исследования было достижение ЧОО у 68% в группе бендамустина по сравнению с 31% в группе хлорамбуцила. Также преимущество было отмечено в улучшении ВБП с медианой 21,6 месяцев в группе бендамустина по сравнению всего с 8,3 месяцами в группе хлорамбуцила. Также была подтверждена целесообразность применения обинутузумаба в комбинации с бендамустином в дозе 90 мг/м2 (G-B) в исследовании IB фазы GALTON [36]. Число пациентов в группе G-B составило 20 с впечатляющим показателем ЧОО 90%. После медианы наблюдения в 23,5 месяца ни один из пациентов не спрогрессировал и не умер. Уровень безопасности был управляемым, при этом наиболее заметным побочным эффектом была реакция, связанная с инфузией, у 90% пациентов, возникающая преимущественно при первом цикле G-B.

На фоне проводимой химиотерапии у пациента развился вторичный иммунодефицит, с октября по декабрь 2020 г. проводилась терапия иммуноглобулинами (Привиджен 1 раз в 4 недели). Ухудшение самочувствия с января 2021 г. в виде роста подмышечных лимфоузлов, нарастания болевого синдрома, общей слабости. По данным ПЭТ/КТ от 29.01.2021 г. ― увеличение размеров лимфоузлов выше и ниже диафрагмы (рис. 2а-в). Констатирована прогрессия заболевания.


Рис. 2. Данные ПЭТ КТ от 29.01.2021 г. Справа подмышечные лимфоузлы ― множественные, активны 42х25 мм SUVmax 3,6. Наружный подвздошный лимфоузел справа 14 мм SUVmax 1,6. Ретрокруральные лимфоузлы до 16 мм SUVmax 2,7 

Fig. 2. PET CT data from 29.01.2021. On the right axillary lymph nodes ― multiple, active 42×25 mm SUVmax 3,6. External iliac lymph node on the right 14 mm SUVmax 1,6. Retrocrural lymph nodes up to 16 mm SUVmax 2,7

С 02.02.2021 г. по 10.02.2021 г. проведен 1 курс противорецидивной химиотерапии 4 линии в режиме CEPP (циклофосфамид, этопозид, дакарбазин, преднизолон) с редукцией доз химиопрепаратов на 30% в связи с коморбидностью пациента. После курса химиотерапии отмечена гематологическая токсичность ― тромбоцитопения III ст., анемия II ст., усиление слабости до III ст. Таким образом, констатирована непереносимость химиотерапии на тот момент. Пациент находился на динамическом наблюдении до марта 2021 года. По данным ПЭТ КТ рост очагов (рис. 3а-в).

Рис. 3. Данные ПЭТ КТ от 25.08.2021 г. Периферические лимфоузлы: справа подмышечные, подключичные ― множественные, рост фиксации ФДГ прежних размеров, 38х20 мм SUVmax 7,3. Тазовые и периферические лимфоузлы: тазовые, паховые ― с ростом активности в динамике, 13 мм SUVmax 2,6, 18 мм SUVmax 5,5, 23х16 мм SUVmax 6,8. 4 балла по шкале Deauville

Fig. 3. PET CT data from 25.08.2021. Peripheral lymph nodes: axillary on the right, subclavian ― multiple, growth of FDG fixation of the previous size, 38×20 mm SUVmax 7,3. Pelvic and peripheral lymph nodes: pelvic, inguinal ― with an increase in activity in dynamics, 13 mm SUVmax2,6, 18 mm SUVmax 5,5, 23×16 mm SUVmax 6,8. 4 points on the Deauville scale

Рассмотрев возможные варианты лечения данного пациента, с 02.03.2021 г. начата лекарственная противоопухолевая терапия 5 линии акалабрутинибом в монорежиме. Терапия начата в стандартной дозировке акалабрутиниб по 100 мг, внутрь независимо от приема пищи, 2 раза в сутки в течение 30 дней, общей дозой за курс 6000 мг.

На контрольном ПЭТ КТ через три месяца терапии зарегистрирован частичный ответ (рис. 4а-в).

Рис. 4. Данные ПЭТ КТ от 03.05.2022 г. Лимфоузлы шеи уменьшились, менее активны, контроль справа парафарингеальный не увеличен, не активен, подбородочный 10х13 мм SUVmax 1,7. Периферические лимфоузлы: справа менее активны подмышечные, подключичные (часть с уменьшением размеров), контрольный 37х17 мм SUVmax 3,2. Ретрокруральные лимфоузлы без динамики SUVmax 2,5, парастернальные ― не увеличены, не активны (ранее единичные слабо активные). Тазовые, паховые л/узлы уменьшились, не активны: наружный подвздошный справа 10 мм, паховый справа 12 мм SUVmax 1,2. 3 балла по шкале Deauville

Fig. 4. PET CT data from 03.05.2022. Neck lymph nodes decreased, less active, control on the right parapharyngeal is not enlarged, not active, chin 10×13 mm SUVmax 1,7. Peripheral lymph nodes: on the right less active axillary, subclavian (part with a decrease in size), control 37×17 mm SUVmax 3,2. Retrocrural lymph nodes without dynamics SUVmax 2,5, parasternal ― not enlarged, not active (previously isolated weakly active). Pelvic, inguinal lymph nodes have decreased, are not active: external iliac on the right 10 mm, inguinal on the right 12 mm SUVmax 1,2. 3 points on the Deauville scale

На фоне проводимой терапии акалабрутинибом в 2021 году пациенту проведен курс лучевой терапии на область кожи левого плеча СОД 1000 сГр по поводу базальноклеточного рака кожи.

Из нежелательных явлений следует отметить жалобы пациента на головную боль в течении первых 3-4 недель терапии, эпизоды диареи II степени, артралгию. Нежелательные явления не потребовали редукции доза акалабрутиниба.

В настоящее время пациент продолжает терапию акалабрутинибом по 100 мг два раза в сутки в течение 24 месяцев. Сохраняется частичный ответ на проводимую терапию. Следует отметить, что при рецидивах повторной биопсии лимфатических узлов не выполнялись ввиду отказа пациента.

 Обсуждение

Современные возможности терапии ХЛЛ позволяют достичь высоких показателей как ВБП, так и ОВ. В приведенном клиническом наблюдении акалабрутиниб назначен в 5 линии терапии ХЛЛ. Мы ожидали результатов в терапии соответствующие результатам первого исследования по оценке эффективности акалабрутиниба в лечении ХЛЛ, ACE-CL-001 (NCT02029443) Ib/II фазы опубликованым J. Byrd и соавт. в 2020 г. В это исследование вошли пациенты, ранее не получавшие лечение, и пациенты c рецидивами ХЛЛ, а также имеющие ХЛЛ высокого риска и непереносимость ибрутиниба. Монотерапия акалабрутинибом продемонстрировала высокую ЧОО наряду с большой продолжительностью ремиссий у пациентов с рецидивами ХЛЛ (n=134) [37]. Так же в исследовании ACE-CL-001 в когорте первичных пациентов (n=99) ЧОО для акалабрутиниба составила 97% при медиане срока наблюдения 42 мес. [38]. В исследовании II фазы (ACE-CL-208; NCT02717611), в которое включены 60 пациентов с рецидивами ХЛЛ с непереносимостью ибрутиниба из-за нежелательных явлений 3–4-й степени, 3 (5%) достигли полной ремиссии и 40 (67%) ― частичной ремиссии [39].

Необходимо отметить, что пациент в приведенном клиническом случае являлся достаточно коморбидным с массой сопутствующей патологии, включая сердечно-сосудистые заболевания, такие как ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, AV-блокада III ст., в анамнезе перенесенный инфаркт миокарда. Также на момент начала терапии акалабрутинибом пациенту было 84 года. Во время применения акалабрутиниба нежелательные явления обычно незначительны (1–2-я степень), и частота их со временем при продолжении терапии снижается [40, 41]. Тем не менее у акалабрутиниба есть преимущества по сравнению с ибрутинибом с точки зрения лучшей переносимости. В первую очередь регистрировалось меньшее число геморрагических осложнений 3-й степени или более ― частых причин прекращения приема ибрутиниба [42]. Для пациента с сопутствующей кардиогенной патологией более важным представляется кардиотоксичность терапии. В отличие от ибрутиниба акалабрутиниб приводил к меньшей гибели клеток как предсердных, так и желудочковых кардиомиоцитов (p<0,0001), что согласуется с выводами о том, что акалабрутиниб обладает меньшей кардиотоксичностью в сравнении с ибрутинибом [43]. Это особенно важно для пожилых пациентов, у которых больше риск непереносимости ибрутиниба и фибриляции предсердий а также внезапной смерти [44].

Заключение

Акалабрутиниб является более мощным и селективным необратимым ингибитором тирозинкиназы Брутона. В отличие от ибрутиниба он имеет минимальную активность против нецелевых киназ (EGFR, ITK, SRC), что напрямую связано с меньшей частотой развития побочных эффектов. Так же следует отметить удовлетворительную переносимость акалабрутиниба пожилыми пациентами с сопутствующей патологией. Характер нежелательных явлений у акалабрутиниба, таких как головные боли, кашель следует учитывать при терапии этим препаратом. Продемонстрированное клиническое наблюдение подтверждает эффективность акалабрутиниба у пожилого пациента с массой сердечно-сосудистой патологии, а также минимальное количество нежелательных явлений. Терапия на протяжении 24 месяцев не выявила каких-либо не типичных нежелательных явлений, чем те, что отмечены в клинических исследованиях.

 Литература

  1. The Surveillance E, and End Results (SEER) Program of the National Cancer Institute. Cancer Stat Facts: Leukemia—Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/clyl.html; 2021.
  2. Sant M., Allemani C., Tereanu C., et al. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project // Blood. ― 2010. ― 116. ― P. 3724-3734.
  3. Yang C., Zhang X. Incidence survey of leukemia in China // Chin Med. Sci J. ― 1991. ― 6. ― P. 65-70.
  4. Bassig B.A., Au W.Y., Mang O., et al. Subtype-specific incidence rates of lymphoid malignancies in Hong Kong compared to the United States, 2001-2010 // Cancer Epidemiol. ― 2016. ― 42. ― P. 15-23.
  5. Hallek M., Cheson B.D., Catovsky D., et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL // Blood. ― 2018. ― 131. ― P. 2745-2760.
  6. Kikushige Y., Ishikawa F., Miyamoto T., et al. Self-renewing hematopoietic stem cell is the primary target in pathogenesis of human chronic lymphocytic leukemia // Cancer Cell. ― 2011. ― 20. ― P. 246-259.
  7. Landau D.A., Tausch E., Taylor-Weiner A.N., et al. Mutations driving CLL and their evolution in progression and relapse // Nature. ― 2015. ― 526. ― P. 525-530.
  8. Klein U., Lia M., Crespo M., et al. The DLEU2/miR-15a/16-1 cluster controls B cell proliferation and its deletion leads to chronic lymphocytic leukemia // Cancer Cell. ― 2010. ― 17. ― P. 28-40.
  9. Hallek M., Fischer K., Fingerle-Rowson G., et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial // Lancet. ― 2010. ― 376. ― P. 1164-1174.
  10. Zenz T., Vollmer D., Trbusek M., et al. TP53 mutation profile in chronic lymphocytic leukemia: evidence for a disease specific profile from a comprehensive analysis of 268 mutations // Leukemia. ― 2010. ― 24. ― P. 2072-2079.
  11. Wen T., Wang J., Shi Y., et al. Inhibitors targeting Bruton’s tyrosine kinase in cancers: Drug development advances // Leukemia. ― 2021. ― 35. ― P. 312-332.
  12. Kil L.P., de Bruijn M.J., van Hulst J.A., et al. Bruton’s tyrosine kinase mediated signaling enhances leukemogenesis in a mouse model for chronic lymphocytic leukemia // Am. J. Blood Res. ― 2013. ― 3. ― P. 71-83.
  13. de Rooij M.F., Kuil A., Geest C.R., et al. The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia // Blood. ― 2012. ― 119. ― P. 2590-2594.
  14. Burger J.A., Tedeschi A., Barr P.M., et al. Ibrutinib as initial therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia // N. Engl. J. Med. ― 2015. ― 373. ― P. 2425-2437.
  15. Byrd J.C., Brown J.R., O’Brien S., et al: Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia // N. Engl. J. Med. ― 2014. ― 371. ― P. 213-223.
  16. Ghia P., Pluta A., Wach M., et al. ASCEND: Phase III, randomized trial of acalabrutinib versus idelalisib plus rituximab or bendamustine plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. ― 2020. ― 38. ― P. 2849-2861.
  17. Sharman J.P., Egyed M., Jurczak W., et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): A randomised, controlled, phase 3 trial // Lancet. ― 2020. ― 395. ― P. 1278-1291.
  18. Barf T., Covey T., Izumi R., et al. Acalabrutinib (ACP-196): A covalent Bruton tyrosine kinase inhibitor with a differentiated selectivity and in vivo potency profile // J. Pharmacol. Exp. Ther. ― 2017. ― 363. ― P. 240-252.
  19. Imbruvica [package insert]. Sunnyvale, CA; Horsham, PA, Pharmacyclics; Janssen Biotech, 2020.
  20. Byrd J.C., Hillmen P., O’Brien S., et al. Long-term follow-up of the RESONATE phase 3 trial of ibrutinib vs ofatumumab // Blood. ― 2019. ― 133. ― P. 2031-2042.
  21. Burger J.A., Barr P.M., Robak T., et al. Long-term efficacy and safety of first-line ibrutinib treatment for patients with CLL/SLL: 5 years of follow-up from the phase 3 RESONATE-2 study // Leukemia. ― 2020. ― 34. ― P. 787-798.
  22. Caldeira D., Alves D., Costa J., et al. Ibrutinib increases the risk of hypertension and atrial fibrillation: Systematic review and meta-analysis // PLoS One. ― 2019. ― 14. ― P. e0211228.
  23. Byrd J.C., Harrington B., O’Brien S., et al. Acalabrutinib (ACP-196) in relapsed chronic lymphocytic leukemia // N. Engl. J. Med. ― 2016. ― 374. ― P. 323-332.
  24. Byrd J.C., Woyach J.A., Furman R.R., et al. Acalabrutinib in treatment-naive chronic lymphocytic leukemia // Blood. ― 2021. ― 137. ― P. 3327-3328.
  25. Byrd J.C., Wierda W.G., Schuh A., et al. Acalabrutinib monotherapy in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: Updated phase 2 results // Blood. ― 2020. ― 135. ― P. 1204-1213.
  26. Awan F.T., Schuh A., Brown J.R., et al. Acalabrutinib monotherapy in patients with chronic lymphocytic leukemia who are intolerant to ibrutinib // Blood Adv. ― 2019. ― 3. ― P. 1553-1562.
  27. Hallek M., Cheson B.D., Catovsky D., et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: A report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines // Blood. ― 2008. ― 111. ― P. 5446-5456.
  28. Byrd J.C., Hillmen P., Ghia P., et al. Acalabrutinib Versus Ibrutinib in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia: Results of the First Randomized Phase III Trial // J. Clin. Oncol. ― 2021, Nov 1. ― 39 (31). ― P. 3441-3452. doi: 10.1200/JCO.21.01210. Epub 2021 Jul 26. PMID: 34310172; PMCID: PMC8547923
  29. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLLIPI): a meta-analysis of individual patient data // Lancet Oncol. Lancet Publishing Group. ― 2016. ― Vol. 17, №6. ― P. 779-790.
  30. Hallek M. et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL // Blood. American Society of Hematology. ― 2018. ― Vol. 131, №25. ― P. 2745-2760.
  31. Cheson B.D. & Rummel M.J. Bendamus-tine: rebirth of an old drug // Journal of Clinical Oncology. ― 2009. ― 27. ― P. 1492-1501.
  32. Leoni L.M., Bailey B., Reifert J., et al. Bendamustine (Treanda) displays a distinct pattern of cytotoxicity and unique mechanistic features compared with other alkylating agents // Clinical Cancer Research. ― 2008. ― 14. ― P. 309-317.
  33. Rummel M.J., Chow K.U., Hoelzer D., et al. In vitro studies with bendamustine: enhanced activity in combination with rituximab // Seminars in Oncology. ― 2002. ― 29. ― P. 12-14.
  34. Schwänen C., Hecker T., Hübinger G., et al. In vitro evaluation of bendamustine induced apoptosis in B-chronic lymphocytic leukemia // Leukemia. ― 2002. ― 16. ― P. 2096-105.
  35. Knauf W.U., Lissichkov T., Aldaoud A., et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. ― 2009. ― 27. ― P. 4378-84. https://doi.org/10.1200/JCO.2008.20.8389
  36. Brown J.R., O’Brien S., Kingsley C.D., et al. Obinutuzumab plus fludarabine/cyclophosphamide or bendamustine in the initial therapy of CLL patients: the phase 1b GALTON trial // Blood. ― 2015. ― 125. ― P. 2779-85.
  37. Петренко А.А., Кислова М.И., Дмитриева Е.А., и др. Акалабрутиниб в терапии хронического лимфолейкоза: обзор актуальных данных // Современная онкология. ― 2021. ― 23 (2). ― С. 332-338.
  38. Byrd J.C., Woyach J.A., Furman R.R., et al. Acalabrutinib in treatment-naive chronic lymphocytic leukemia: Mature results from phase II study demonstrating durable remissions and long-term tolerability // J. Clin. Oncol. ― 2020. ― 38 (15suppl.). ― 8024. doi: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.8024
  39. Rogers K.A., Thompson P.A., Allan J.N., et al. Phase 2 study of acalabrutinib in ibrutinib (IBR)-intolerant patients (pts) with relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia (CLL) // J. Clin. Oncol. ― 2019. ― 37 (15 suppl.). ― P. 7530. doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.7530
  40. Byrd J.C., Owen R., O’Brien S.M., et al. Pooled analysis of safety data from clinical trials evaluating acalabrutinib monotherapy in hematologic malignancies // Blood. ― 2017. ― 130 (Suppl. 1). ― P. 4326.
  41. Byrd J.C., Furman R.R., Coutre S.E., et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia // N. Engl. J. Med. ― 2013. ― 369 (1). ― P. 32-42. doi: 10.1056/NEJMoa1215637
  42. Stephens D.M., Byrd J.C. How I manage ibrutinib intolerance and complications in patients with chronic lymphocytic leukemia // Blood. ― 2019. ― 133 (12). ― P. 1298-307. doi: 10.1182/blood-2018-11-846808
  43. Shafaattalab S., Lin E., Christidi E., et al. Ibrutinib Displays Atrial-Specific Toxicity in Human Stem Cell-Derived Cardiomyocytes // Stem Cell Reports. ― 2019. ― 12 (5). ― P. 996-1006. doi: 10.1016/j.stemcr.2019.03.011
  44. Salem J.E., Manouchehri A., Bretagne M., et al. Cardiovascular toxicities associated with ibrutinib // J. Am. Coll Cardiol. ― 2019. ― 74 (13). ― P. 1667-8.