ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ И КЛЕТОЧНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ЛЕЧЕНИИ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА У ДЕТЕЙ

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

© К.И. Утешева, Т.Т. Валиев, К.И. Киргизов, С.Р. Варфоломеева, 2023

УДК 616-006.442-053.2-08

 К.И. Утешева, Т.Т. Валиев, К.И. Киргизов, С.Р. Варфоломеева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ, г. Москва

Утешева Кристина Игоревна ― врач-детский онколог отделения детской онкологии и гематологии (химиотерапия гемобластозов) №1 НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ

115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 23, e-mail: kristinautesheva0@gmail.com, ORCID ID: 0000­0002­1268­2171

Реферат. Лимфома Ходжкина (ЛХ) в настоящее время является одним из наиболее курабельных лимфопролиферативных заболеваний, в частности за счет высокоэффективных, но в то же время токсичных схем лечения. Несмотря на общий благоприятный прогноз, сохраняется риск развития рецидива или рефрактерного течения (р/р) ЛХ (10-20%). Новые препараты, такие как брентуксимаб ведотин (BV) и ингибиторы иммунных контрольных точек ниволумаб, пембролизумаб, которые последнее десятилетие используются в лечении р/р ЛХ, обладают выраженным противоопухолевым эффектом и повышают многолетнюю безрецидивную выживаемость до 59%. С целью снижения токсичности стандартных схем лечения происходит накопление клинического опыта по использованию BV в первой линии терапии ЛХ у детей.

Еще одной терапевтической опцией в лечении р/р ЛХ являются клеточные технологии, включающие аутологичную и аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ауто- и аллоТГСК), применение CAR-T-клеток. Комплексный подход в лечении позволяет надеяться на достижении таких же высоких результатов при лечении р/р, как и при первичной манифестации заболевания.

В настоящей статье представлены современные подходы в лечении ЛХ у детей, а также новые препараты, применяемые в лечении р/р ЛХ.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, ингибиторы иммунных контрольных точек, таргетная терапия, PD-1, PD-L1, CD30, брентуксимаб ведотин.

Введение

Лимфома Ходжкина (ЛХ) является злокачественным лимфопролиферативным заболеванием В-клеточного происхождения, патоморфологический субстрат которого представлен крупными многоядерными клетками Березовского ― Рид ― Штернберга. Заболеваемость ЛХ в России составляет 2,2 случая (у взрослых) и 2,3 случая (у детей) на 100 000 населения, а смертность достигает 0,61 случаев на 100 000 населения в год. Заболевание может возникнуть в любом возрасте, однако преобладающую когорту составляют женщины 16-35 лет [1].

Современные программы химиолучевого лечения позволяют достичь многолетнюю общую выживаемость, примерно, у 95% больных ЛХ даже при распространенных стадиях заболевания. В зависимости от объема опухолевого поражения в качестве терапии первой линии у пациентов с локальными стадиями заболевания преимущественно используются схемы ABVE (доксорубицин, блеомицин, винбластин, этопозид), COPP (циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизолон), VAMP (винбластин, доксорубицин, метотрексат, преднизолон), OPPA (винкристин, прокарбазин, преднизолон, доксорубицин), OEPA (винкристин, преднизолон, этопозид, доксорубицин). Эффективность лечения достигает 98%. Схема OPPA преимущественно используется у пациенток женского пола, так как прокарбазин не рекомендуется применять у мужчин в связи с высокой гонадной токсичностью. Для лечения поздних (III, IV) стадий заболевания необходимо более интенсивное лечение ― схемы escBEACOPD (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизолон), COPDAC (циклофосфамид, винкристин, преднизолон, дакарбазин), ABVD (адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин). Эффективность данных схем лечения составляет 92% [2].

 Современные тенденции в лечении ЛХ у детей

В настоящее время парадигма терапии ЛХ у детей изменилась. Благодаря появлению высокочувствительного и специфичного метода ПЭТ-КТ, таргетных и иммунных препаратов, совершенствованию подходов к терапии рецидивов, программная терапия первичных больных становится все более дезэскалирующей. Необходимость снижения токсичности обусловлена отдаленными осложнениями проводимого лечения. Вторичные опухоли являются достаточно частым событием после лечения ЛХ и по мере наблюдения за больными, вероятность их возникновения растет. В исследовании Melissa H et al., включавшем 8807 пациентов с ЛХ, было показано, что у 6% пациентов спустя 6 лет после завершения противоопухолевого лечения развивались вторичные опухоли. Через 10 и более лет после завершения химиолучевого лечения процент вторичных опухолей увеличивался до 40% [3]. Как правило, вторичные опухоли возникают в органах, попавших в зону облучения: молочные железы, легкие, щитовидная железа.

Европейские исследовательские группы в последние годы стремятся в своих протоколах у детей отказаться от использования прокарбазина и заменить его на менее токсичный дакарбазин, а также уменьшить дозы лучевой терапии. По результатам проведенных исследований было показано, что у пациентов, в терапии которых был использован прокарбазин 5-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) оказалась недостоверно несколько выше (95% против 90%), однако отмеченная гонадотоксичность был существенной. Так, у 60% пациентов мужского пола и у 20% женского были отмечены проявления гонадотоксичности [4].

Еще одним способом уменьшения токсичности (в частности, гематологической) и повышения эффективности проводимой терапии стало включение в программы противоопухолевой химиотерапии таргетных агентов. В настоящее время внимание исследователей сосредоточено на брентуксимабе ведотине (BV) ― моноклональном анти-CD30-антителе, в комбинации с монометилауристатином Е (ММАЕ). Механизм действия BV заключается в следующем: конъюгат доставляет цитотоксический агент ММАЕ к клеткам-мишеням, экспрессирующим CD30. Антитело к CD30 связывается с CD30- рецептором на поверхности клеток Березовского ― Рид ― Штернберга, поступает в клетку и перемещается к лизосомам. В лизосоме разрушается линкер и высвобождается ММАЕ, который ингибирует полимеризацию тубулина в клеточном веретене, вследствие чего блокируется переход клетки из фазы G2 в фазу M клеточного цикла. Остановка клеточного цикла на этом этапе вызывает апоптоз опухолевой клетки [5]. Кроме прямого воздействия ММАЕ на полимеризацию тубулина в опухолевой клетке, BV запускает целый каскад опосредованных эффектов. Иммуногенная гибель клетки вызывает ряд сигналов, активирующих иммунную систему к распознаванию и уничтожению опухолевой клетки. ММАЕ индуцирует стресс эндоплазматического ретикулума и выработку активных форм кислорода, что приводит к разрушению клетки. При этом поврежденные молекулярные структуры выделяются на поверхность клетки и способствуют активации дендритных и других антигенпрезентирующих клеток (АПК). Активация АПК включает механизм антителозависимой клеточной цитотоксичности. Клетки, участвующие в реакциях клеточного иммунитета (макрофаги, В- и NK-клетки, фолликулярные дендритные клетки и др.) имеют на своей поверхности Fc-фрагменты рецепторов, стимуляция которых активирует фагоцитарные и цитотоксические клетки, ориентированные на данный фрагмент рецептора. Если опухолевая клетка является мишенью этих активированных клеток, она будет уничтожена системой клеточного иммунитета [6].

  1. Straus et al. провели исследование, где заменили пульмотоксичный препарат блеомицин на BV. Было показано, что при использовании BV у пациентов, которые достигли ПЭТ-негативной ремиссии после проведенной терапии, безрецидивная выживаемость оказалась несколько выше (95% против 92%), а частота пульмотоксичных эффектов снизилась [7].

В нерандамизированном исследовании, в которое вошли 77 пациентов с ЛХ (стадии IIB, IIIB, IV) проводилась замена нейротоксичного винкристина на BV. 3-х летняя БСВ составила 97.4%, общая выживаемость (ОВ) ― 98.7%. Лишь у 4% больных при использовании BV отмечалась нейропатия [8]. Доказанная высокая эффективность BV при лечении ЛХ позволила FDA (Food and Drug Administration, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США) одобрить BV в комбинации с доксорубицином, винкристином, этопозидом, преднизоном и циклофосфамидом для детей старше двух лет с первично диагностированной ЛХ (IIB, IIIB, IVA, IVB стадии) в первой линии терапии.

 Лечение рецидивов и рефрактерных форм ЛХ

При рецидивах и рефрактерных формах (р/р) ЛХ используется химиотерапия второй линии (схемы ICE и ViGePP) с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК), но эффективность такой терапии не превышает 50%. Появление препаратов таргетного действия, специфичных для опухолевых клеток Березовского ― Рид ― Штернберга, CAR-T-терапии открывает новые перспективы в лечении р/р ЛХ с возможностью повышения выживаемости больных до 75% [9].

Роль и место аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) при р/р ЛХ уточняется. АллоТГСК несколько улучшает результаты лечения, но ее применение показано, прежде всего, в тех случаях, когда возник рецидив после аутоТГСК. Кроме того, показанием к аллоТГСК может стать первичная химиорезистентность опухоли [10]. Проведение аллоТГСК у пациентов с ЛХ часто сопряжено с тяжелыми токсическими и инфекционными осложнениями, возникающими при миелоаблативном режиме кондиционирования. В последнее время все больше исследователей склоняются к использованию режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью ― менее токсичных, но и не менее эффективных [11]. В качестве консолидации достигнутого эффекта у пациентов высокого риска после неудачи однократной аутоТГСК изучается роль тандемной ТГСК, которая представляет собой метод клеточной терапии, когда в течение 6 месяцев проводятся 2 трансплантации. Это может быть ауто-/ауто- или ауто-/алло-ТГСК. Тандемную ТГСК проводили в рамках пилотных протоколов в ряде клиник, но рекомендовать данный метод в качестве стандарта пока еще преждевременно.

В лечение рефрактерных и рецедивных форм ЛХ внедряются новые комбинации противоопухолевых препаратов.

Бендамустин ― алкилирующий агент, который вызывает массивное и длительное повреждение ДНК, приводя к нарушению митотического цикла и апоптозу клетки [12]. Согласно мировым данным, полученным при применении и BV, и бендамустина, эффективным вариантом терапии является их комбинация. Такие протоколы существуют для рецидивных форм ЛХ у взрослых: сочетание бендамустина в дозе 90 мг/м2, 1-2 дни, и BV ― 1,8 мг/кг, 1 день в 3-недельном цикле. Уровень достижения полной ремиссии при этой комбинации составил 82%, а общий ответ ― 94% [13].

Панобиностат ― ингибитор гистон-деацетилаз (HDACi), который приводит к нарушениям генетической транскрипции, а также к формированию противоопухолевого иммунитета. С учетом синергизма ингибиторов HDACi и других агентов проводятся исследования комбинаций панобиностата с химиопрепаратами, моноклональными антителами, ингибиторами малых молекул [14].

Эверолимус ― препарат, действующий на комплекс mTOR, который активирован при ЛХ. Кроме воздействия на клетку Березовского ― Рид ― Штернберга, эверолимус ингибирует сигналы и продукцию цитокинов опухолевого микроокружения [15]. Сигнальный путь PI3K/mTOR (phosphatidylinositol 3-kinase/mammalian target of rapamycin) ― один из наиболее аберрантно активированных при злокачественных заболеваниях. При применении эверолимуса общий уровень ответа при рецидивах ЛХ составил 47% [16].

ADC (antibody-drug conjugate) представляют собой группу препаратов, которые связывают низкомолекулярные биоактивные агенты с моноклональными антителами и напрямую транспортируют конъюгат к клеткам-мишеням. Из-за большого успеха BV в качестве ADC при лечении ЛХ идет поиск новых мишеней и разработка препаратов аналогичного механизма действия [17]. Еще одной перспективной мишенью для cоздания ADC является CD123 (альфа-субъединица рецептора интерлейкина-3). Отмечается повышение его концентрации в бластных клетках при остром миелоидном лейкозе и в клетках Березовского ― Рид ― Штернберга при ЛХ. ADC, ориентированный к рецептору интерлейкина-3, такой как BAY-943, продемонстрировал заметную антипролиферативную активность при классической ЛХ на животных моделях, однако необходимы дальнейшие клинические исследования перед использованием его в практике [18].

Камиданлумаб тезирин ― новый агент, который является конъюгатом анти-CD25-антитела с димером пирролобензодиазепина и вызывает гибель клеток, повреждая структуру ДНК. CD25 ― рецептор интерлейкина-2, который в большом количестве распределен на поверхности как клеток Березовского ― Рид ― Штернберга, так и Treg-клеток [19]. В исследовании I фазы оценивалась эффективность камиданлумаба тезирина у пациентов с р/р ЛХ. Частота общего ответа достигла 71%. Исследование фазы II показало, что 18 (38,3%) и 20 (42,6%) из 47 пациентов, получавших интенсивное лечение, достигли полного и частичного ответа соответственно. Полученные результаты позволяют надеяться на то, что камиданлумаб тезирин станет применяться в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией при лечении ЛХ.

Основой для принципиально новых подходов к лечению ЛХ стали достижения в изучении механизмов уклонения опухолевых клеток от контроля иммунной системы. Понимание этих механизмов привело к появлению нового класса таргетных препаратов ― блокаторов ключевых регуляторных точек иммунного ответа (check-point inhibitors).

При ЛХ в клетках Березовского ― Рид ― Штернберга имеются генетические изменения в локусе 9p24.1, которые приводят к гиперэкспрессии лигандов программируемой гибели PD-L1 и PD-L2 на ее поверхности, что позволяет ускользать от иммунного контроля [20]. Ниволумаб представляет собой гуманизированное (человеческое) моноклональное антитело IgG4-типа к рецептору PD-1, которое блокирует взаимодействие между рецептором PD-1 на Т-лимфоцитах и его лигандами PD-L1 и PD-L2 на опухолевой клетке. Таким образом, блокада ниволумабом взаимодействия рецепторов PD-1 на поверхности Т-лимфоцитов и их лигандов на клетках Березовского ― Рид ― Штернберга снимает торможение, которое опухоль оказывает на иммунную систему, что приводит к восстановлению естественного иммунного противоопухолевого иммунного ответа [20].

Применение ниволумаба позволило получить объективный ответ более чем в половине случаев у больных с рецидивами классической ЛХ после аутоТГСК и терапии BV. По имеющимся в настоящее время литературным данным, 3-х летняя БСВ составляет около 40%. Отсутствуют публикации с длительным опытом применения ниволумаба у взрослых и детей с р/р ЛХ [21].

По мере накопления клинического опыта по применению ингибиторов иммунных контрольных точек, клиницисты столкнулись с феноменом «псевдопрогрессирования». Иммунные контрольные точки являются частью естественного механизма торможения избыточного иммунного ответа. В здоровом организме этот механизм предотвращает развитие аутоиммунных реакций, а при развитии злокачественной опухоли блокирует противоопухолевую активность лимфоцитов, что позволяет опухоли ускользать из-под надзора иммунной системы. Из-за непрямого воздействия препаратов на опухолевую ткань требуется время для реализации ответа. Применение препаратов ингибиторов контрольных точек может сопровождаться ложным увеличением размеров опухолевого очага за счет лимфоидной инфильтрации, которая со временем самостоятельно разрешается на фоне продолжения иммунотерапии. Данный феномен получил название «псевдопрогрессирование» [22]. Впервые был описан при лечении метастатической меланомы ингибитором CTLA-4 ― ипилимумабом [23]. В последующем псевдопрогрессирование отмечено при использовании ингибиторов PD-1 и PD-L1 для лечения различных солидных злокачественных новообразований и лимфопролиферативных заболеваний [24]. В настоящее время не опубликованы данные о частоте встречаемости данного феномена, так как достоверно констатировать псевдопрогрессировании можно только post factum. Ретроспективная оценка сначала увеличивающейся, а затем уменьшающейся опухоли позволяет сделать вывод о том, имелось ли истинное прогрессирование или псевдопрогрессирование в период увеличения ткани опухоли. В ряде случаев псевдопрогрессирование ошибочно расценивается как истинное прогрессирование, иммунотерапия прекращается, пациент получает другой вид лечения, и оценить эффект непосредственно иммунотерапии уже не представляется возможным. В отличие от традиционных критериев, используемых для оценки эффективности химиотерапии, в критериях, определяющих эффект иммунотерапии, появились параметры, включающие информацию о клиническом статусе пациента. Только стабильное или улучшающееся состояние пациента на фоне иммунотерапии при увеличивающемся объеме опухоли дает основание подозревать псевдопрогрессирование и оценивать эффект лечения как «неподтвержденное прогрессирование» или «неопределенный ответ». При ретроспективном анализе доля пациентов с ЛХ, у которых отмечался феномен псевдопрогрессирования, составляет от 0 до 14% [25].

Рост и пополнение класса препаратов ингибиторов иммунных контрольных точек новыми представителями позволяют рассчитывать на дальнейшее улучшение результатов лечения больных ЛХ.

 CAR–T-терапия

CAR-T-терапия представляет собой многообещающий метод лечения лимфом. Опубликованы результаты исследование, в котором 41 пациенту с рецидивами ЛХ после терапии с применением BV и/или ингибиторами иммунных контрольных точек была проведена CAR-T-терапия [26]. Аутологичные CD30+CAR-T-клетки, введенные после лимфодеплеции с флударабином, хорошо переносились. Полный ответ был достигнут у 59% пациентов и БСВ в течение 1 года наблюдалась у 41% пациентов [27]. Хотя CD30+CAR-T-клетки и продемонстрировали умеренную активность при инфузии без лимфодеплеции, введение их после лимфодеплеции с флударабином показало более выраженную противоопухолевую активность без значимой токсичности [26, 27]. Представленный вариант лечения является многообещающей, эффективной опцией, которую можно применять при рецидиве и рефрактерных формах ЛХ.

 Заключение

Современная морфоиммунологическая и инструментальная диагностика ЛХ позволила перевести потенциально фатальное заболевание в потенциально курабельное. Современная химиотерапия первой линии является высокоэффективной, тем не менее рецидивы и рефрактерные формы представляют собой нерешенную терапевтическую проблему. С целью повышения куративных возможностей применяются таргетные препараты, клеточные технологии. На сегодняшний день имеется большой потенциал разрабатываемых методов лечения рецидивов и рефрактерных форм ЛХ, дальнейшее изучение которых позволит оптимизировать схемы их применения, клинические рекомендации по лечению данных неблагоприятных групп пациентов и снизить токсичность проводимого лечения.

 Финансирование

Исследование не имело спонсорской поддержки.

 Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

  1. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. ― М.: МНИОИ им. П.А. Герцена ― филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. ― 250 с.
  2. Bröckelmann P.J., McMullen S., Wilson J.B., et al. Patient and physician preferences for first-line treatment of classical Hodgkin lymphoma in Germany, France and the United Kingdom // Br. J. Haematol. ― 2019. ― Jan. ― 184 (2). ― P. 202-214.
  3. LeMieux M.H., Solanki A.A., Mahmood U., et al. Risk of second malignancies in patients with early-stage classical Hodgkin’s lymphoma treated in a modern era // Cancer Medicine. ― 2015. ― 4 (4). ― P. 513-518.
  4. Mauz-Körholz C., Landman-Parker J., Balwierz W., et al. Response-adapted omission of radiotherapy and comparison of consolidation chemotherapy in children and adolescents with intermediate-stage and advanced-stage classical Hodgkin lymphoma (EuroNet-PHL-C1): a titration study with an open-label, embedded, multinational, non-inferiority, randomised controlled trial // Lancet Oncol. ― 2022. ― Jan. ― 23 (1). ― P. 125-137. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00470-8. Epub 2021 Dec 9. Erratum in: Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):e59
  5. Katz J., Janik J.A., Yones A. Brentuximab vedotin (SGN-35) // Clin. Cancer Res. ― 2011. ― 17 (20). ― P. 6428-36. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0488
  6. Демина Е.А. Брентуксимаб ведотин: новые возможности лечения рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина // Клиническая онкогематология. ― 2016. ― 9 (4). ― С. 398-405. DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-398-405
  7. Straus D.J., Długosz-Danecka M., Connors J.M., et al. Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV classical Hodgkin lymphoma (ECHELON-1): 5-year update of an international, open-label, randomised, phase 3 trial // Lancet Haematol. ― 2021. ― Jun. ― 8 (6). ― P. e410-e421. doi: 10.1016/S2352-3026(21)00102-2
  8. Metzger M.L., Link M.P., Billett A.L., et al. Excellent Outcome for Pediatric Patients With High-Risk Hodgkin Lymphoma Treated With Brentuximab Vedotin and Risk-Adapted Residual Node Radiation // J. Clin. Oncol. ― 2021. ― Jul 10. ― 39 (20). ― P. 2276-2283. doi: 10.1200/JCO.20.03286
  9. Rancea M., Monsef I., von Tresckow B., et al. High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation for patients with relapsed/refractory Hodgkin lymphoma // Cochrane Database Syst. Rev. ― 2013. ― 6. ― CD009411.
  10. Perales M.A., Ceberio I., Armand P., et al. Role of cytotoxictherapy with hematopoietic cell transplantation in the treatment of Hodgkin lymphoma: guidelines from the American Society for Blood and Marrow Transplantation // Biology of Blood and Marrow Transplantation. ― 2015. ― 21 (6). ― P. 971-8.
  11. Passweg J.R., Baldomero H., Gratwohl A., et al. The EBMT activity survey: 1990- 2010 // Bone Marrow Transplantation. ― 2012. ― 47 (7). ― P. 906-23.
  12. Семенова А.А. Бендамустин в терапии неходжкинских лимфом // Современная онкология. ― 2012. ― 2. ― C. 10-12.
  13. Kalac M., Lue J.K., Lichtenstein E., et al. Brentuximab vedotin and bendamustine produce high complete response rates in patients with chemotherapy refractory Hodgkin lymphoma // Br. J. Haematol. ― 2016. doi:10.1111/bjh.14449
  14. Younes A., Sureda A., Ben-Yehuda D., et al. Panobinostat in patients with relapsed/refractory Hodgkin’s lymphoma after autologous stem-cell transplantation: results of a phase II study // J. Clin. Oncol. ― 2012. ― 30 (18). ― P. 2197-03.
  15. Guarini A., Minoia C., Giannoccaro M., et al. mTOR as a target of everolimus in refractory/relapsed Hodgkin Lymphoma // Cur Med. Chem. ― 2012. ― 19 (7). ― P. 945-54.
  16. Johnston P.B., Inwards D.J., Colgan J.P., et al. A phase II trial of the oral mTOR inhibitor everolimus in relapsed Hodgkin lymphoma // Am. J. Hematol. ― 2010. ― 85 (5). ― P. 320-4.
  17. Dela Cruz Chuh J., Go M., Chen Y., et al. Preclinical Optimization of Ly6E-Targeted ADCs for Increased Durability and Efficacy of Anti-Tumor Response // MAbs. ― 2021. ― 13 (1). ― P. 1862452. doi: 10.1080/19420862.2020.1862452
  18. Kirchhoff D., Stelte-Ludwig B., Lerchen H.-G., et al. IL3RA-Targeting Antibody-Drug Conjugate BAY-943 with a Kinesin Spindle Protein Inhibitor Payload Shows Efficacy in Preclinical Models of Hematologic Malignancies // Cancers (Basel). ― 2020, Nov 20. ― 12 (11). ― P. 3464. doi: 10.3390/cancers12113464
  19. Hamadani M., Collins G.P., Caimi P.F., et al. Camidanlumab Tesirine in Patients With Relapsed or Refractory Lymphoma: A Phase 1, Open-Label, Multicentre, Dose-Escalation, Dose-Expansion Study // Lancet Haematol. ― 2021. ― 8 (6). ― P. e433-45. doi: 10.1016/s2352-3026(21)00103-4
  20. Roemer M.G., Advani R.H., Ligon A.H., et al. PD-L1 and PD-L2 Genetic Alter- ations Define Classical Hodgkin Lymphoma and Predict Outcome // J. Clin. Oncol. ― 2016. ― 34 (23). ― P. 2690-7. doi: 10.1200/JCO.2016.66.4482
  21. Armand P., Engert A., Younes A., et al. Nivolumab for relapsed/refractory classic Hodgkin’s lymphoma after failure of autologous hematopoietic cell trans- plantation: extended follow-up of the multicohort single-arm phase II CheckMate 205 Trial // J. Clin. Oncol. ― 2018. ― 36 (14). ― P. 1428-39. doi: 10.1200/JCO.2017.76.0793
  22. Chiou V.L., Burotto M. Pseudoprogression and Immune-Related Response in Solid Tumors // J. Clin. Oncol. ― 2015. ― Nov 1. ― 33 (31). ― P. 3541-3.
  23. Di Giacomo A.M., Danielli R., Guidoboni M., et al. Therapeutic efficacy of ipilimumab, an anti-CTLA-4 monoclonal antibody, in patients with metastatic melanoma unresponsive to prior systemic treatments: clinical and immunological evidence from three patient cases // Cancer Immunol. Immunother. ― 2009. ― 58 (8). ― P. 1297-306.
  24. Dercle L., Seban R.D., Lazarovici J., et al. 18F-FDG PET and CT scans detect new imaging patterns of response and progression in patients with Hodgkin lymphoma treated by anti-programmed death 1 immune checkpoint inhibitor // J. Nucl. Med. ― 2018. ― 59 (1). ― P. 15-24.
  25. Sarzhevskii V.O., Demina E.A., Mochkin N.E., et al. Checkpoint inhibitors and classical Hodgkin’s lymphoma: efficacy and safety of pembrolizumab in relapsed/ refractory tumor (experience at the NI Pirogov Russian National Medical Center of Surgery) // Clin. Oncohematology. ― 2021. ― 14 (1). ― P. 53-62.
  26. Ramos C.A., Grover N.S., Beaven A.W., et al. Anti- CD30 CAR-T Cell Therapy in Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma // J. Clin. Oncol. ― 2020. ― 38 (32). ― P. 3794-804. doi: 10.1200/jco.20.01342
  27. Voorhees T.J., Zhao B., Oldan J., et al. Pretherapy Metabolic Tumor Volume is Associated With Response to CD30 CAR T Cells in Hodgkin Lymphoma // Blood Adv. ― 2022. ― 6 (4). ― P. 1255-63. doi: 10.1182/bloodadvances.2021005385