РЕГИОНАЛЬНЫЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ДУРВАЛУМАБА В ЛЕЧЕНИИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО ПОСЛЕ РАДИКАЛЬНОЙ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

УДК 616.24-006.6-08

А.В. Султанбаев¹, А.А. Измайлов¹, О.Н. Липатов², А.Ф. Насретдинов¹, К.В. Меньшиков^1,2, Н.И. Султанбаева¹, Ш.И. Мусин¹, Г.А. Серебренников²

¹ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа

²ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа

Султанбаев Александр Валерьевич ― кандидат медицинских наук, заведующий отделением противоопухолевой лекарственной терапии ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ

450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1, e-mail: rkodrb@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0003-0996-5995

Реферат. В статье представлен региональный реальный клинический опыт применения дурвалумаба у пациентов с нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого после радикальной химиолучевой терапии. Полученные статистические данные о противоопухолевой активности препарата сопоставимы с результатами клинических исследований, что подтверждает эффективность данной терапии в реальной клинической практике.

Всего было изучено 44 пациента, получавших дурвалумаб после химиолучевой терапии (ХЛТ). 39 из 44 пациентов завершили полугодовое наблюдение без признаков прогрессии, 8 ― завершили годовую терапию со средним временем наблюдения без прогрессирования 14,6 месяцев. Было отмечено 5 случаев прогрессирования на фоне терапии дурвалумабом. Всего было зарегистрировано 2 случая нежелательных явлений 3-4 степени токсичности, приведших к отмене терапии.

Ключевые слова: НМРЛ, рак легкого, дурвалумаб, химиолучевая терапия.

Долгое время стандартом лечения пациентов с локальными нерезектабельными формами НМРЛ (немелкоклеточного рака легкого) являлась только химиолучевая терапия. Согласно результатам исследования RTOG9410 одновременная химиолучевая терапия показала лучшие результаты при оценке 5-летней выживаемости (16% и 13% в когортах одновременной химиолучевой терапии против 10% на последовательной ХЛТ) [1]. Такая же тенденция с абсолютным приростом общей выживаемости в 4,5% при 5-летнем наблюдении была указана в крупном мета-анализе Aupérin, Anne et al. [2]. Цисплатин и карбоплатин-содержащие режимы показали в целом эквивалентную эффективность, с несколько менее выраженными токсическими явлениями при использовании карбоплатина у пациентов старше 65 лет [3].

По сути, вся модификация приложенной лучевой терапии заключалась в добавлении какого-либо противоопухолевого агента. Были изучены возможности индукционной терапии в исследовании Vokes, Everett E. et al. однако результаты указали только увеличение токсичности, но не преимуществ в выживаемости [4]. Крупный мета-анализ 41 исследования 3 фазы и 34 ― второй фазы консолидирующей химиотерапии после радикального химиолучевого лечения (ХЛЛ) также не указал на какое-либо значимое влияние на выживаемость [5].

Попытки совершенствования ХЛЛ выражались в исследовании увеличенной дозы лучевого воздействия ― RTOG 0617 исследовал, превосходит ли суммарная общая доза в 74 Гр стандартную дозу 60 Гр, но повышение дозы было связано со снижением общей выживаемости и ухудшением локального контроля [6].

Естественно с началом эры иммунотерапии были попытки использовать и ингибиторы контрольных точек. Кроме собственного противоопухолевого эффекта, лучшему ответу может способствовать и модулирующая роль лучевой терапии: локальная радиоабляция опухоли служит своеобразной вакциной ввиду освобождения множества опухолевых антигенов при разрушении клеток, что совместно с провоспалительными сигналами запускает противоопухолевый иммунитет [7]. В эксперименте на мышах облучение способствовало устранению физических и иммунологических барьеров, активируя чувствительность CD 8 Т-киллеров к опухолевым клеткам [8].

Впервые за много лет в исследовании PACIFIC были изучены ингибиторы иммунных контрольных точек в качестве терапии, последующей за радикальным ХЛЛ. Препарат дурвалумаб ― моноклональное антитело против PD-L1 в исследуемой группе назначался в течение 12 месяцев пациентам с 3 стадией немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) после радикальной химиолучевой терапии. В контрольной группе пациенты получали плацебо. При оценке медианы общей выживаемости в группе дурвалумаба было отмечено статистически значимое улучшение ― 47,5 месяцев, против 29,1 месяцев на плацебо (ОР, 0,72; 95% ДИ, 0,59 – 0,89), при этом медианы выживаемости без прогрессирования составили 16,9 против 5,6 мес. с уменьшением риска прогрессирования или смерти на 45% в группе дуравлумаба (ОР, 0.55; 95% ДИ, 0,45 – 0,68 ) [9].

Дурвалумаб стал первым препаратом, значительно улучшающим результаты ХЛЛ, и вошел в клинические рекомендации всех онкологических сообществ.

Материал и методы

В ГАУЗ «РКОД» МЗ РБ препарат назначается с 2020 года. За двухлетний период было изучено 44 пациента, получавших дурвалумаб после радикальной химиолучевой терапии.

Средний возраст пациентов составил 63,4 года, все пациенты находились в удовлетворительном функциональном статусе. 42 пациента были представлены мужским полом и наблюдались только 2 пациентки. Большинством представленных гистотипов оказался плоскоклеточный рак ― 36 (82%), аденокарцинома составила 7 случаев (16%), был зарегистрирован 1 случай крупноклеточного рака легкого. По стадиям заболевания абсолютное большинство составляли пациенты с 3 стадией: 3А ― 24 человека, 3B ― 14 человек, 3С ― 2 человека. 3 пациентам со второй стадией болезни были выставлены противопоказания к радикальной операции и консилиумом рекомендовано ХЛЛ. 1 пациент с регистрируемой 4 стадией болезни в виде метастаза в противоположное легкое был подвергнут ХЛЛ по причине технической возможности облучения всех регистрируемых опухолевых очагов. Сочетанное ХЛЛ было проведено у 27 пациентов, 17 ― получили лечение в последовательном режиме. Ни один пациент не спрогрессировал во время ХЛЛ (табл. 1). Рутинно уровень экспрессии PD-L1 не определялся, однако у 12 пациентов исследование все же было выполнено: у 3 пациентов отмечен уровень экспрессии выше 50%, у 6 пациентов уровень экспрессии составлял от 1 до 50%, у 3 пациентов PD-L1 уровень был негативный. Использовалась панель SP142.

При анализе исходов терапии в группе последовательного ХЛЛ прогрессия отмечена у 4 пациентов, зарегистрирована 1 смерть, связанная с прогрессией заболевания, 3 пациентов прекратили терапию ввиду осложнений сопутствующих заболеваний и вирусной пневмонии (табл. 2).

В группе одновременной ХЛЛ 1 пациент спрогрессировал, была зарегистрирована 1 смерть ввиду прогрессии, 2 случая остановки лечения по поводу обострения сопутствующих заболеваний, было отмечено 2 нежелательных явления 3 степени токсичности ― пневмонит и тромбоцитопения.

Пневмонит развился спустя 4 месяца терапии дурвлумабом. Манифестация пневмонита сопровождалась фебрильной температурой, одышкой. Рентгенологически изменения представляли зоны инфильтрации по типу «матового стекла». Пациент был обследован по месту жительства и, учитывая эпидемиологическую обстановку, был выставлен диагноз COVID-19. Госпитализирован в COVID-госпиталь. Пациенту были назначены инъекции дексаметазона ― 12 мг ежедневно, противовирусные препараты. В течение 5 дней самочувствие пациента улучшилось. ПЦР тест не подтвердил наличие COVID-19. Позже в РКОД при повторном КТ ОГК, был выставлен диагноз разрешающегося пневмонита, было принято решение зарегистрировать явление как иммуноопосредованное.

Тромбоцитопения проявилась после 2 введений дурвалумаба, сопровождалась субфебрильной температурой и ломотой во всем теле. Наименьший показатель тромбоцитов в периферической крови составил 13*10⁹/л. Геморрагического синдрома зарегистрировано не было, температура и ломота продолжались около 3 дней. После чего состояние пациента улучшилось, и он продолжал лечение в домашних условиях, был назначен преднизолон 20 мг утром и 20 мг вечером, которые пациент принимал с постепенной отменой в течение 2 недель. В течение месяца тромбоцитопения постепенно разрешалась и достигла нормальных значений на 34 день наблюдение.

Таблица 1. Характеристики исследуемых пациентов

Table 1. Characteristics of the studied patients

Возраст пациентов	63,4 года (53 – 74)
Статус ECOG на начало терапии	0-1
Наличие значимой сопутствующей патологии	16 пациентов (36%)
Гистологический подтип (плоскокл. /адено /крупнокл.)	36 (82%) / 7 (16%) / 1 (2%)
Стадия заболевания (II / IIIа / IIIB / IIIC / IV)	3 (7%) / 24 (55%) / 14 (32%) / 2 (4%) / 1 (2%)
Тип ХЛТ (сочетанное ХЛЛ / последовательное ХЛЛ)	27 (61%) / 17 (39%)
PD-L1 экспрессия Определено >50% 1-50% негативный	12 3 6 3

Всего отмечено 5 случаев прогрессирования ― все в группе пациентов с 3 стадией заболевания. В 3А ― 1 прогрессия, в 3B ― 4 прогрессии, 2 пациента из 3C стадии не прогрессировали на момент среза. Медиана времени до прогрессирования составил 4 мес. 8 пациентов закончили терапию дурвалумабом с медианой 12,1 мес., медиана продолжительности ремиссии составила 14,6 мес. 21 пациент все еще продолжает терапию по настоящее время, из них 17 (81%) ― более 6 месяцев. Среди пациентов с экспрессией PD-L1 >50% длительность ремиссии составила 7 и 12 месяцев, исходом у 3-го пациента была смерть. Средним временем ремиссии в группе с уровнем экспрессии 1-50% стало 6 мес. В группе с негативной экспрессией ― 6 и 5 месяцев, терапия у одного пациента прервана по причине выраженной тромбоцитопении.

Рис. 1. Кривая выживаемости без прогрессирования пациентов, получающих дурвалумаб

Fig. 1. Progression-free survival curve of patients receiving durvalumab

Таблица 2. Нежелательные явления, приведшие к прекращению приема дурвалумаба

Table 2. Adverse events that led to the discontinuation of durvalumab

Причина отмены	Случаев (%)*	Медиана времени до отмены дурвалумаба, мес.
Тромбоцитопения 4 степени	1 (2)	1
Пневмонит	1 (2)	7
Завершение лечения**	8 (18)	12,1
Прогрессирование	5 (11)	4
Смерть	2 (4,5)	1,9

Обсуждение

Дурвалумаб оказался единственной зарегистрированной опцией, улучшающей результаты стандартной химиолучевой терапии. Анализируя результаты применения дурвалумаба в нашей практике отмечено, что они показывают оптимистичные исходы: 39 пациентов (88%) из 44 спустя 6 месяцев терапии не прогрессируют, тогда как медиана ВБП в оригинальном исследовании PACIFIC не достигла и полугода. Было зарегистрировано только 2 клинически значимых нежелательных явления: пневмонит и тромбоцитопения, приведшие к отмене дурвалумаба. Если пневмонит вполне ожидаемое явление, то тромбоцитопения при лечении ингибиторами контрольных точек наблюдается нечасто. В литературе есть описание случаев тромбоцитопений на фоне иммунотерапии, которые встречались примерно в 0,5-5% случаев, а механизм развития в целом похож на классические аутоиммунные тромбоцитопении, включая тромбоцитопеническую пурпуру [10]. В нашем исследовании в группе последовательного ХЛЛ было зарегистрировано больше прогрессий нежели в группе одновременного ХЛЛ. В исследовании отмечались 2 смерти: 1 пациент скончался после 2 введений, 1 ― после 8 введений препарата, по анализу истории болезни не наблюдалось каких-либо длительных нежелательных явлений. Летальные исходы связывались с прогрессией заболевания. В нашем исследовании не была отмечена прямая связь длительности ремиссии с PD-L1 экспрессией, тогда как в исследовании PACIFIC указывалась преимущество пациентов с экспрессией более 25%. Возможно с большим числом наблюдений эта тенденция изменится.

Заключение

Исходя из полученных данных, наш опыт применения дурвалумаба указал на его несомненную эффективность и безопасность в лечении НМРЛ после радикальной химиолучевой терапии. Более продолжительное наблюдение позволит расширить данные показателей выживаемости, однако уже сейчас результаты в нашей практике вполне обнадеживающие.

Финансирование

Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

Curran W.J. Jr, Paulus R., Langer C.J., et al. Sequential vs. concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung cancer: randomized phase III trial RTOG 9410 // Journal of the National Cancer Institute. ― 2011. ― 103 (19). ― P. 1452-1460. https://doi.org/10.1093/jnci/djr325
Aupérin A., Le Péchoux C., Rolland E., et al. Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer // Journal of clinical oncology. ― 2010. ― 28 (13). ― P. 2181-2190. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.26.2543
Ezer N., Smith C.B., Galsky M.D., et al. Cisplatin vs. carboplatin-based chemoradiotherapy in patients >65 years of age with stage III non-small cell lung cancer // Radiotherapy and oncology. ― 2014. ― 112 (2). ― P. 272-278. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2014.07.014
Vokes E.E., Herndon J.E. 2^nd, Kelley M.J., et al. & Cancer and Leukemia Group B Induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy compared with chemoradiotherapy alone for regionally advanced unresectable stage III Non-small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B // Journal of clinical oncology. ― 2007. ― 25 (13). ― P. 1698-1704. https://doi.org/10.1200/JCO.2006.07.3569
Tsujino K., Kurata T., Yamamoto S., et al. Is consolidation chemotherapy after concurrent chemo-radiotherapy beneficial for patients with locally advanced non-small-cell lung cancer? A pooled analysis of the literature // Journal of thoracic oncology. ― 2013. ― 8 (9). ― P. 1181-1189. https://doi.org/10.1097/JTO.0b013e3182988348
Chaft J.E., Rimner A., Weder W., et al. Evolution of systemic therapy for stages I-III non-metastatic non-small-cell lung cancer // Nature reviews. Clinical oncology. ― 2021. ― 18 (9). ― P. 547-557. https://doi.org/10.1038/s41571-021-00501-4
Demaria S., Golden E.B., & Formenti S.C. Role of Local Radiation Therapy in Cancer Immunotherapy // JAMA oncology. ― 2015. ― 1 (9). ― P. 1325-1332. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2015.2756
Lee Y., Auh S.L., Wang Y., et al. (2009). Therapeutic effects of ablative radiation on local tumor require CD8+ T cells: changing strategies for cancer treatment // Blood. ― 2009. ― 114 (3). ― P. 589-595. https://doi.org/10.1182/blood-2009-02-206870
Spigel D.R., Faivre-Finn C., Gray J.E., et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer // Journal of clinical oncology. ― 2022. ― 40 (12). ― P. 1301-1311. https://doi.org/10.1200/JCO.21.01308
Liu X., Liang X., Liang J., et al. (2020). Immune Thrombocytopenia Induced by Immune Checkpoint Inhibitors in Solid Cancer: Case Report and Literature Review // Frontiers in oncology. ― 2020. ― 10. ― P. 530478. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.530478