ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ВУЛЬВЫ. ОПРАВДАННОСТЬ ЗАМЕНЫ ПАХОВО-БЕДРЕННОЙ ЛИМФАДЕНЭКТОМИИ НА ЛУЧЕВУЮ ТЕРАПИЮ ПРИ РАННЕМ РАКЕ

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

© И.И. Хусаинова, В.Ю. Алексеева, Р.Ш. Кутдусов, А.Н. Кашапова, 2023

УДК 618.16-006.61-036.13

 И.И. Хусаинова, В.Ю. Алексеева, Р.Ш. Кутдусов, А.Н. Кашапова

Набережночелнинский филиал ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан им. проф. М.З. Сигала», г. Набережные Челны

 Хусаинова Илюза Ильгизовна ― кандидат медицинских наук, врач-радиотерапевт радиологического отделения Набережночелнинского филиала ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан им. проф. М.З. Сигала»

423803, г. Набережные Челны, пр. Набережночелнинский, д. 18А, тел. +7-987-236-31-44, e-mail: kh.ilyuza@gmail.com, SPIN-код: 2126-1310, Researcher ID: 8425-2023, ORCID ID: 0000-0002-1655-2905

Реферат. Рак вульвы в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женских половых органов занимает около 2-5%. Пятилетняя выживаемость при ранней стадии составляет около 80-90%. Несмотря на агрессивное лечение, риск рецидива остается достаточно высоким и достигает 43%. Определяющим фактором прогрессирования является наличие метастазов в сторожевых лимфатических узлах и дальнейшая адекватная тактика ведения данных пациентов. В статье раскрыты основные результаты крупнейшего исследования GROINSS-V, показавшего безопасность клинического применения процедуры оценки сторожевых лимфатических узлов, а также оправданность замены пахово-бедренной лимфаденэктомии на адъювантную лучевую терапию у пациентов с метастазами в сторожевых лимфатических узлах менее 2 мм.

Ключевые слова: плоскоклеточный рак вульвы, лучевая терапия, сторожевой лимфатический узел, исследование GROINSS-V, пахово-бедренная лимфаденэктомия.

Введение

Наши перспективы в будущем ― примерно у 3 женщин из 100 000 будет диагностирован рак вульвы. У одной трети из них будет выставлена местно-распространенная форма, что даст меньше шансов на безрецидивную и общую выживаемость. Более половины из этих женщин будут пожилого возраста с наличием сопутствующей патологией, что ухудшит восстановление в послеоперационном периоде и усложнит проведение лечения по всей радикальной строгости [1].

Проблемы с определением тактики ведения, объема хирургического вмешательства, показаний к конкурентной химиолучевой терапии существуют во всем мире. Исследования GROINSS-V в области ведения плоскоклеточного рака вульвы ведутся с 2000 г. и по настоящее время с периодическими публикациями результатов наблюдений [2].

Совместная и правильно спланированная маршрутизация женщин с раком вульвы мультидисциплинарной командой врачей внесет весомую роль в борьбе с этим недугом. Клинический и научный интерес к данной проблеме начинается с осведомленности самих женщин о предстоящей сложности лечения и заканчивается разработкой методов их социальной реабилитации.

Рак вульвы ― это злокачественное новообразование, возникающее из покровного плоского эпителия наружных половых органов женщины [1].

Первичный рак вульвы ― редко встречающаяся опухоль, составляющая 1% всех случаев рака у женщин. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женских половых органов доля первичного рака вульвы составляет около 2-5%. В 2018 г. заболеваемость раком вульвы в России составила 2,6 случая на 100 тыс. женщин, что в абсолютных цифрах приравнивается к 2060 случаям [3].

За последнее десятилетие общая заболеваемость раком вульвы возросла, вероятно, из-за увеличения числа случаев инфицирования вирусом папилломы человека (ВПЧ) и увеличения продолжительности жизни [4]. Около 80-90% этих опухолей являются плоскоклеточными карциномами [5, 6].

Пятилетняя выживаемость при ранней стадии плоскоклеточной карциномы составляет около 80-90% [7, 8].

Прогноз сильно зависит от наличия метастазов в лимфатических узлах [6, 9]. Поэтому в 2009 году была изменена система стадирования заболевания Международной федерацией гинекологии и акушерства (FIGO). Опухоли с отрицательным статусом лимфатических узлов можно расценивать как низкий риск прогрессирования, независимо от диаметра первичной опухоли и распространения на влагалище и/или уретру [10]. И напротив, большой диаметр и экстранодальное поражение лимфатических узлов являются плохим прогностическим фактором и в значительной степени связаны с худшей выживаемостью [10].

Повышение показателей общей и безрецидивной выживаемости и качества жизни больных плоскоклеточным раком вульвы на данном этапе развития хирургического профиля и лучевой терапии связано с совершенствованием технического оснащения онкологических клиник.

Хирургическое вмешательство с определением сторожевого лимфатического узла либо проведение пахово-бедренной лимфаденэктомии является стандартом выбора во всех развитых странах при ранней стадии рака вульвы. Дальнейшая тактика ведения пациентов остается предметом дискуссии и определяется либо активным наблюдением, либо проведением адьювантной химиотерапии, либо лучевой/химиолучевой терапии. Особенно остро сталкиваются с данной проблемой страны с ограниченными ресурсами, когда следование международным клиническим рекомендациям затруднено ввиду отсутствия возможностей [11]. Даже при агрессивном лечении риск рецидива остается достаточно высоким и достигает 43% [12]. Не определен баланс между снижением риска осложнений от проведенного лечения и предотвращением высокого риска рецидива. Это является сложной задачей, поскольку, в связи со своей редкостью, рак вульвы не позволяет получить исчерпывающие данные для предоставления окончательных клинических рекомендаций. На сегодняшний день достоверно одно ― определяющим прогностическим фактором 5-летней выживаемости является состояние лимфатических узлов. При наличии поражения последних наблюдается снижение 5-летней выживаемости с 80-90% до 20-40% [13, 14].

У пациентов с ранней стадией заболевания только у 25-35% обнаруживаются метастазы в лимфатических узлах [15]. 65-75% пациентов подвергаются гиперлечению в случае проведения пахово-бедренной лимфаденэктомии и риску послеоперационных осложнений, таких как длительно незаживающие раны, инфекции и лимфедема. Существуют неинвазивные или мало инвазивные методы, позволяющие выявлять пахово-бедренные метастазы с низкой частотой ложноотрицательных результатов. Методы предоперационной визуализации, такие как ультразвуковое исследование с тонкоигольной аспирацией клинически подозрительных лимфоузлов или без нее, компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) недостаточно чувствительны для прогнозирования состояния паховых лимфатических узлов. Что касается неинвазивных тестов, МРТ выглядит наиболее точной, с чувствительностью 86% [17].

В 1995 году была опубликована первая статья об обнаружении сторожевых лимфатических узлов у больных раком вульвы. Комбинация предоперационной лимфосцинтиграфии с наноколлоидом, меченным технецием-99m, и интраоперационным синим красителем оказалась наиболее многообещающим тестом для точного исключения метастазов в лимфатических узлах [18]. Предполагается, что все лимфатические узлы будут отрицательными, если сторожевой лимфатический узел не поражен.

Необходимость безопасного клинического применения процедуры удаления сторожевых лимфатических узлов послужила основой для первого исследования GROINSS-V — крупнейшего исследования по процедуре удаления сторожевых лимфатических узлов при раке вульвы. Исследование GROINSS-V-I показало, что отказ от пахово-бедренной лимфаденэктомии безопасен у пациентов с раком вульвы на ранней стадии при отсутствии поражения сторожевых лимфатических узлов. Это приводит к впечатляющему снижению послеоперационных осложнений и повышению качества жизни пациенток.

В начале 2022 года были опубликованы результаты второго этапа исследования GROINSS-V-II [19]. Целью исследования GROINSS-V-II было изучение безопасности пахово-бедренной лучевой терапии в качестве альтернативы пахово-бедренной лимфаденэктомии у пациентов с раком вульвы при метастатическом поражении сторожевых лимфатических узлов. Исследование проводилось у пациентов с ранней стадией рака вульвы (одноочаговый плоскоклеточный рак вульвы <4 см в диаметре, с глубиной инвазии более 1 мм и подозрительными пахово-бедренными лимфатическими узлами по данным предоперационной визуализации). Методология исследования: широкое местное иссечение и биопсия сторожевого лимфатического узла. Первичной конечной точкой была частота изолированных рецидивов в паху через два года. Вторичными конечными точками были ранние и поздние осложнения, связанные с лечением. В исследование были включены пациенты из 59 больниц в 11 странах с декабря 2005 года по октябрь 2016 года. Пациентам с пораженным сторожевым лимфатическим узлом (метастазы любого размера, включая изолированные опухолевые клетки) была назначена пахово-бедренная лучевая терапия с суммарной эквивалентной дозой 50 Гр, начатая в течение 6 недель после операции. В июне 2010 года была внесена серьезная поправка в протокол, после того как количество рецидивов в паховой области при положительных сторожевых лимфатических узлах превысило верхнюю границу и составило 22% у тех, кто проходил только лучевую терапию. Промежуточный анализ показал, что риск рецидива в паховой области был особенно высок у пациентов с метастазами в сторожевых лимфатических узлах > 2 мм и/или при наличии экстранодального роста опухоли. Поэтому исследование было продолжено только с теми пациентами, у которых микрометастазы в сторожевых лимфатических узлах были ≤2 мм, которым пахово-бедренная лучевая терапия заменила лимфаденэктомию. Пациенты с макрометастазами в сторожевых лимфатичеких узлах >2 мм были возвращены к стандартному лечению и перенесли пахово-бедренную лимфаденэктомию с адъювантной лучевой терапией по показаниям.

Исследование GROINSS-V-II показало, что оправдана замена пахово-бедренной лимфаденэктомии на адъювантную лучевую терапию суммарной дозой 50 Гр при наличии микрометастазов в сторожевых лимфатических узлах. Частота рецидивов в ипсилатеральной изолированной паховой области в данной группе пациентов составила 1,6% через два года. По сравнению с группой с макрометастазами в сторожевых лимфатических узлах, с частотой рецидивов равной 22% (наблюдаемых до введения правила остановки).

GROINSS-V-II продемонстрировал, что у пациентов с микрометастазами в сторожевых лимфатических узлах пахово-бедренная лучевая терапия привела к очень низкой частоте рецидивов в паху при приемлемых осложнениях, связанных с лечением, и, следовательно, является безопасной альтернативой пахово-бедренной лимфаденэктомии. Для пациентов с макрометастазами в сторожевых лимфатических узлах пахово-бедренная лимфаденэктомия по-прежнему является стандартом выбора. Использование сопутствующей химиотерапии в GROINSS-V-II проводилось на усмотрение лечащего врача. Среди пациентов с макрометастазами в сторожевых лимфатических узлах только семь получили лучевую терапию в сочетании с химиотерапией (13,7%). У этих пациентов не наблюдалось рецидивов в пахово-бедренной области.

Таким образом, анализ данных GROINSS-V показал, что:

  1. Риск дополнительных метастазов в пахово-бедренной области у пациентов с макрометастазами в сторожевых лимфатических узлах (>2 мм) составляет 33% [24];
  2. Лучевая терапия в суммарной дозе 50 Гр вместо пахово-бедренной лимфаденэктомии небезопасна у пациентов с макрометастазами и приводит к высокой частоте изолированных регионарных рецидивов (22%) [19];
  3. Имеется положительный эффект от лучевой терапии, но в отсутствие пахово-бедренной лимфаденэктомии дозы недостаточно для устранения остаточного заболевания.

Эффективность лучевой терапии может быть повышена путем увеличения дозы либо добавления химиотерапии [20]. Из других (связанных с ВПЧ) плоскоклеточных карцином хорошо известно, что добавление химиотерапии в качестве радиосенсибилизатора во время лучевой терапии улучшает результаты местного контроля, а также выживаемость. Например, при раке шейки матки несколько исследований и мета-анализов продемонстрировали положительный эффект добавления химиотерапии, как в первичном, так и в адъювантном режиме [21-23]. Результаты нескольких небольших исследований у пациенток с местнораспространенным раком вульвы, получавших неоадъювантную или первичную химиолучевую терапию, показали высокую частоту ответов, до 64% полной клинической ремиссии [24-26]. В проведенном анализе было отмечено значительное снижение смертности на 38% у пациентов с пораженным лимфатическим узлом при раке вульвы путем добавления химиотерапии к адъювантной лучевой терапии [27].

В качестве поиска новой стратегии лечения для пациентов с макрометастазами в сторожевых лимфатических узлах было запущено исследование GROINSS-V-III. GROINSS-V-III является новым многоцентровым исследованием с участием пациентов из Европы и Соединенных Штатов. В этом исследовании будет известно насколько химиолучевая терапия станет безопасной альтернативой пахово-бедренной лимфаденэктомии для пациентов с ранней стадией рака вульвы с макрометастазами в сторожевых лимфатических узлах. Гипотеза заключается в том, что химиолучевое лечение столь же эффективно, как пахово-бедренная лимфаденэктомия, но связано с меньшим риском осложнений. Лучевая терапия в этом исследовании проводится в суммарной дозе 48-50 Гр при дозах 1,8 Гр в день в пахово-бедренную и наружную подвздошную области с усилением воздействия на пораженный паховый участок в общей эквивалентной дозе 56 Гр в течение 5-6 недель в режиме симультантного итегрированного буста. Лучевое лечение сочетается с еженедельными введениями цисплатина в дозе 40 мг/м2. В случае нарушения функции почек (клиренс креатинина от 40 до 60 мл/мин.) возможно назначение цисплатина в дозе 20 мг/м2 или карбоплатина AUC2. Первичной конечной точкой будет частота рецидивов в паху в течение первых двух лет после первичного лечения. Частота рецидивов в паху будет постоянно контролироваться с соблюдением правил остановки. Качество жизни будет оцениваться до начала лечения, через шесть недель после лечения и через 6, 12 и 24 месяцев после лечения. Исследование началось в 2021 году и нацелено на включение 157 необходимых пациентов в течение семи лет.

Выводы

Основной целью всех исследований в области раннего рака вульвы является поиск безопасных альтернативных вариантов лечения. Исходя из результатов GROINSS-V, у пациентов с раком вульвы на ранней стадии с отрицательным сторожевым лимфатическим узлом можно отказаться от пахово-бедренной лимфаденэктомии: частота рецидивов в паховой области низкая, выживаемость отличная, а осложнения, связанные с лечением, минимальны. Следующим немаловажным результатом продолженного исследования стала рекомендация о проведении пахово-бедренной лимфаденэктомии всем пациентам с метастазами в сторожевых лимфатических узлах >2 мм.

Долгосрочный последующий анализ GROINSS-V-I показал, что выживаемость очень хорошая у пациентов с раком вульвы на ранней стадии с отрицательным сторожевым лимфатическим узлом и намного хуже у пациентов с метастатически пораженными сторожевыми лимфатическими узлами [28]. Это исследование также показало, что у последних высока частота локо-регионарных рецидивов, приводящая к ухудшению общей выживаемости, что подчеркивает важность профилактики местного рецидива заболевания.

Очень важно знать, что лучевая терапия у пациентов с микрометастазами в сторожевых лимфатических узлах (≤2 мм) безопасна с точки зрения развития рецидивов в паховой области [29]. Этот вариант лечения должен быть включен в клинические рекомендации по лечению раннего рака вульвы. Важно помнить, что у пациентов с макрометастазами в сторожевых лимфатических узлах (>2 мм) частота рецидивов в пахово-бедренной области была выше при лечении лучевой терапией, и, следовательно, стандартной терапией остается пахово-бедренная лимфаденэктомия.

Необходимость продолжения исследований в области рака вульвы очевидна. У нас нет результатов лечения конкурентной химиолучевой терапией при наличии метастатически пораженных сторожевых лимфатических узлов без пахово-бедренной лимфаденэктомии. Нет данных по правомерности использования режимов гипофракционирования. Кроме того, высокая частота повторных рецидивов и катастрофический прогноз у пациентов с рецидивом в пахово-бедренной области демонстрируют необходимость дальнейшего исследования при рецидивирующих заболеваниях.

 Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

 Источник финансирования

Исследование не имело спонсорской поддержки.

Литература

  1. Corrado, Garganese G. Leading New Frontiers in Vulva Cancer to Build Personalized Therapy // Cancers (Basel). ― 2022. ― Dec 7. ― 14 (24). ― 6027.
  2. Lukovic J., et al.Postoperative management of vulvar cancer // J. Gynecol. Cancer. ― 2022.
  3. Рак вульвы. Клинические рекомендации МЗ РФ. ― 2020.
  4. Schuurman M.S., van den Einden L.C.G., Massuger L.F.A.G. et al. Trends in incidence and survival of Dutch women with vulvar squamous cell carcinoma // Eur. J. Cancer. ― 2013. ― 49 (18). ― 3872-3880.
  5. Hacker N.F., Eifel P.J., van der Velden J. Cancer of the vulva // Int. J. Gynaecol. Obstet. ― 2012. ― 119, Suppl. 2. ― P. S90-S96.
  6. de Hullu J.A., van der Zee A.G. Surgery and radiotherapy in vulvar cancer // Crit. Rev. Oncol. Hematol. ― 2006. ― 60 (1). ― 38-58.
  7. Berek J.S., Hacker N.F. Berek and Hacker’s Gynecologic Oncology. ― 6 ed. ― Philadelpiha, LWW, 2014.
  8. Gadducci A., Tana R., Barsotti C., et al. Clinico-pathological and biological prognostic variables in squamous cell carcinoma of the vulva // Crit. Rev. Oncol. Hematol. ― 2012. ― 83 (1). ― P. 71-83.
  9. van der Steen S., van de Nieuwenhof H.P., Massuger L., et al. New FIGO staging system of vulvar cancer indeed provides a better reflection of prognosis // Gynecol. Oncol. ― 2010. ― 119 (3). ― 520-525
  10. MalufC., Zibetti G.D.M., Paulino E. Recommendations for the treatment of vulvar cancer in settings with limited resources: Report from the International Gynecological Cancer Society consensus meeting // Front. Oncol. ― 2022. ― Sep 20. ― 12.
  11. LiY., Arkfeld C.K., Tymon-Rosario J. et al. An evaluation of prognostic factors, oncologic outcomes, and management for primary and recurrent squamous cell carcinoma of the vulva // J. Gynecol. Oncol. ― 2022. ― Mar. ― 33 (2). ― P. e13.
  12. National Cancer Institute. Cancer STAT facts: vulvar cancer. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2021.
  13. Gadducci A., Cionini L., Romanini A., et al. Old and new perspectives in the management of high-risk, locally advanced or recurrent, and metastatic vulvar cancer // Rev. Oncol. Hematol. ― 2006. ― 60. ― P. 227-241.
  14. Nooij L.S., Brand F.A., Gaarenstroom K.N., et al. Risk factors and treatment for recurrent vulvar squamous cell carcinoma // Rev. Oncol. Hematol. ― 2016. ― 106. ― P. 1-13.
  15. Coulter J., Gleeson N. Local and regional recurrence of vulval cancer: management dilemmas // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. ― ― 17. ― P. 663-681.
  16. Selman T., Luesley D., Acheson N., et al. A systematic review of the accuracy of diagnostic tests for inguinal lymph node status in vulvar cancer // Oncol. ― 2005. ― 99. ― P. 206-214.
  17. Levenback C., Burke T.W., Gershenson D.M., et al. Intraoperative lymphatic mapping for vulvar cancer // Gynecol. ― 1994. ― 84. ― P. 163-167.
  18. Oonk M.H.M., Slomovitz B., Baldwin P.J.W., et al. Radiotherapy Versus Inguinofemoral Lymphadenectomy as Treatment for Vulvar Cancer Patients With Micrometastases in the Sentinel Node: Results of GROINSS-V II // Clin. Oncol. ― 2021. ― 39. ― P. 3623-3632.
  19. Gill B.S., Bernard M.E., Lin J.F., et al. Impact of adjuvant chemotherapy with radiation for node-positive vulvar cancer: A National Cancer Data Base (NCDB) analysis // Oncol. ― 2015. ― 137. ― P. 365-372.
  20. Peters W.A. 3rd, Liu P.J., Barrett R.J., et al. Concurrent Chemotherapy and Pelvic Radiation Therapy Compared with Pelvic Radiation Therapy Alone as Adjuvant Therapy After Radical Surgery in High-Risk Early-Stage Cancer of the Cervix // Clin. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol. ― 2000. ― 18. ― P. 1606-1613.
  21. Green J., Kirwan J., Tierney J., et al. Concomitant Chemotherapy and Radiation Therapy for Cancer of the Uterine Cervix // Cochrane Database Syst. Rev. ― ― 4.
  22. Monk B.J., Wang J., Im S., et al. Rethinking the use of radiation and chemotherapy after radical hysterectomy: A clinical-pathologic analysis of a Gynecologic Oncology Group/Southwest Oncology Group/Radiation Therapy Oncology Group trial // Oncol. ― 2005. ― 96. ― P. 721-728.
  23. Shylasree T.S., Bryant A., Howells R.E. Chemoradiation for advanced primary vulval cancer // Cochrane Database Syst. Rev. ― ― 4. ― CD003752.
  24. Moore D.H., Ali S., Koh W.-J., et al. A phase II trial of radiation therapy and weekly cisplatin chemotherapy for the treatment of locally-advanced squamous cell carcinoma of the vulva: A gynecologic oncology group study // Oncol. ― 2012. ― 124 (3). ― P. 529-533.
  25. Han S.C., Kim D.H., Higgins S.A., et al. Chemoradiation as primary or adjuvant treatment for locally advanced carcinoma of the vulva // J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. ― 2000. ― 47 (5). ― P. 1235-1244.
  26. Gill B.S., Bernard M.E., Lin J.F., et al. Impact of adjuvant chemotherapy with radiation for node-positive vulvar cancer: A National Cancer Data Base (NCDB) analysis // Oncol. ― 2015. ― 137. ― P. 365-372.
  27. Grootenhuis N.C.T., van der Zee A.G.J., van Doorn H.C., et al. Sentinel nodes in vulvar cancer: Long-term follow-up of the GROningen INternational Study on Sentinel nodes in Vulvar cancer (GROINSS-V) I // Oncol. ― 2016. ― 140 (1). ― P. 8-14.
  28. Oonk M.H.M., Slomovitz B., Baldwin P.J.W., et al. Radiotherapy Versus Inguinofemoral Lymphadenectomy as Treatment for Vulvar Cancer Patients With Micrometastases in the Sentinel Node: Results of GROINSS-V II.