НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ПРЯМОЙ КИШКИ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

© Д.В. Алексанцев, З.З. Мамедли, Д.В. Кузьмичев, А.В. Полыновский, А.А. Анискин, А.С. Горбунова, 2023

УДК 616.351-006.6-035

Д.В. Алексанцев, З.З. Мамедли, Д.В. Кузьмичев, А.В. Полыновский, А.А. Анискин, А.С. Горбунова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ, г. Москва

Алексанцев Денис Викторович — ординатор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ

115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 23, тел. +7-968-357-22-15, e-mail: alexancev@gmail.com, ORCID ID: 0000-0002-6478-0005

Реферат. Нейроэндокринные опухоли являются редкими злокачественными новообразованиями прямой кишки, однако их заболеваемость за последние полвека увеличилась в 9 раз, преимущественно за счет широкого внедрения эндоскопических технологий. В большинстве случаев они представляют собой индолентные подслизистые образования размером до 1 см с низким риском метастазирования. Хирургический метод занимает основное место в лечении пациентов с локализованными НЭО прямой кишки. В случае радикального удаления опухоли пациенты имеют отличный долгосрочный прогноз: медиана общей выживаемости при первой стадии составляет 30 лет, и 5-летняя выживаемость составляет 93%. Выбор адекватного объема оперативного вмешательства зависит от правильной эндоскопической оценки опухоли, позволяющей заподозрить нейроэндокринную природу образования до момента его удаления. Из-за различий в уровне владения эндоскопическими технологиями среди специалистов, НЭО часто не полностью иссекаются при первой эндоскопии, что делает трансанальную эндомикрохирургию (ТЭМ) методом выбора для лечения пациентов с опухолями размером до 20 мм при отсутствии факторов негативного прогноза.

Вопросам диагностики, морфологии, особенностям течения и подходам к лечению НЭО прямой кишки посвящен данный обзор литературы.

Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли прямой кишки, трансанальная эндомикрохирургия, онкопроктология, редкие ЗНО.

Введение

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) ― гетерогенная группа злокачественных новообразований, происходящих из клеток диффузной нейроэндокринной системы.

В то время как глобальная заболеваемость злокачественными новообразованиями более или менее стабильна в течение последних 40 лет, частота и распространенность НЭО значительно возросла за тот же период, в большей мере за счет ранних стадий заболевания.

По данным мировой литературы, в настоящее время НЭО прямой кишки составляют около 1% от всех видов злокачественных новообразований прямой кишки и обычно диагностируются в возрасте 50-60 лет [1, 2].

В структуре НЭО желудочно-кишечного тракта опухоли прямой кишки составляют 12-27%, занимая второе место после опухолей тонкой кишки [3].

История

Первое упоминание о НЭО в научной литературе произошло более 100 лет назад, однако оценка распространенности в популяции и по сей день является непростой задачей для исследователей, что связано с неоднозначной эволюцией номенклатуры данных опухолей, затрудняющей получение достоверных эпидемиологических сведений.

В 1907 году З. Оберндорфер впервые ввел термин «карциноид», описав неизвестный ранее тип опухолей тонкой кишки «похожий на карциному», подчеркивая, в частности, их доброкачественные особенности ― медленный темп роста, низкий процент метастазирования. Однако этот термин был уместен только в контексте карциноидного синдрома и не передавал адекватно широкий клинико-патологический спектр этого заболевания. Оберндорфер не распознал эндокринную природу этих опухолей. Только в 1953 году Ф. Лембек идентифицировал серотонин как продукт этих новообразований и установил их общее происхождение с энтероэндокринными клетками, описанными Н. Кульчицким в 1897 году. В 1974 году Э. Пирс объединил клетки диффузной нейроэндокринной системы по способности поглощать и декарбоксилировать амины, необходимые для синтеза гормонов, и предложил концепцию APUD-системы.

Терминология, применяемая к опухолям из эпителиальных нейроэндокринных клеток, оставалась сложной и запутанной и «АПУДома» имела лишь временный успех.

Концепция низкого злокачественного потенциала и общность происхождения НЭО в различных участках тела была подтверждена молекулярными данными, которые теперь представляют ценную информацию о синдромах генетической предрасположенности.

В настоящее время достигнут консенсус в применении термина «нейроэндокринные новообразования» (НЭН) (neuroendocrine neoplasm ― NEN), который объединяет высокодифференцированные «нейроэндокринные опухоли» (НЭО) (neuroendocrine tumor ― NET) и низкодифференцированные нейроэндокринные раки (НЭР) (neuroendocrine cancer ― NEC).

Стоит отметить, что в последние годы накапливается все больше доказательств того, что НЭО и НЭР, несмотря на общую нейроэндокринную дифференцировку, на самом деле, являются двумя разными заболеваниями с разной морфологией, клинической картиной, прогнозом и молекулярным фоном [4].

Эпидемиология

До 90-х годов XX века «карциноидные опухоли» считались крайне редкими новообразованиями, и обсуждалась идея включения НЭО в список орфанных заболеваний.

По данным регистра SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) Национального онкологического института США, установлено, что ежегодная заболеваемость НЭО увеличилась с 1,09 на 100 000 в 1973 году до 6,98 на 100 000 в 2012 году. Для прямой кишки заболеваемость возросла в 9 раз и на настоящий момент составляет 1,04 на 100 000 человек. Подобные результаты исследований, вероятно, отражают истинный рост заболеваемости, но также обусловлены совершенствованием методов диагностики, широким распространением эндоскопических технологий, формализацией номенклатуры и классификации этих опухолей [4].

Cуществуют значительные глобальные различия в заболеваемости, связанные с доступностью скрининга и этнической принадлежностью населения. Самая высокая заболеваемость зарегистрирована у людей азиатской группы, в некоторых исследованиях сообщается о почти десятикратном увеличении заболеваемости по сравнению с белым населением. Отмечается также рост заболеваемости среди чернокожего и испаноязычного населения [1].

В Российской Федерации данные о распространенности и заболеваемости НЭО в статистических отчетах не представлены. В отчетах по злокачественным новообразованиям нейроэндокринные опухоли в отдельную локализацию не выносятся, а в МКБ-10 кодируются по органной принадлежности, как С20 — злокачественные новообразования прямой кишки [5].

Диагностика

Большинство НЭО прямой кишки имеют индолентный характер и на момент постановки диагноза протекают бессимптомно. Лишь у небольшого процента пациентов (10%) могут наблюдаться классические карциноидные симптомы [6]. В целом для НЭО данной локализации характерны те же симптомы, которыми манифестируют любые новообразования кишечника: кровь в кале, болевой синдром, запоры [7].

Нейроэндокринная природа опухолей может быть верифицирована при комплексном морфологическом исследовании с включением иммуногистохимического анализа, позволяющего не только установить их нейроэндокринную структуру, но и верифицировать по типу биологически активного пептида, или экспрессируемого маркера. В то же время существенную помощь в постановке диагноза и последующем мониторинге эффективности лечения НЭО может оказать определение циркулирующих маркеров при биохимическом исследовании крови и мочи, перечень которых постоянно растет. В группе общих маркеров особое место занимает Хромогранин А (ХгА), обладающий в отличие от других биологически активных соединений (Синаптофизин, Нейрон-специфическая енолаза), наилучшим сочетанием чувствительности и специфичности [8, 9].

Однако наиболее чувствительным маркером НЭО прямой кишки является SATB2, который, согласно недавним исследованиям, является положительным в 88% НЭО данной локализации [10]. Кроме того, сообщалось, что ассоциированный с инсулиномой белок 1 (INSM1) также является маркером, специфически экспрессируемый клетками НЭО прямой кишки [11].

В большинстве случаев НЭО диагностируются случайно при рутинном физикальном, инструментальном исследовании. До 90% НЭО прямой кишки представляют собой хорошо дифференцированные подслизистые образования размером менее 10 мм, не затрагивающие собственную мышечную пластинку, характеризующиеся гладкой, нормально выглядящей или желто-обесцвеченной слизистой оболочкой (отражающей присутствие хромогранина) [12] (рис. 1). Тем не менее, некоторыми авторами описывались атипичные эндоскопические признаки, такие как гиперемия, центральная депрессия, эрозия и изъязвление, которые могут быть связаны с высоким риском агрессивного роста опухоли. Часто НЭО располагаются на передней или боковой стенке средней части прямой кишки, на расстоянии от 4 до 8 см от анального края [13]. Макроскопический вид небольших НЭО напоминает гиперпластические или аденоматозные полипы, что затрудняет дифференциальный диагноз с другими полипоидными образованиями [8].

Рис. 1. НЭО прямой кишки

Fig. 1. Neuroendocrine tumor of the rectum

Рис. 2. Алгоритм лечения НЭО прямой кишки на основе размера опухоли, Grade, наличия или отсутствия метастазов [8]

Fig. 2. Algorithm of treatment of neuroendocrine rectal tumor based on tumor size, Grade, presence or absence of metastases [8]

Для дифференциального диагноза НЭО от других подслизистых поражений, таких как липома или миома, может быть использован один из наиболее современных эндоскопических методов ― эндоцитоскопия, который, благодаря сверхвысокому увеличению до 1150 раз, позволяет визуализировать опухолевые клетки в подслизистой оболочке, железистую структуру и клеточную атипию in vivo. При эндоцитоскопии НЭО выглядят как клетки с маленькими круглыми ядрами, расположенными в виде шнура или сот [14]. По данным некоторых авторов, применение искусственного интеллекта в эндоскопии желудочно-кишечного тракта может улучшить результаты диагностики НЭО прямой кишки [15].

В настоящее время, при небольших размерах образования, распространенной практикой остается первичное удаление НЭО методом петлевой электроэксцизии во время эндоскопического исследования с целью непосредственного перехода к гистологической верификации. Так, недавнее исследование Moon et al. показало, что нейроэндокринная природа при первичной эндоскопии подозревалась только для 18% нейроэндокринных поражений [16].

Этот подход не рекомендуется экспертами Европейского общества нейроэндокринных опухолей (ENETS) по следующим причинам: во-первых, полная резекция новообразования достигается только примерно в 30% случаев, что оставляет за собой необходимость повторных оперативных вмешательств; во-вторых, рутинная биопсия может быть неэффективной при получении ткани для морфологической диагностики, так как НЭО прямой кишки представляют собой подслизистые поражения, и, наконец, биопсия может вызвать фиброз ткани, который может затруднить дальнейшие эндоскопические вмешательства [17, 12].

Согласно текущему консенсусу ENETS, эндоскопическая ультрасонография прямой кишки (ЭУС) должна быть следующим и наиболее важным диагностическим этапом после эндоскопического исследования при подозрении на НЭО прямой кишки [18].

В последние годы ЭУС расширила роль эндоскопической оценки НЭО прямой кишки, и было доказано, что ее использование помогает точно определить размер опухоли, глубину инвазии и наличие метастатического поражения параректальных лимфатических узлов [19].

На ЭУС НЭО обычно визуализируются в виде четко отграниченных, изо- или гипоэхогенных образований, расположенных в пределах подслизистого или мышечного слоев. Кроме того, дольчатость строения, неровность краев и наличие гипоэхогенных очагов могут предсказать более высокую степень злокачественности [20].

Однако стоит отметить, что ЭУС не всегда позволяет провести дифференциальную диагностику с другими подслизистыми образованиями. Наиболее похожей по внешнему виду является лейомиома, которая также проявляется в виде гипоэхогенного подслизистого узла с однородной внутренней структурой [21]. В этих случаях диагностическая точность ЭУС составляет примерно 50%. Тонкоигольная аспирация под контролем ЭУC (EUS-FNA, Cook Medical Inc.) и тонкоигольная биопсия под контролем ЭУС (EUS-FNB, Cook Medical Inc.) могут помочь в отличии этих образований. EUS-FNA позволяет получать клеточные блоки для цитологического и иммуногистохимического типирования со специфичностью, возрастающей по мере увеличения размера опухоли (>2 см) [22]. EUS-FNB — это наиболее инновационный метод, который повышает точность диагностики по сравнению с EUS-FNA и заключается в проведении биопсии гистологического материала без нарушения его структуры [23].

Среди лучевых методов исследования наибольшее значение имеет МРТ органов малого таза с внутривенным контрастированием.

МРТ рекомендуется пациентам с опухолями размером >10 мм (>T1) и/или местно-распространенными опухолями, в случае неполного удаления опухоли при эндоскопии, или при подозрении на метастатическое заболевание. НЭО видны на МРТ как единое подслизистое образование с однородным и заметным контрастным усилением после введения контраста [18]. С другой стороны, недавнее исследование Inada et al. показало, что в ≤10 мм поражениях было 3% вовлечение лимфатических узлов у пациентов, перенесших хирургические вмешательства [24]. Другие исследования продемонстрировали аналогичные результаты с зарегистрированным поражением лимфатических узлов при новообразованиях <1 см [25].

Таким образом, можно сделать вывод, что МРТ органов малого таза рекомендовано выполнять всем пациентам с НЭО прямой кишки, включая опухоли размером <1 см, для проведения адекватного стадирования опухоли. Одной из основных особенностей НЭО является гиперэкспрессия рецепторов соматостатина на поверхности клеток, что позволяет использовать для их визуализации методы радионуклидной диагностики, основанные на применении рецептор специфических радиофармацевтических препаратов.

НЭО прямой и ободочной кишки, как правило, являются соматостатин (SSTR) положительными, поэтому стадирование, дифференциальный диагноз с аденокарциномой, повторное обследование и последующее наблюдение может осуществляться с помощью функциональной визуализации [26].

Согласно рекомендациям экспертов Европейской ассоциации ядерной медицины (EANM), для пациентов с высокодифференцированными опухолями G1-2 и индексом Ki-67 до 20% в качестве метода функциональной визуализации ПЭТ/КТ или МРТ предпочтительно использование радиофармпрепаратов, меченных Галлием-68 [ 68 Ga]Ga-DOTA-SSA. Также консенсус был достигнут для использования [ 18 F] ФДГ ПЭТ/КТ при нейроэндокринном раке, НЭО G3 (Ki-67 >20%) и НЭО G1-2 с противоречивыми результатами диагностики (КТ-положительные / [ 68 Ga]Ga-DOTA-SSA-отрицательные) [27].

Факторы, влияющие на тактику лечения

Размер опухоли

Современные зарубежные рекомендации предполагают, что размер первичной опухоли должен быть взят в качестве основного критерия для выбора стратегии лечения и наблюдения НЭО прямой кишки [8, 28, 29].

Связь между частотой метастазирования в лимфатические узлы и размерами опухоли описана многими авторами. Так, при размерах опухоли менее 10 мм вероятность регионарного распространения минимальна и составляет 1-7%, что позволяет безопасно удалить их с помощью эндоскопических методов [30]. Также большинством экспертов достигнут консенсус в лечении опухолей размерами >2 см, при которых риск метастазирования может достигать 60%, что ограничивает лечение передней резекцией или брюшно-промежностной экстирпацией прямой кишки [31].

Существуют разногласия по поводу НЭО промежуточных размеров 10-19 мм, при которых риск метастазирования остается противоречивым. Эндоскопическая оценка опухоли, применение ЭУС должны в этих случаях указывать на эндоскопическое, трансанальное или хирургическое лечение [8].

В исследованиях последних лет авторы все чаще приходят к выводу, что пациенты с НЭО размерами >1,15 см подвергаются значительному риску регионарного метастазирования и может достигать 30% [32].

Так, в исследовании Zheng X., et al при размере опухоли ≥15 мм, частота метастазирования в лимфатические узлы составляла 93,0%, что намного выше, чем 5,9% в группе <15 мм [33].

Таким образом, в настоящее время отсутствует единое мнение экспертов в отношении размеров опухоли, при которых риск метастазирования минимален и определении границ, когда этот риск достоверно возрастает.

Кроме того, в последнее время появляется все больше данных о том, что корреляция размера опухоли и метастатического потенциала прослеживается только для высокодифференцированных образований типа G1 [34].

Так, в недавнем ретроспективном исследовании, включающем 98 пациентов с НЭО прямой кишки, характеризующихся долей метастатического заболевания 12%, было обнаружено, что пациенты с опухолями G2 или G3, независимо от размера, подвергаются высокому риску развития метастазов; только в опухолях G1 размер (>20 мм) оказался важным предиктором агрессивного роста. Таким образом, авторы пришли к выводу, что критерий Grade является доминирующим фактором риска метастазирования для небольших НЭО прямой кишки [35].

К похожим выводам пришли и авторы в исследовании Capurso et al. подтвердив, что, помимо стадии, Grade является одним из наиболее важных предикторов негативного прогноза для пациентов c НЭО данной локализации [36].

Grade и индекс Ki-67

Европейским обществом по изучению нейроэндокринных опухолей (ENETS) разработана система определения степени злокачественности НЭО (Grade ― G1; G2; G3) по уровню Ki-67, отражающему пролиферативную активность клеток.

Классификация нейроэндокринных новообразований желудочно-кишечного тракта ВОЗ от 2019 г. представлена в таблице 1.

 Таблица 1. Классификация нейроэндокринных новообразований (NEN) гастроинтестинальных органов и гепатопанкреатобилиарной системы (ВОЗ, 2019/2022 гг.)

Table 1. Classification of neuroendocrine neoplasms (NEN) of gastrointestinal organs and hepatopancreatobiliary system (WHO, 2019/2022)

  Дифференцировка Скорость митозов (митозы/2 мм2) Индекс Ki-67*
НЭО, G1 Высоко дифф. <2 <3%
НЭО, G2   2-20 3-20%
НЭО, G3   >20 >20%
НЭР Низко дифф. >20 >20%
Смешанные НЭО Высоко/низко дифф. Переменная Переменная

 Подгруппа нейроэндокринных опухолей (НЭО) G3 впервые была выделена в 2017 году. Данная подгруппа отличается от смежных НЭО G2 и крупноклеточного нейроэндокринного рака (КНЭР) по своим молекулярным и морфологическим свойствам. Эта группа характеризуется индексом Кi-67 >20% и отсутствием мутаций p53 и Rb, характерных для нейроэндокринного рака (НЭР), но отсутствуют в группе НЭО. Опухоли группы НЭО G3 характеризуются менее благоприятным течением, чем опухоли группы НЭО G2, но, тем не менее, протекают значительно более благоприятно, нежели НЭР [37, 38]. В исследовании Tsang et al. продемонстрирована связь между локальным рецидивом и индексом Ki-67 [39]. В мета-анализе Ricci A.D. et al., опухоли с Ki-67 >3,5% имеют достоверно более высокую частоту метастазирования [32].

Глубина инвазии

Целью хирургического лечения является достижение отрицательных краев резекции, поэтому эндоскопические методы могут быть использованы в лечении НЭО только при условии отсутствия признаков инвазии за пределы подслизистой оболочки и наличия регионарного метастазирования, в противном случае, открытое или лапароскопическое хирургическое вмешательство следует рассматривать как метод выбора в лечении пациентов этой группы [31].

Лимфатическая и сосудистая инвазия

Наряду с вышеперечисленными факторами, наличие лимфоваскулярной инвазии (ЛВИ) также считается многими авторами фактором негативного прогноза [40]. Частота лимфоваскулярной инвазии при использовании ИГХ методов окраски операционных препаратов по данным разных авторов может достигать от 25 до 46,7%. Так, в исследовании Kwon M.J. et al., частота ЛВИ опухолевых клеток может достигать 25% от всех пациентов с НЭО прямой кишки, размерами больше 5 мм, однако не всегда связана с риском рецидива или отдаленного метастазирования [41, 42].

На настоящий момент корреляция между ЛВИ, выявляемой с помощью иммуногистохимического анализа, и развитием метастазирования остается неясной. Чего нельзя сказать о сосудистой инвазии, которая по данным авторов достоверно увеличивает риск отдаленного метастазирования. Необходимы дальнейшие проспективные исследования для уточнения роли ЛВИ, выявленных с помощью иммуногистохимического анализа.

Лечение НЭО прямой кишки

Хирургическое лечение по-прежнему является основным методом радикального лечения локализованных НЭО прямой кишки. Хирургическая тактика определяется локализацией и размерами образования, глубиной инвазии, наличием или отсутствием метастазов.

Резекция кишки с лимфаденэктомией является «золотым стандартом» в онкологии для инвазивных новообразований данной локализации, тем не менее, лечение опухолей с низким риском на ранней стадии и по сей день является предметом дискуссий [43].

Хотя открытая или лапароскопическая хирургия могли бы иметь преимущество с точки зрения радикальности, они не показали превосходства над малоинвазивными методами в лечении высокодифференцированных НЭО прямой кишки Т1, а долгосрочное послеоперационное качество жизни после малоинвазивных операций у этих пациентов было выше.

НЭО прямой кишки имеют хороший прогноз после полной резекции. Тем не менее, нет единого мнения насчет показаний для эндоскопических методов лечения, трансанальной эндоскопической микрохирургии, а также обширной онкологической резекции с лимфаденэктомией [44].

Так, в работе Chen et al., для пациентов с опухолями размером от 10 до 20 мм не отмечено преимущества в показателях выживаемости при радикальной резекции по сравнению с местным иссечением, подтвердив, что местное иссечение может быть адекватным лечением для этих пациентов [45].

Согласно текущим рекомендациям Европейского общества нейроэндокринных опухолей (ENETS), считается, что высокодифференцированные опухоли (G1-G2) размером <10 мм имеют низкий риск лимфоваскулярной и мышечной инвазии, редко проявляют злокачественный потенциал и могут быть полностью удалены эндоскопически. Для лечения НЭО прямой кишки могут быть использованы различные эндоскопические методы, включая эндоскопическую резекцию слизистой оболочки (Endoscopic mucosal resection ― EMR), а также ее модифицированные варианты (mEMR) и эндоскопическую диссекцию в подслизистом слое (Endoscopic submucosal dissection ― ESD). Эндоскопическая полипэктомия не должна применяться при резекциях НЭО прямой кишки, так как часто не обеспечивает адекватного и полного удаления очага, и требует проведения повторных вмешательств [46]. Эндоскопическая резекция слизистой оболочки (EMR) основана на поднятии пораженного участка слизистой оболочки от собственной мышечной оболочки с помощью подслизистой инъекции физиологического раствора с последующей петлевой резекцией. Данный метод часто используется при резекции небольших и поверхностных новообразований, ограниченных слизистой оболочкой или поверхностным подслизистым слоем, из-за ее простоты и меньшей инвазивности, но целесообразность ее применения все еще неясна в случаях НЭО прямой кишки из-за потенциальной проблемы неполного удаления [47].

В нескольких исследованиях сообщается, что частота полной резекции при стандартной EMR варьирует в диапазоне от 30 до 70%, поэтому не может считаться надежным методом лечения локализованных НЭО прямой кишки [48]. Данные недавних мета-анализов показали, что модифицированные варианты эндоскопической резекции слизистой оболочки и эндоскопическая диссекция в подслизистом слое превосходят по частоте полной резекции классическую EMR [47]. Европейское общество эндоскопии желудочно-кишечного тракта (ESGE) предлагает использовать модифицированный метод эндоскопической резекции слизистой оболочки (EMR) или эндоскопическую резекцию слизистой с диссекцией в подслизистом слое (ESD) в качестве первого метода удаления опухолей размером <10 мм [30]. ESD представляет собой передовую эндоскопическую технику, используемую для резекции опухоли единым блоком, выполняемую путем подслизистой диссекции после подслизистой инъекции и кругового рассечения слизистой оболочки вокруг опухоли. Данный метод зарекомендовал себя эффективным и безопасным для лечения локализованных образований желудочно-кишечного тракта, в том числе НЭО прямой кишки [49]. В нескольких исследованиях и мета-анализах сообщалось, что ESD является более предпочтительным методом лечения, чем EMR, для полной резекции НЭО прямой кишки единым блоком, в то время как не отмечено существенной разницы между ESD и модифицированными методами EMR с точки зрения достижения полной резекции. Однако стоит отметить, что ESD связана с достоверно большим временем выполнения процедуры, увеличением частоты осложнений (кровотечение, перфорация стенки кишки) и требует более высокий уровень эндоскопических навыков у специалистов [47, 50].

С точки зрения используемой техники эндоскопической резекции, существуют широкие различия как в глобальном масштабе, так и внутри центров. Это в первую очередь определяется опытом, имеющимся в различных учреждениях [1].

Из-за различий среди специалистов разных учреждений в уровне владения эндоскопическими технологиями, НЭО часто не полностью иссекаются при первой эндоскопической операции. Многоцентровое исследование Fine C., et al. показало, что из 345 случаев, включенных в исследование, 100 потребовали повторной операции для резекции остаточного поражения. Резекция R0 была достигнута только в 17% случаев, где применялась эндоскопическая резекция слизистой оболочки или полипэктомия [25].

Авторы крупного многоцентрового ретроспективного когортного исследования в Корее проанализировали 407 пациентов с НЭО прямой кишки, перенесших эндоскопическую резекцию. Положительный край резекции был выявлен у 76 (18,7%) и сомнительный у 72 (17,7%) пациентов при гистологической оценке [16].

Таким образом, полная резекция эндоскопическими процедурами часто не может быть гарантирована, остается риск положительного края резекции при гистологическом исследовании. Так как резекция R1 не может считаться радикальным методом лечения, в случае исходно неудачной эндоскопической процедуры, для повторной операции должны быть использованы методы трансанального иссечения опухоли [8].

Для опухолей 11-19 см в качестве лечения рекомендуются методы трансанального удаления опухоли и трансанальной эндоскопической микрохирургии (ТЭМ). Трансанальное удаление опухоли — хирургическая методика, выполняемая при злокачественных опухолях прямой кишки Т1, включая НЭО прямой кишки, расположенные в нижнем отделе прямой кишки, менее 7 см от анального края. Метод выполняется путем введения анальных ретракторов в анальный канал для поддержания экспозиции, подслизистой инфильтрацией стенки кишки физиологическим раствором для подъема слизистой оболочки и резекции опухоли с помощью электрокоагуляции под визуальным контролем; дефект стенки прямой кишки ушивают рассасывающимся швом. Yan et al. в своем исследовании сравнили краткосрочные клинические результаты между ESD и трансанальным удалением опухоли, показав, что частота патологически полной резекции была оптимальной для обоих методов (97% для ESD и 100% для трансанального удаления) [51].

Альтернативой трансанальному удалению является трансанальная эндоскопическая микрохирургия (ТЭМ), минимально инвазивная методика, позволяющая выполнять полную резекцию доброкачественных или злокачественных новообразований прямой кишки Т1, включая НЭО прямой кишки, с безопасным хирургическим краем; ТЭМ также является возможным хирургическим вариантом, показанным для полного удаления остаточной опухоли, в случае опухолепозитивных краев резекции или рецидивов [52].

ТЭМ выполняется с помощью многоканального порта, расположенного трансанально, что позволяет одновременно использовать жесткий ректоскоп с возможностью увеличения изображения высокого разрешения и эндохирургические инструменты. Область запланированной резекции предварительно отмечают точками с помощью монополярной коагуляции, затем выполняют полнослойную резекцию стенки кишки с опухолью до параректальной клетчатки, после чего дефект в стенке прямой кишки ушивают непрерывным швом рассасывающейся мононитью с клипсами. Как и в случае с трансанальным удалением, ТЭМ необходимо проводить у пациента под общей анестезией. Данный метод демонстрирует несколько преимуществ как перед эндоскопией, обеспечивая резекцию больших опухолей на всю толщину, так и перед традиционной трансанальной резекцией, поскольку обеспечивает улучшенную визуализацию во время операции и делает возможным удаление опухолей прямой кишки более высокой локализации [53]. Частота осложнений после ТЭМ, о которой сообщается в литературе, колеблется от 4 до 29%. Наиболее частыми из них являются кровотечение, перфорация стенки прямой кишки и недержание кала [54]. McCarty et al. в своем мета-анализе сравнили ESD и ТЭМ, сообщив, что два метода схожи с точки зрения частоты радикальных резекций, осложнений и рецидивов в случае крупных НЭО прямой кишки. EMR и ESD позволили достичь полной микроскопической резекции в 46,3-65,5% и в 75-82,6% случаев соответственно. ТЭМ позволяет достичь 100% свободных краев резекции [55].

Пациенты с НЭО прямой кишки G2-G3, а также НЭР имеют заведомо худший прогноз, по сравнению с опухолями G1, что в первую очередь связано с большим риском регионарного и отдаленного метастазирования. В связи с этим объясняется актуальность комбинированного подхода в лечении данной категории больных. Несмотря на то, что эффективность неоадьювантной терапии при нейроэндокринных опухолях прямой кишки G2-G3 не изучена, в настоящее время имеются данные об эффективности неоадъювантной химиолучевой терапии при НЭР прямой кишки, в том числе достижение полного клинического ответа опухоли [56].

Учитывая редкую распространенность НЭО, вопросы дифференциального диагноза, определения тактики, наблюдения пациента могут требовать дополнительных ресурсов и индивидуального подхода. Решение проблемы может быть сложным даже в условиях специализированной крупной клиники. Особенностью РФ является большое количество регионов с низкой плотностью населения и плохой транспортной доступностью. При этом низкая плотность населения не означает отсутствие нестандартных клинических ситуаций для врача, но часто означает отсутствие (по объективным причинам) специалистов с высоким уровнем компетенции по определенным направлениям. Редкость заболевания не всегда означает невозможность лечения на региональном уровне, но часто требует первичной консультации квалифицированного узкоспециализированного специалиста. Телемедицина является одним из потенциальных инструментов повышения равноправия и доступности медицинской помощи. При сравнительно низкой затратной части, необходимой для организации отдела дистанционного консультирования, возможны обсуждение и коррекция плана обследования и лечения пациентов с любым ведущим специалистом страны. Телемедицина может способствовать и более оптимальной маршрутизации пациентов [57, 58].

Прогноз и наблюдение

В случае полной гистологической резекции пациенты с НЭО прямой кишки имеют отличный долгосрочный прогноз: медиана общей выживаемости при первой стадии составляет 30 лет, и 5-летняя выживаемость составляет 93% [3]. Согласно рекомендациям ENETS, регулярное наблюдение не требуется для НЭО прямой кишки, полностью резецированных и размером менее 10 мм с низким риском метастазирования, в то время как опухоли размером >10 мм, должны подвергаться контрольной ректоскопии через 1 год, 3 года, а затем каждые 5 лет. В случае наличия факторов, предсказывающих местный или отдаленный рецидив, ректоскопию или ЭУС следует проводить каждые 6 месяцев в течение 3 лет, а затем ежегодно.

 Заключение

НЭО по-прежнему являются редкими опухолями прямой кишки, однако их заболеваемость увеличилась за последние несколько лет, в большей мере за счет широкого внедрения колоноскопии для скрининга.

Выбор метода лечения зависит от размера, степени дифференцировки, глубины инвазии, лимфоваскулярной инвазии, пролиферативного индекса и риска метастазирования.

Большинство НЭО прямой кишки (~80%) представляют собой локализованные опухоли небольших размеров (<10 мм) и редко имеют факторы негативного прогноза. Методом выбора является один из методов эндоскопического иссечения или ТЭМ.

Опухоли размером 10-20 мм связаны с более плохим прогнозом по сравнению с НЭО <10 мм, поэтому, при отсутствии факторов негативного прогноза, рекомендуется использование трансанальной микрохирургии, в противном случае выполняется резекция или экстирпация прямой кишки.

НЭО размером >20 мм имеют высокий метастатический потенциал и являются показанием для радикальной хирургической операции с ТМЕ.

 Конфликт интересов

Все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

 Финансирование

При подготовке данной статьи финансирования не потребовалось.

Литература

  1. Cope J., and Srirajaskanthan R. Rectal Neuroendocrine Neoplasms: Why Is There a Global Variation? // Curr. Oncol. Rep. ― Mar 2022. ― 24, №3. ― P. 257-63. https://doi.org/10.1007/s11912-021-01172-1
  2. Гордеев, С.С., Магаррамова З.Н., Мышляков В.С., и др. Редкие злокачественные новообразования в практике онкопроктолога: ретроспективный анализ опыта клиники за 20 лет // Поволжский онкологический вестник. — 2022. — Т. 21, №4. — С. 36-41.
  3. Dasari A., Shen C., Halperin D., et al. Trends in the Incidence, Prevalence, and Survival Outcomes in Patients with Neuroendocrine Tumors in the United States // JAMA Oncol. ― Oct 1, 2017. ― 3, №10 ― P. 1335-42. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2017.0589
  4. Rindi G., Klimstra D.S., Abedi-Ardekani B., et al. A Common Classification Framework for Neuroendocrine Neoplasms: An International Agency for Research on Cancer (Iarc) and World Health Organization (Who) Expert Consensus Proposal // Mod. Pathol. ― Dec 2018. ― 31, №12. ― P. 1770-86. https://doi.org/10.1038/s41379-018-0110-y
  5. Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году / Под ред. А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова. ― М.: МНИОИ им. П.А. Герцена ― филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. ― 239 с.
  6. Modlin I.M., Lye K.D., and Kidd M. A 5-Decade Analysis of 13,715 Carcinoid Tumors // Cancer 97. ― Feb. 15, 2003. ― №4. ― P. 934-59. https://doi.org/10.1002/cncr.11105
  7. Volante M., Grillo F., Massa F., et al. Neuroendocrine Neoplasms of the Appendix, Colon and Rectum // Pathologica 113. ― Feb, 2021. ― №1. ― P. 19-27. https://doi.org/10.32074/1591-951x-230
  8. Maione F., Chini A., Milone M., et al. Diagnosis and Management of Rectal Neuroendocrine Tumors (Nets) // Diagnostics (Basel). ― Apr. 25, 2021. ― 11, №5. https://doi.org/10.3390/diagnostics11050771.
  9. Любимова Н.В., Чурикова Т.К., Томс М.Г., Кушлинский Н.Е. Биохимические маркеры нейроэндокринных опухолей // Вестник Тамбовского университета. Серия Естественные и технические науки. ― 2016. ― Т. 21, вып. 2. doi: 10.20310/1810-0198-2016-21-2-515-531
  10. Mohanty S.K., Tiwari A., Bhardwaj N., et al. Positivity for Satb2 Distinguishes Islet1 Positive Rectal Neuroendocrine Tumours from Pancreaticoduodenal Neuroendocrine Tumours // J. Clin. Pathol. ― Sep, 2021. ― 74, №9. ― P. 582-88. https://doi.org/10.1136/jclinpath-2020-206645
  11. Sappenfield R., Gonzalez I.A., Cao D., and Chatterjee D. Well-Differentiated Rectal Neuroendocrine Tumors: Analysis of Histology, Including Insulinoma-Associated Protein 1 Expression, and Biologic Behavior, Involving a Large Cohort of 94 Cases // Hum. Pathol. ― 2020. ― 104. ― P. 66-72. https://doi.org/10.1016/j.humpath.2020.07.021
  12. Dąbkowski K., Szczepkowski M., Kos-Kudła B., and Starzynska T. Endoscopic Management of Rectal Neuroendocrine Tumours. How to Avoid a Mistake and What to Do When One Is Made? // Endokrynol. Pol. ― 2020. ― 71, №4. ― P. 343-49. https://doi.org/10.5603/EP.a2020.0045
  13. Shim K.N., Yang S.K., Myung S.J., et al. Atypical Endoscopic Features of Rectal Carcinoids // Endoscopy. ― 2004. ― 36, №4. ― P. 313-6. https://doi.org/10.1055/s-2004-814202
  14. Takeda K., Kudo S.E., Misawa M., et al. Endocytoscopic Findings of Colorectal Neuroendocrine Tumors (with Video) // Endosc. Int. Open. ― 2018. ― 6, №5. ― P. E589-e93. https://doi.org/10.1055/a-0591-9279
  15. Hann A., Troya J., and Fitting D. Current Status and Limitations of Artificial Intelligence in Colonoscopy // United European Gastroenterol J. ― 2021. ― 9, №5. ― P. 527-33. https://doi.org/10.1002/ueg2.12108
  16. Moon C.M., Huh K.C., Jung S.A., et al. Long-Term Clinical Outcomes of Rectal Neuroendocrine Tumors According to the Pathologic Status after Initial Endoscopic Resection: A Kasid Multicenter Study // Am. J. Gastroenterol. ― 2016. ― 111, №9. ― P. 1276-85. https://doi.org/10.1038/ajg.2016.267
  17. Son H.J., Sohn D.K., Hong C.W., et al. Factors Associated with Complete Local Excision of Small Rectal Carcinoid Tumor // Int. J. Colorectal Dis. ― 2013. ― 28, №1. ― P. 57-61. https://doi.org/10.1007/s00384-012-1538-z
  18. Caplin M., Sundin A., Nillson O., et al. Enets Consensus Guidelines for the Management of Patients with Digestive Neuroendocrine Neoplasms: Colorectal Neuroendocrine Neoplasms // Neuroendocrinology. ― 2012. ― 95, №2. ― P. 88-97. https://doi.org/10.1159/000335594
  19. Park S.B., Kim D.J., Kim H.W., et al. Is Endoscopic Ultrasonography Essential for Endoscopic Resection of Small Rectal Neuroendocrine Tumors? // World J. Gastroenterol. ― 2017. ― 23, №11. ― P. 2037-43. https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i11.2037
  20. Chen H.T., Xu G.Q., Teng X.D., et al. Diagnostic Accuracy of Endoscopic Ultrasonography for Rectal Neuroendocrine Neoplasms // World J. Gastroenterol. ― 2014. ― 20, №30. ― P. 10470-7. https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i30.10470
  21. Liu J., Wang Z.Q., Zhang Z.Q., et al. Evaluation of Colonoscopy in the Diagnosis and Treatment of Rectal Carcinoid Tumors with Diameter Less Than 1 Cm in 21 Patients // Oncol. Lett. ― 2013. ― 5, №5. ― P. 1667-71. https://doi.org/10.3892/ol.2013.1214
  22. Cazacu I.M., Singh B.S., Luzuriaga Chavez A.A., et al. Eus and Eus-Guided Fna/Core Biopsies in the Evaluation of Subepithelial Lesions of the Lower Gastrointestinal Tract: 10-Year Experience // Endosc. Ultrasound. ― 2020. ― 9, №5. ― P. 329-36. https://doi.org/10.4103/eus.eus_51_20
  23. Soh J.S., Lee H.S., Lee S., et al. The Clinical Usefulness of Endoscopic Ultrasound-Guided Fine Needle Aspiration and Biopsy for Rectal and Perirectal Lesions // Intest Res. ― 2015. ― 13, №2. ― P. 135-44. https://doi.org/10.5217/ir.2015.13.2.135
  24. Inada Y., Yoshida N., Fukumoto K., et al. Risk of Lymph Node Metastasis after Endoscopic Treatment for Rectal Nets 10 mm or Less // Int. J. Colorectal Dis. ― 2021. ― 36, №3. ― P. 559-67. https://doi.org/10.1007/s00384-020-03826-1
  25. Fine C., Roquin G., Terrebonne E., et al. Endoscopic Management of 345 Small Rectal Neuroendocrine Tumours: A National Study from the French Group of Endocrine Tumours (Gte) // United European Gastroenterol J. ― 2019. ― 7, №8. ― P. 1102-12. https://doi.org/10.1177/2050640619861883
  26. Desai K., Watkins J., Woodward N., et al. Use of Molecular Imaging to Differentiate Liver Metastasis of Colorectal Cancer Metastasis from Neuroendocrine Tumor Origin // J. Clin. Gastroenterol. ― 2011. ― 45, №1. ― P. e8-11. https://doi.org/10.1097/MCG.0b013e3181e04d3c
  27. Ambrosini V., Kunikowska J., Baudin E., et al. Consensus on Molecular Imaging and Theranostics in Neuroendocrine Neoplasms // Eur. J. Cancer. ― 2021. ― 146. ― P. 56-73. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2021.01.008
  28. Shah M.H., Goldner W.S., Benson A.B., et al. Neuroendocrine and Adrenal Tumors, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology // J. Natl. Compr. Canc. Netw. ― 2021. ― 28; 19 (7). ― P. 839-868. doi: 10.6004/jnccn.2021.0032
  29. Deprez P.H., Moons L.M.G., OʼToole D., et al. Endoscopic management of subepithelial lesions including neuroendocrine neoplasms: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline // Endoscopy. ― 2022. ― 54 (4). ― P. 412-429. doi: 10.1055/a-1751-5742
  30. Duan X., Zhao M., Zhang S., et al. Effects of tumor distance from anal verge on survival outcomes for rectal NENs and lymphatic metastasis risk score for colorectal NENs // Int. J. Colorectal Dis. ― 2020. ― 35 (7). ― P. 1255-1264. doi: 10.1007/s00384-020-03596-w
  31. Basuroy R., Haji A., Ramage J.K., et al. Review article: the investigation and management of rectal neuroendocrine tumours // Aliment Pharmacol Ther. ― 2016. ― 44 (4). ― P. 332-45. doi: 10.1111/apt.13697
  32. Ricci A.D., Pusceddu S., Panzuto F., et al. Assessment of the Risk of Nodal Involvement in Rectal Neuroendocrine Neoplasms: The NOVARA Score, a Multicentre Retrospective Study // J. Clin. Med. ― 2022. ― 28; 11 (3). ― P. 713. doi: 10.3390/jcm11030713
  33. Zheng X., Wu M., Er L., et al. Risk factors for lymph node metastasis and prognosis in colorectal neuroendocrine tumours // Int. J. Colorectal Dis. ― 2022. ― 37 (2). ― P. 421-428. doi: 10.1007/s00384-021-04082-7
  34. Concors S.J., Sinnamon A.J., Folkert I.W., et al. Predictors of Metastases in Rectal Neuroendocrine Tumors: Results of a National Cohort Study // Dis. Colon. Rectum. ― 2018. ― 61 (12). ― P. 1372-1379. doi: 10.1097/DCR.0000000000001243
  35. Folkert I.W., Sinnamon A.J., Concors S.J., et al. Grade is a Dominant Risk Factor for Metastasis in Patients with Rectal Neuroendocrine Tumors // Ann. Surg. Oncol. ― 2020. ― 27 (3). ― P. 855-863. doi: 10.1245/s10434-019-07848-0
  36. Capurso G., Gaujoux S., Pescatori L.C., et al. The ENETS TNM staging and grading system accurately predict prognosis in patients with rectal NENs // Dig. Liver Dis. ― 2019. ― 51 (12). ― P. 1725-1730. doi: 10.1016/j.dld.2019.07.011
  37. Евдокимова Е.В., Артамонова Е.В., Делекторская В.В., Чемерис Г.Ю. НЭО G3 — новая подгруппа, новые подходы // Злокачественные опухоли. ― 2021. ― 3s1. ― С. 16 -18. doi: 10.18027/2224-5057-2021-11-3s1-16-18
  38. Nagtegaal I.D., Odze R.D., Klimstra D., et al. WHO Classification of Tumours Editorial Board. The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system // Histopathology. ― 2020. ― 76 (2). ― P. 182-188. doi: 10.1111/his.13975
  39. Tsang E.S., McConnell Y.J., Schaeffer D.F., et al. Prognostic Factors for Locoregional Recurrence in Neuroendocrine Tumors of the Rectum // Dis. Colon. Rectum. ― 2018. 61 (2). ― P. 187-192. doi: 10.1097/DCR.0000000000000996
  40. Kojima M., Ikeda K., Saito N., et al. Neuroendocrine Tumors of the Large Intestine: Clinicopathological Features and Predictive Factors of Lymph Node Metastasis // Front Oncol. ― 2016. ― 18; 6. ― P. 173. doi: 10.3389/fonc.2016.00173
  41. Kwon M.J., Kang H.S., Soh J.S., et al. Lymphovascular invasion in more than one-quarter of small rectal neuroendocrine tumors // World J. Gastroenterol. ― 2016. ― 14; 22 (42). ― P. 9400-9410. doi: 10.3748/wjg.v22.i42.9400.
  42. Kang H.S., Kwon M.J., Kim T.H., et al. Lymphovascular invasion as a prognostic value in small rectal neuroendocrine tumor treated by local excision: A systematic review and meta-analysis // Pathol. Res. Pract. ― 2019. ― 215 (11). ― P. 152642. doi: 10.1016/j.prp.2019.152642
  43. Fukami N. Surgery Versus Endoscopic Mucosal Resection Versus Endoscopic Submucosal Dissection for Large Polyps: Making Sense of When to Use Which Approach // Gastrointest Endosc. Clin. N. Am. ― 2019. ― 29, №4. ― P. 675-85. https://doi.org/10.1016/j.giec.2019.06.007
  44. Xue X., and Lin G. Transanal Endoscopic Microsurgery: Exploring Its Indications and Novel Applications. A Narrative Review // Wideochir Inne Tech Maloinwazyjne. ― 2022. ― 17, №1. ― P. 95-103. https://doi.org/10.5114/wiitm.2021.108811
  45. Chen Q., Chen J., Huang Z., et al. Comparable Survival Benefit of Local Excision Versus Radical Resection for 10- to 20-Mm Rectal Neuroendocrine Tumors // Eur. J. Surg. Oncol . ― 2022. ― 48, №4. ― P. 864-72. https://doi.org/10.1016/j.ejso.2021.10.029
  46. Zhou P.H., Yao L.Q., Qin X.Y., et al. Advantages of Endoscopic Submucosal Dissection with Needle-Knife over Endoscopic Mucosal Resection for Small Rectal Carcinoid Tumors: A Retrospective Study // Surg. Endosc. ― 2010. ― 24, №10. ― P. 2607-12. https://doi.org/10.1007/s00464-010-1016-z
  47. He L., Deng T., and Luo H. Efficacy and Safety of Endoscopic Resection Therapies for Rectal Carcinoid Tumors: A Meta-Analysis // Yonsei Med. J. ― 2015. ― 56, №1. ― P. 72-81. https://doi.org/10.3349/ymj.2015.56.1.72
  48. Lee J., Park Y.E., Choi J.H., et al. Comparison between Cap-Assisted and Ligation-Assisted Endoscopic Mucosal Resection for Rectal Neuroendocrine Tumors // Ann. Gastroenterol. ― 2020. ― 33, №4. ― P. 385-90. https://doi.org/10.20524/aog.2020.0485
  49. Maione F., Chini A., Aprea G., et al. Indication and Results of Endoscopic Submucosal Dissection (Esd) for Right Located Lateral Spreading Tumors (Lst) // Annals of Laparoscopic and Endoscopic Surgery. ― 2021. ― 6. https://doi.org/10.21037/ales-20-94
  50. Zhou X., Xie H., Xie L., et al. Endoscopic Resection Therapies for Rectal Neuroendocrine Tumors: A Systematic Review and Meta-Analysis // J. Gastroenterol. Hepatol. ― 2014. ― 29, №2. ― P. 259-68. https://doi.org/10.1111/jgh.12395
  51. Yan F.H., Lou Z., Hu S.J., et al. Endoscopic Submucosal Dissection Versus Transanal Local Excision for Rectal Carcinoid: A Comparative Study // World J. Surg. Oncol. ― 2016. ― 14, №1. ― P. 162. https://doi.org/10.1186/s12957-016-0923-4
  52. Kinoshita T., Kanehira E., Omura K., et al. Transanal Endoscopic Microsurgery in the Treatment of Rectal Carcinoid Tumor // Surg. Endosc. ― 2007. ― 21, №6. ― P. 970-4. https://doi.org/10.1007/s00464-006-9155-y
  53. de Mestier L., Lorenzo D., Fine C., et al. Endoscopic, Transanal, Laparoscopic, and Transabdominal Management of Rectal Neuroendocrine Tumors // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. ― 2019. ― 33, №5. ― P. 101293. https://doi.org/10.1016/j.beem.2019.101293
  54. Chen W.J., Wu N., Zhou J.L., et al. Full-Thickness Excision Using Transanal Endoscopic Microsurgery for Treatment of Rectal Neuroendocrine Tumors // World J. Gastroenterol. ― 2015. ― 21, №30. ― P. 9142-9. https://doi.org/10.3748/wjg.v21.i30.9142
  55. McCarty T.R., Bazarbashi A.N., Hathorn K.E., et al. Endoscopic Submucosal Dissection (Esd) Versus Transanal Endoscopic Microsurgery (Tem) for Treatment of Rectal Tumors: A Comparative Systematic Review and Meta-Analysis // Surg. Endosc. ― 2020. ― 34, №4. ― P. 1688-95. https://doi.org/10.1007/s00464-019-06945-1
  56. Гордеев С.С., Сейдинович А., Нагуслаева А.А., и др. Роль химиолучевой терапии в лечении нейроэндокринного рака прямой кишки: серия клинических наблюдений // Сибирский онкологический журнал. — 2022. — Т. 21, №4. — С. 90-97.
  57. Гордеев С.С., Федянин М.Ю., Глазкова Е.В., и др. Роль телемедицины в лечении редких заболеваний: анализ 1 года работы на примере рака анального канала// Тазовая хирургия и онкология. ― 2020. ― №2.
  58. Бородулина О.Г. Инсулинома ― нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы у беременной. Клиническое наблюдение // Медицинская наука и образование Урала. ― 2022. ― Т. 23, №3(111). ― С. 68-71. Doi: 10.36361/18148999_2022_23_3_68