ЭВОЛЮЦИЯ ПОДХОДОВ В НЕОАДЪЮВАНТНОМ ЛЕЧЕНИИ HER2-ПОЗИТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У БОЛЬНЫХ С НЕБЛАГОПРИЯТНЫМ ПРОГНОЗОМ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

© Р.Н. Сафин, Р.Ш. Хасанов, 2023

УДК 618.19-006.6-035.1

Р.Н. Сафин1, Р.Ш. Хасанов2

1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан имени профессора М.З. Сигала», г. Казань

2Казанская государственная медицинская академия ― филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

Сафин Рустем Нурисламович ― врач-онколог, заведующий отделением химиотерапии №1 ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан имени профессора М.З. Сигала»

420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел. +7-917-272-79-93, e-mail: rustem1408@mail.ru, ORCID ID: 0000-0003-0585-7727

Реферат. Рак молочной железы является самой распространенной формой злокачественных новообразований у женского населения в мире. Выбор тактики лечения основывается на стадии заболевании, биологических характеристиках опухоли и включает в себя различные комбинации лекарственной терапии, хирургического лечения и лучевой терапии. Системная лекарственная терапия в различных ее вариантах применяется как в случае первично-метастатического рака молочной железы, так и при локализованных стадиях (I-III). Рак молочной железы с гиперэкспрессией Her2 составляет 20-30% среди всех подтипов. Неоадъювантная лекарственная терапия рака молочной железы ставит перед собой такие задачи, как: оценка чувствительности опухоли к определенному режиму терапии, достижение максимального лекарственного патоморфоза опухоли, перевод первично-неоперабельных форм опухоли в операбельные, увеличение доли органосохранных оперативных вмешательств. Достижение полного патоморфологического ответа на неоадъювантную терапию позволяет улучшить выживаемость пациентов с Her2-позитивным раком молочной железы.

Ключевые слова: Her2-позитивный рак молочной железы, неоадъювантная химиотерапия, патоморфологический ответ, трастузумаб, пертузумаб.

 Рак молочной железы (РМЖ) ― наиболее частое злокачественное заболевание у женщин в мире и РФ. В 2020 году зарегистрировано свыше 2,2 миллиона случаев этого заболевания в мире и 58 804 новых случая в РФ (что составило 21,7% от всей опухолевой патологии у женщин). Средний возраст заболевших составил 61 год. Ежегодный стандартизованный показатель прироста заболеваемости составил 1,28% за последние 10 лет [1]. В последние годы увеличивается количество пациенток, у которых заболевание диагностировано в I-II стадиях. Летальность в течение первого года после установки диагноза в 2020 году составила 5,2%. В 2020 году примерно 685 000 женщин в мире умерли от РМЖ [2]. В структуре смертности женского населения РФ РМЖ также находится на первом месте, составляя 16,2%. В настоящее время не выявлено единого этиологического фактора, способствующего развитию ЗНО молочной железы. Однако был доказан генетический механизм развития рака молочной железы (3-10% случаев), связанный с наличием мутаций в генах рака молочной железы (breast cancer gene) ― BRCA1, BRCA2, CHEK, NBS1, TP53. Факторами риска развития РМЖ считаются: раннее менархе, поздняя менопауза, отсутствие родов, наличие абортов, курение, алкоголь, сахарный диабет, ожирение, низкая физическая активность [3]. Рак молочной железы относится к высоко агрессивным опухолям вследствие его высокого потенциала к метастазированию. Метастазы чаще встречаются в подмышечных лимфатических узлах ― в 48-73,6%, затем в надключичных ― в 16-19% и парастернальных ― в 2,4-15%.

В последнее время тактика диагностики и лечения рака молочной железы претерпела существенные изменения, что позволило увеличить выживаемость больных и улучшить функционально-эстетические результаты лечения. Выбор тактики лечения РМЖ основан на стадии заболевании, биологических характеристиках опухоли и включает в себя различные комбинации лекарственной терапии, хирургического лечения и лучевой терапии. В течение последних 50 лет было предпринято множество попыток классифицировать РМЖ так, чтобы обеспечить определение прогноза заболевания и выбор тактики лечения. Ch. Perou и соавт. в 2010 году выделили следующие молекулярные подтипы РМЖ: два люминальных подтипа А и В, к ним были отнесены опухоли с экспрессией рецепторов стероидных гормонов (ER, PR); опухоли со сверхэкспрессией рецепторов эпидермального фактора роста 2 типа (Her2) ― «Her2-позитивные» (рис. 1); к четвертой группе были отнесены опухоли, с «нормальным» уровнем экспрессии генов молочной железы, так называемый нормальный РМЖ или низкоклаудиновый подтип (в последствие этот подтип был исключен), и пятая группа РМЖ с базальным или «трижды-негативным» фенотипом, где отсутствовала экспрессия Her2 и рецепторов стероидных гормонов [4]. В последующих исследованиях было выявлено, что РНК профилирование так же применимо для внутрипротоковых карцином молочной железы (DCIS). «Трижды-негативный» и «Her2-позитивный» подтипы РМЖ характеризуются низкой выживаемостью и худшим прогнозом, в то время как «Люминальный А» подтип обладает самой длительной выживаемостью, выживаемость пациентов с «люминальным В» подтипом опухоли имеет среднее значение. По данным Parker и соавторов молекулярный подтип опухоли является самостоятельным прогностическим признаком и с точно указывает предполагаемую эффективность лечения [5].

Рис. 1. Иммуногистохимическая экспрессия Her2 в клетках рака молочной железы

Fig. 1. Immunohistochemical expression of Her2 in breast cancer cells

Определение тактики лечения пациентки производится в ходе мультидисциплинарного консилиума специалистов: хирурга, химиотерапевта, радиотерапевта. В ряде случаев в консилиуме участвуют терапевты и анестезиологи-реаниматологи, лучевые диагносты, патологи. Данный подход позволяет выбрать в каждом конкретном случае заболевания оптимальную тактику комбинированного или комплексного лечения [6]. В зависимости от стадии заболевания, молекулярно-генетического подтипа опухоли, определяется тактика лечения, которая может включать в себя неоадъюватное лечение, хирургический этап лечения и адъювантное лечение. Хирургические методы лечения могут сочетаться с лекарственной или лучевой терапией. Системная лекарственная терапия в различных ее вариантах применяется как в случае первично-метастатического рака молочной железы, так и при локализованных стадиях (I-III). В настоящее время выбор варианта лекарственного лечения зависит от морфологического типа опухоли (рис. 2). Главным достижением в лечении РМЖ за последние десятилетия явилось открытие антител к Her2 (эпидермальный ростовой фактор человека) и начало их использования в качестве противоопухолевых препаратов (трастузумаб). РМЖ с гиперэкспрессией Her2 составляет 20-30% среди всех подтипов [7]. Трастузумаб изменил выживаемость больных с данным, неблагоприятным в прогностическом отношении, подтипом РМЖ.

Рис. 2. Системная терапия рака молочной железы

Fig. 2. Systemic therapy of breast cancer

Примечание: Estrone ― эстрон; Testosterone ― тестостерон; Aromatase ― ароматаза; Als – Aromatase Inhibitors ― ингибиторы ароматазы; Letrozole ― летрозол; Anastrozole ― анастрозол; Exemestane ― экземестан; Estrogen ― эстроген; ТАМ–рецепторы (Tyro3, Axl и Mer) ― семейство протеинкиназ, регулирующих процессы обновления тканей взрослого организма; Nanocarriers ― наноносители; Carbon nanoparticles ― углеродные наночастицы; Micelles ― мицеллы; Dendrimers ― дендримеры; Liposomes ― липосомы; Quantum dot ― квантовая точка; Gold nanoparticles ― золотые наночастицы; Stimuli responce ― реакция на стимулы; Drug release ― высвобождение лекарственного средства; Cell death ― смерть клетки; Her ― эпидермальный фактор роста; Tyrosine kinase ― тирозинкиназа; TKI – tyrosine kinase inhibitor ―– тирозинкиназы ингибитор; Lapatinib ― лапатиниб; Tucatinib ― тукатиниб; Neratinib ― нератиниб; Pertuzumab ― пертузумаб; Trastuzumab ― трастузумаб; CRISPR/Cas9 ― короткие палиндромные кластерные повторы, или CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)/Cas-белки (CRISPR-associated sequence — последовательность, ассоциированная с CRISPR), связанные с CRISPR РНК; Trastuzumab+deruxtecan ― Трастузумаб+дерукстекан; Trastuzumab+emtansinе ― Трастузумаб+эмтанзин; Citotoxic effect ― цитотоксический эффект; PI3K – phosphoinositide 3-kinase ― фосфоинозитид 3-киназа; PI3K inhibitor – phosphoinositide 3-kinase- inhibitor ― Ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы; Buparlisib ― бупарлисиб; Pictilisib ― пиктилисиб; Alpelisib ― алпелисиб; Taselisib ― таселисиб; AKT – genes that encode isoforms of Protein kinase B ― гены, кодирующие изоформы протеинкиназы В; mTOR – mammalian target of rapamycin ― мишень рапамицина млекопитающих; mTOR inhibitor ― mTOR ингибитор; Everolimus ― эверолимус; VEGFR – epidermal growth factor receptor ― рецептор EGF; EGF – epidermal growth factor ― эпидермальный фактор роста; Bevacizumab ― бевацизумаб; Cyclin D ― циклин Д; CDK 4/6 ― циклинзависимые киназы (CDK) 4 и 6; E2F ― Фактор транскрипции; Rb ― белок ретинобластомы; CDK 4/6 inhibitors ― ингибиторы CDK 4/6; Palbociclib ― палбоциклиб; Ribociclib ― рибоциклиб; Abemaciclib ― абемациклиб; G1, S ― фазы клеточного цикла; Proliferation ― пролиферация; Invasion ― инвазия; Metastasis ― метастазирование; Angiogenesis ― ангиогенез

Неоадъювантное лекарственное лечение РМЖ ставит перед собой такие задачи, как: оценка чувствительности опухоли к определенному режиму терапии, достижение максимального лекарственного патоморфоза опухоли, перевод первично-неоперабельных форм опухоли в операбельные, увеличение доли органосохранных оперативных вмешательств [8]. Ответ опухоли на проведенное неоадъювантное лечение, в виде полного патоморфологического регресса (pCR) считается ключевым моментом для определения чувствительности к препаратам в клинических исследованиях и является прогностическим фактором [9]. Работы по оценке лечебного патоморфоза опухолей были изложены Г.А. Лавниковой (1972), Е.Ф. Лушниковым (1977), Н.А. Краевским, I.D. Miller и S. Payne (далее Miller ― Payne), В. Chevallier, D.M. Sataloff. В 2006 г. Международной экспертной группой была разработана новая система оценки лечебного патоморфоза опухоли после неоадъвантного лечения, где критерием полного патоморфологического ответа служило отсутствие клеток инвазивного рака как в опухоли, так и в лимфатических узлах. W. Symmans с соавторами предложил искусственный критерий — RCB (Residual Cancer Burden — ложе остаточной опухоли), позволяющий спрогнозировать безрецидивную выживаемость на основании характеристик опухолевого ложа, а именно размера остаточной опухоли, оценки клеточности опухоли на момент исследования с помощью визуально-аналоговой шкалы без сравнения с первичной опухолью, наличия внутрипротокового компонента (DCIS), а также числа и размера метастазов в лимфатические узлы [10]. Критерий RCB рассчитывается по патентованной формуле с помощью калькулятора (Residual Burden Calculator) на сайте M.D. Anderson Cancer Center, где также можно отнести полученный результат к одной из 4 групп, каждая из которых соответствует низкому (pCR, RCB I), промежуточному (RCB II) и высокому риску развития рецидива заболевания (RCB III). Влияние показателя RCB на выживаемость было показано в когортном исследовании MDACC LAB 98-240 (823 больных РМЖ T1-3N0-1 стадий, получивших НАХТ последовательными таксан-антрациклиновыми схемами). Исследование показало, что 5-летняя БРВ больных с RCB0 и RCB1 составила 92% (95% ДИ: 86-96) и 94% (95% ДИ: 88-97) соответственно, в то время как при RCBII и III эти показатели были существенно ниже — 80% (95% ДИ: 59-82) и 58% (95% ДИ: 45-81). В группе больных тройным негативным подтипом РМЖ (219 больных), 5-летняя БРВ составила: 94% (95% ДИ: 84-98) при RCB0 классе, 89% (95% ДИ: 73-96) при RCBI, 62% (95% ДИ: 50-72) при RCBII и 26% (95% ДИ:14-41) при RCBIII классах. Причем эти различия сохранялись при длительном сроке наблюдения и для общей выживаемости [11]. Результаты исследования позволили выделить группы пациентов (имеющих остаточную опухоль ― RCBII и III), нуждающихся в проведении адъювантной терапии, с целью улучшения показателей выживаемости. Также важным прогностическим значением обладают: стадия заболевания, возраст, менструальная функция, рецепторный статус (ER, PR), степень злокачественности (G1-3), гиперэкспрессия Her2/neu, индекс пролиферации Ki-67. Наличие экспрессии ER и PR является независимым фактором благоприятного прогноза [12]. Гиперэкспрессия Her2/neu ― независимый фактор неблагоприятного прогноза.

В настоящее время проведение неоадъювантной терапии показано при: доказанном инвазивном первично-операбельном Her2-позитивном РМЖ (T0-1N1M0, T2N1M0, T3N1M0) с целью выполнения органосохранной операции, определения прогноза, выбора адъювантной терапии при наличии неполного морфологического ответа [13, 14].

Анти-Her2 терапия в настоящее время является обязательной составляющей неоадъювантной терапии Her2-позитивного РМЖ (рис. 3). В исследовании III фазы NOAH (235 больных), было показано, что добавление трастузумаба к неоадъювантному лечению с включением антрациклинов, таксанов и схемы CMF (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил) у больных с локально-распространенным РМЖ увеличивает частоту достижения пПР в молочной железе и лимфоузлах с 19 до 38% (p=0,001), что улучшает показатели выживаемости (общей и безрецидивной). Таким образом, 5-летняя безрецидивная выживаемость в группе с трастузумабом составила 58%, без трастузумаба — 43% (HR 0,64, p=0,016), 5-летняя ОВ — 74% и 63% соответственно (HR 0,66, p=0,055) [15]. В настоящее время самыми распространенными вариантами неоадъювантной терапии являются антрациклин/таксан-содержащие режимы, где к таксановому этапу добавляется трастузумаб, либо безантрациклиновый режим ТСН (доцетаксел/карбоплатин/трастузумаб). В исследовании III фазы GeparQuattro, частота достижения пПР при проведении ХТ по схеме 4 курса ЕС (этопозид, карбоплатин), затем 4 курса доцетаксела с трастузумабом у 146 больных Her2-позитивным раком составила 32,9%. Добавление трастузумаба в неоадъювантном режиме увеличило показатели пПР с 21-26% до 31,7-65% у пациентов с Her2-позитивным операбельным раком молочной железы без значительного увеличения токсичности [16].

Рис. 3. Обзор неоадъювантных исследований

Fig. 3. Overview of neoadjuvant studies

После внедрения трастузумаба в схемы лечения, последовала разработка других лекарственных препаратов, нацеленных на рецептор Her2. Моноклональное антитело пертузумаб действует путем привязки к Her2 на альтернативном эпитопе, что приводит к блокированию зависимой от лиганда димеризации Her2-3 и имеет эффект, подобный трастузумабу ― блокирование трансмембранного сигнала посредством Her2. Главная характеристика пертузумаба ― увеличение эффективности в сочетании с трастузумабом. По данным исследований (TRYPHAENA) двойная блокада пертузумабом и трастузумабом в сочетании со стандартными режимами ПХТ (антрациклинами и таксанами, доцетакселом в сочетании с карбоплатином), частота полных патоморфологических ответов составила до 81,1% [17], а трехлетняя выживаемость без прогрессирования достигла 86% (NeoSphere). Пациенты, которые получали комбинацию пертузумаб/трастузумаб/доцетаксел на протяжении 12 недель, достигали полного патоморфологического регресса опухоли на уровне 45,8%, что было выше, чем у пациентов, которые получали таргетную терапию в моно-варианте вместе с доцетакселом или одну комбинированную таргетную терапию. Анализ результатов, полученных в подгруппах, показал частоту достижения пПР на уровне 63,2% у женщин с ER- негативными опухолями, получавших комбинированную анти-Her2 терапию в комбинации с доцетакселом. Данные результаты достигнуты в группе, в которой всего 65% женщин были признаны операбельными до начала неоадъювантного лечения. Трехлетняя выживаемость без прогрессирования в группе двойной анти-Her2 блокады составила 86% против 81% в группе с трастузумабом в моно-варианте (HR 0,69). Стоит отметить, что в исследовании NeoSphere больные до операции получали терапию таксанами в комбинации с анти-Her2 таргетными препаратами, а в послеоперационном периоде им проводилась терапия антрациклинами [18]. В настоящее время считается, что весь запланированный объем терапии должен быть проведен на дооперационном этапе. На основании этих исследований, а также существенного увеличения медианы БРВ и ОВ при добавлении пертузумаба к терапии таксанами и трастузумабом при метастатическом Her2-позитивном РМЖ в исследовании CLEOPATRA, в 2013 году пертузумаб получил одобрение от FDA для использования в неоадъювантной терапии. Еще один препарат, который был внедрен после трастузумаба ― лапатиниб действует на внутриклеточный компонент Her1 и Her2, препятствуя тирозинкиназной активности обоих рецепторов и блокируя активацию их последующих мишеней. Лапатиниб сравнивался с трастузумабом либо использовался в комбинации с ним при таксансодержащей либо антрациклин-таксансодержащей химиотерапии в неоадъювантном режиме. Лапатиниб сам по себе, не настолько эффективен как трастузумаб в достижении пПР и поэтому он используется, в основном, при двойной блокаде в неоадъювантном режиме в комбинации с трастузумабом. Мета-анализ неоадъювантных исследований использования лапатиниба, трастузумаба или их комбинации при Her2-позитивных опухолях включает в себя 6 исследований с общим числом пациентов ― 1494 человека. Данный анализ показывает, что пациенты, получавшие комбинацию лапатиниба и трастузумаба имели больше шансов достичь пПР нежели те, которые получали один трастузумаб, а они, в свою очередь, больше шансов достичь пПР, нежели те, кто получал один лапатиниб [19]. Таким образом, результаты подтверждают преимущество двойной блокады рецептора Her2 в группе пациентов, проходящих неоадъювантное лечение.

Эффективность препаратов платины в сочетании с двойной Her2-блокадой и доцетакселом в качестве интенсифицированного режима неоадъюватной химиотерапии была сравнена с комбинацией трастузумаб эмтанзин+пертузумаб (исследование KRISTINE) [22]. В исследовании приняли участие больные II-IIIC стадиями Her2-позитивного раннего РМЖ, не получавшие ранее лечение по поводу своего заболевания. Все участницы исследования были рандомизированы на 2 группы, одна из которых получила 6 курсов трастузумаб эмтанзин+пертузумаб, а вторая ― 6 курсов доцетаксел+карбоплатин АUC+трастузумаб+пертузумаб, после проведения которых оценивался уровень патоморфологического ответа. Помимо этого, оценивались частота выполнения органосохранных операций и частота явлений токсичности. В общей сложности в исследовании приняли участие 444 человека (221 в группе доцетаксел+карбоплатин АUC+трастузумаб+пертузумаб и 223 в группе трастузумаб эмтанзин+пертузумаб). По результатам данного исследования частота полного патоморфологического ответа составила 55,7% (95% ДИ 48,8–62,3%) и 44,4% (95% ДИ 37,8–51,2%) в группах доцетаксел+карбоплатин АUC+трастузумаб+пертузумаб и трастузумаб эмтанзин+пертузумаб соответственно (p=0,0155). У большей части больных в группе доцетаксел+карбоплатин АUC+трастузумаб+пертузумаб была выполнена органосберегающая операция (52,6% и 41,7% соответственно, p=0,0228). У больных эстроген-позитивным ранним РМЖ частота полного патоморфологического ответа составила 44,8% (в группе доцетаксел+карбоплатин АUC+трастузумаб+пертузумаб) и 37,9% (в группе трастузумаб эмтанзин+пертузумаб). У больных эстроген-негативным ранним РМЖ частота полного патоморфологического ответа составила 72,4% (в группе доцетаксел+карбоплатин АUC+трастузумаб+пертузумаб) и 53,8% (в группе трастузумаб эмтанзин+пертузумаб) (рис. 4). Нежелательные явления ≥3 степени и серьезные нежелательные явления реже наблюдались в группе пертузумаб+трастузумаб эмтанзин. Таким образом, несмотря на то, что комбинация трастузумаб эмтанзин+пертузумаб способствовала достижению полного патоморфологического ответа у 44,4% пациентов, в группе доцетаксел+карбоплатин АUC+трастузумаб+пертузумаб он был значительно выше. Участницы исследования из группы трастузумаб эмтанзин+пертузумаб лучше переносили лечение и имели более высокие показатели качества жизни по сравнению с группой доцетаксел+карбоплатин АUC+трастузумаб+пертузумаб [21].

Рис. 4. Исследование KRISTINE

Fig. 4. KRISTINE research

Примечание: А ― анализ бессобытийной выживаемости в исследуемой популяции методом Каплана ― Мейера. Выживаемость без событий ― время от случая назначения до прогрессирования заболевания (включая локальное прогрессирование до операции), рецидива заболевания, или смерти от любой другой причины.

B-D ― анализ выживаемости без инвазивного заболевания методом Каплана ― Мейера в исследуемой популяции. Выживаемость без инвазивного заболевания ― время от оперативного лечения до первого задокументированного возникновения ипсилатерального инвазивного локального рецидива, ипсилатерального локорегионального рецидива, отдаленного рецидива, контралатерального инвазивного рака молочной железы или смерти от любой причины. TCH+P: доцетаксел, карбоплатин и трастузумаб + пертузумаб. T-DM1+P: трастузумаб эмтанзин + пертузумаб.

Оценка эффективности неоадъювантного лечения проводится на основании морфологического исследования препарата, удаленного в ходе оперативного вмешательства. Выбор схемы адъювантной терапии Her2-позитивного РМЖ основывается на данных патоморфологического исследования удаленного в ходе оперативного вмешательства гистологического препарата. При наличии инвазивной резидуальной опухоли, соответствующей RCB II–III или, при невозможности оценки по RCB, при резидуальной опухоли в регионарных лимфатических узлах (независимо от опухоли в молочной железе, соответствующей 0–II степени лекарственного патоморофоза по Лавниковой (независимо от состояния регионарных лимфатических узлов), показано назначение трастузумаба эмтанзина 3,6 мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед., до 14 циклов. По данным исследований у 66% пациенток с Her2-позитивным РМЖ, получивших неоадъювантную химиотерапию в комбинации с двойной анти-Her2 блокадой (пертузумаб и трастузумаб), был достигнут пПР [17]. Согласно рекомендациям, анти-Her2 терапию следует продолжить после операции всем пациентам в течение 1 года. Тем не менее, преимущества консолидирующей терапии неясны для пациентов с резидуальным заболеванием, а также неизвестно, нуждаются ли пациенты, достигшие пПР после неоадъювантного лечения, в дополнительной анти-Her2 блокаде после операции [20]. В исследовании III фазы KATHERINE были проанализированы результаты лечения адъювантного лечения пациенток с Her-2 позитивным РМЖ, получавших трастузумаб эмтанзин и трастузумаб. Трастузумаб эмтанзин (TDM1) представляет собой конъюгат «лекарственное средство ― антитело», который образован из моноклонального антиHer2-антитела и химиотерапевтического агента DM1, воздействующего на микротрубочки. Для оценки эффективности TDM1 в постнеоадъювантном режиме было рандомизировано 1486 пациентов с Her-2 позитивным РМЖ и наличием резидуальной опухоли после неоадъювантного лечения для получения 14 циклов TDM1 или для поддерживающей терапии трастузумабом в течение 14 циклов. В промежуточном анализе со средним периодом наблюдения 41,4 месяца 3-летняя выживаемость без инвазивного заболевания составила 88,3% при терапии TDM1 против 77% в группе трастузумаба (HR 0,50; 95% CI 0,39–0,64, p<0,001) (рис. 5). Частота отдаленных рецидивов составила 10,5% в группе TDM1 против 15,9% в группе трастузумаба, при этом выигрыш от применения TDM1 наблюдался во всех подгруппах. Около 18% пациентов, включенных в исследование, получали неоадъювантное лечение с использованием трастузумаба и пертузумаба, современным стандартом лечения для большинства пациентов с Her-2 позитивными опухолями. Учитывая результаты, продемонстрированные в исследовании KATHERINE, постнеоадъювантное применение TDM1 было включено в новый стандарт лечения при Her-2 позитивном РМЖ с остаточной опухолью после неоадъювантной терапии [22].

Рис. 5. Исследование KATHERINE

Fig. 5. KATHERINE research

Примечание: выживаемость без инвазивного заболевания. Выживаемость без инвазивного заболевания ― время от оперативного лечения до первого задокументированного возникновения ипсилатерального инвазивного локального рецидива, ипсилатерального локорегионального рецидива, отдаленного рецидива, контралатерального инвазивного рака молочной железы или смерти от любой причины

Все вышеперечисленные схемы НАХТ Her2-позитивного РМЖ имеют свои особенности назначения в зависимости от соматического статуса пациента, ввиду имеющейся токсичности. Наиболее часто выявляется кардиотоксичность 2 типов. I тип ― необратимая дисфункцию миокарда за счет гибели кардиомиоцитов (антрациклины). II тип ― обратимая дисфункция кардиомиоцитов за счет частичного повреждения митохондрий и основных протеинов кардиомиоцитов (трастузумаба). Схема, сочетающая в себе антрациклины с анти-Her2- препаратами, отличается высокой степенью риска развития кардиотоксичности тяжелой степени и противопоказана пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, плохо корригируемыми медикаментозной терапией и, протекающих со снижением фракции выброса левого желудочка менее 50% [23]. Сочетание препаратов платины с анти-Her2-препаратами позволяет уменьшить кардиотоксичность, но на фоне их применения нередко развивается гематологическая токсичность (в том числе и 3-4 степени). Данное осложнение можно предотвратить, или значительно уменьшить степень его выраженности, назначением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), препаратов железа [24].

В настоящее время неоадъювантная терапия Her2-позитивного РМЖ допускает несколько вариантов комбинаций лекарственных препаратов, согласно клиническим рекомендациям АОР «Рак молочной железы»: сочетание двойной Her2-блокады и таксанов с антрациклинами или препаратами платины. Выбор схемы НАХТ проводится персонализированно, с учетом соматического статуса пациента, ожидаемой токсичности (гематологической и негематологической), возможностями сопроводительной терапии.

Финансирование

Это исследование не потребовало дополнительного финансирования.

Конфликт интересов

Авторы объявляют, что у них нет конфликта интересов.

Соблюдение прав пациентов

Все пациенты дали письменное информированное согласие на публикацию результатов и своих данных.

Литература

  1. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. ― М.: МНИОИ им. П.А. Герцена ― филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2018. ― 250 с.
  2. Wild C.P., Weiderpass E., Stewart B.W., editors World Cancer Report: Cancer Research for Cancer Prevention. ― Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2020. Available from: http://publications.iarc.fr/58
  3. Высоцкая И.В. Эндокринно-чувствительные опухоли репродуктивной системы: руководство для врачей. ― М.: Спец. изд-во мед. кн. (СИМК), 2014. ― 126 с.
  4. Perou C. Molecular classification of breast cancer and its emerging clinical relevance. T7ze // Breast. ― ― March. ― Vol. 20 (suppl. 1). ― P. S2- S3. ― P. 0906-9776.
  5. Sorlie T., Tibshirani R., Parker J. et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expres-sion data sets // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. ― 2003. ― Vol. 100. ― P. 8418-8423.
  6. Ассоциация онкологов России, Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», Общероссийская общественная организация «Российское общество онкомаммологов». Рак молочной железы. Клинические рекомендации, 2021. ― С. 29-30.
  7. Rivenbark A.G., O’Connor S.M., Coleman W.B. Molecular and cellular heterogeneity in breast cancer: challenges for personalized medicine // Am. J. Path. — 2013. — 183 (4). — P. 1113-1124.
  8. Колядина И.В., Поддубная И.В. Современные возможности терапии HER2-положительного рака молочной железы (по материалам клинических исследований) // Современная онкология. ― 2014. ― 16 (4). ― С. 10-21.
  9. Sheri A., Smith I.E., Johnston S.R. et al. Residual proliferative cancer burden to predict long-term outcome following neoadjuvant chemotherapy // Ann. Oncol. ― ― Vol. 26. ― P. 75-80.
  10. Symmans W.F., Peintinger F., Hatzis C. et al. Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy // J. Clin. Oncol. ― 2007. ― Vol. 25. ― P. 4414-4422.
  11. Yau С., Osdoit M., van der Noordaa M., et al. Residual cancer burden after neoadjuvant chemotherapy and long-term survival outcomes in breast cancer: a multicentre pooled analysis of 5161 patients // The Lancet. ― 2022. ― Vol. 23, Is. 1. ― P. 149-160. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00589-1
  12. Viale G., Regan M.M., Maiorano E. et al. Prognostic and predictive value of centrally reviewed expression of estrogen and progesterone receptors in a randomized trial comparing letrozole and tamoxifen adjuvant therapy for postmenopausal early breast cancer: BIG 1 // J. Clin. Oncol. ― 2007. ― Vol. 25 (25). ― P. 3846-3852.
  13. Gradishar W.J. et al. Breast Cancer, Version 3. 2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology // Journal of the National Comprehensive Cancer Network. ― 2020. ― 18 (4). ― P. 452-478.
  14. Стенина М.Б., Жукова Л.Г., Королева И.А. Практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного рака молочной железы // Злокачественные опухоли. ― 2018. ― 8. ― C. 113-144.
  15. Gianni L., Eiermann W., Semiglazov V. et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant hemotherapy alone, in patients with HER2+ locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomized controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort // The Lancet. ― 2010. ― Vol. 375 (9712). ― P. 377-84.
  16. Untch M., Rezai M., Loibl S. Neoadjuvant Treatment With Trastuzumab in HER2-Positive Breast Cancer: Results From the GeparQuattro Study // JCO. — 2010. — Vol. 28, №12. — April 20.
  17. Schneeweiss A., Chia S., Hickish T. et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA) // Ann. Oncol. — 2013. — 24. — P. 2278-2284.
  18. Gianni L., Pienkowski T., Im Y.H. et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, infl ammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial // Lancet Oncol. — 2012. — 13. — P. 25-32.
  19. Baselga J., Bradbury I., Eidtmann H. et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial // Lancet. — 2012. — 379. — P. 633-40.
  20. Inno A., Barni S., Ghidini A., et al. One year versus a shorter duration of adjuvant trastuzumab for HER2-positive early breast cancer: a systematic review and meta-analysis // Breast Cancer Res. Treat. — 2019. — 173 (2). — P. 247-254. doi: 10.1007/s10549-018-5001-x
  21. Hurvitz S.A., Martin M., Hae Jung K., et al. Neoadjuvant Trastuzumab Emtansine and Pertuzumab in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: Three-Year Outcomes From the Phase III KRISTINE Study // J. Clin. Oncol. — 2019. — Sep 1. — 37 (25). — P. 2206-2216. doi: 10.1200/JCO.19.00882. Epub 2019 Jun 3
  22. Conte PierFranco, Schneeweiss A., Loibl S., et al. Patient-reported outcomes from KATHERINE: A phase 3 study of adjuvant trastuzumab emtansine versus trastuzumab in patients with residual invasive disease after neoadjuvant therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer // Cancer. — 2020. — Jul 1. — 126 (13). — P. 3132-3139. doi: 10.1002/cncr.32873. Epub 2020 Apr 14
  23. Leyland–Jones B., Gelmon K., Ayoub J–P., et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of trastuzumab administered every three weeks in combination with paclitaxel // J. Clin. Oncol. — 2003. — 21. — P. 3965-71.
  24. Сакаева Д.Д., Борисов К.Е., Булавина И.С., и др. Практические рекомендации по диагностике и лечению фебрильной нейтропении // Злокачественные опухоли. Российское общество клинической онкологии. — — Т. 11, №3s2. DOI: 10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-39