ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ОПУХОЛЬ НАДПОЧЕЧНИКОВ. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

© А.Ф. Насретдинов, Ш.И. Мусин, А.В. Султанбаев, К.В. Меньшиков, В.Е. Аскаров, Н.И. Султанбаева, И.А. Меньшикова, Р.Т. Аюпов, 2023

УДК 616.45-006.04-056.7

А.Ф. Насретдинов1, Ш.И. Мусин1, А.В. Султанбаев1, К.В. Меньшиков1,2, В.Е. Аскаров1, Н.И. Султанбаева1, И.А. Меньшикова2, Р.Т. Аюпов1

1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа

2ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа

Насретдинов Айнур Фанутович ― врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии №2 ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ

450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1, e-mail: rkodrb@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0001-8340-7962

Реферат. Феохромоцитома ― редкая, но вместе с тем потенциально агрессивная опухоль, требующая интенсивного хирургического и симптоматического лечения. В случае если она не будет диагностирована на ранней стадии, дальнейшее развитие событий драматически фатально для пациента. В данном тексте представлен обзор случая VHL-ассоциированого заболевания, манифестировавшего развитием феохромоцитомы. В статье представлена родословная пациента, указывающая на наследственный характер патологии. Случай показывает, что тщательный сбор наследственного анамнеза, а также знание клинических особенностей течения наследственных синдромов позволит заподозрить наличие последнего и провести медико-генетическое консультирование пациента.

Ключевые слова: феохромоцитома, ранняя диагностика, наследственный синдром.

Феохромоцитома (ФХЦ) ― нейроэндокринная опухоль мозгового слоя надпочечника, которая продуцирует избыточное количество катехоламинов. ФХЦ могут быть спорадическими или иметь наследственный характер ― значительное количество феохромоцитом несут герминальные мутации, поэтому всем пациентам с выявленной феохромоцитомой рекомендовано пройти генетическое тестирование [1]. Часто ФХЦ несут специфические симптомы, вызванные повышенным выделением катехоламинов или масс-эффектом, в связи с чем диагноз также может подтверждаться повышенными метанефринами плазмы или мочи. К сожалению, диагноз феохромоцитомы ставится не всегда сразу. Пациентам длительное время безуспешно проводят лечение от гипертонической болезни. Для диагностики, а также определения местоположения опухоли и оценки степени инвазии или наличия отдаленных метастазов помогают рентгенологические исследования. С момента постановки диагноза больному необходимо проводить терапию, направленную на восстановление функции сердечно-сосудистой системы с помощью α-блокаторов и/или других лекарств для контроля гипертонии и аритмии, что является частью предоперационной подготовки. После проведения предоперационной подготовки проводят хирургическое лечение [1].

Заболеваемость ФХЦ составляет от 2 до 8 на миллион человек в год [2, 3]. Феохромоцитома выявляется у 0,1% до 1% пациентов с гипертонией [4, 5] и присутствует примерно у 5% пациентов со случайно обнаруженными опухолями надпочечников [6]. Пиковая частота наблюдается в третьем-пятом десятилетиях жизни; на момент постановки диагноза средний возраст пациентов составляет 24,9 года в наследственных случаях и 43,9 года в спорадических случаях [7]. Частота встречаемости феохромоцитомы среди мужчин и женщин не отличается [8]. По данным аутопсии ФХЦ (феохромоцитома)/ПГ(параганглиома) выявляется у 0,05-0,1% пациентов. При этом примерно у 5% пациентов с инциденталомой надпочечника, обнаруженной во время анатомического вскрытия, диагностировали феохромоцитому. У детей с гипертензией распространенность ФХЦ/ПГ выше и составляет около 1,7%. По меньшей мере, у трети пациентов с ФХЦ/ПГ предиктором заболевания является наличие герминальной мутации. У пациентов с наследственным синдромом, ассоциированным с ФХЦ/ПГ, фенотипическая пенетрантность опухоли составляет 50%, которая отличается мультифокальным ростом и более ранним возрастом манифестации, чем у пациентов со спорадической феохромоцитомой [9].

К сожалению, не существует точной системы оценки злокачественности феохромацитом ― была предложена система оценки «PASS» (шкала оценки феохромоцитомы надпочечников), основной которой является оценка капсулярной и сосудистой инвазии, митотического потенциала и некроза, однако крупные ретроспективные исследования не выявили значимой корреляции между оценкой PASS и будущим злокачественным потенциалом [10]. Еще одной системой оценки является система классификации для феохромоцитомы надпочечников и параганглиомы «GAPP», включающей гистопатологическую оценку и клинические данные, но разработанную для оценки как ФХЦ, так и ПГ [11].

Феохромоцитомы могут свидетельствовать о наличии синдрома множественной эндокринной неоплазии, которому сопутствуют или же могут появиться впоследствии опухоль околощитовидных желез или медуллярная карцинома щитовидной железы.

Наследственные синдромы

MEN2 (множественные эндокринные неоплазии) характеризуется лежащими в основе мутациями в RET протоонкогене, регулирующим клеточную пролиферацию и апоптоз. MEN2 подразделяется на: MEN2A, MEN2B и семейным медуллярным раком щитовидной железы (МРЩЖ). При MEN2A c 95% вероятностью может развиться МРЩЖ, с 50% ― ФХЦ, 15-30% ― шанс развития гиперпаратироидизма. При MEN2B ― 100% шанс развития МРЩЖ, 50% шанс развития ФХЦ, но также типично характеризуется марфаноподобным строением тела и ганглионевромой слизистой. При этом пацеинты с МРЩЖ не имеют риска развития ФХЦ [10].

Нейроэктодермальные синдромы:

  1. Феохромоцитома + нейрофиброматоз типа (NF-1) (болезнь Реклингхаузена ― периферические нейрофибромы);
  2. Феохромоцитома + мозжечково-ретинальный гемангиобластоматоз типа 2 (синдром Гиппеля ― Линдау). Заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Причиной изменений является мутация VHL-гена в хромосоме-3. Фенотипическими проявлениями заболевания могут быть: ангиобластомы, ретинальные ангиомы, гемангиобластомы и нейробластомы мозжечка и спинного мозга, рак почек, кисты и опухоли поджелудочной железы, почек, придатка яичка, эндолимфатические кисты. При этом синдроме феохромоцитомы выявляются лишь у 10-20% пациентов, часто бывают мультицентричными [12].

Нет четких данных о выживаемости пациентов с локализованным заболеванием. Хотя у пациентов с локализованным заболеванием следует ожидать общую выживаемость, приближающуюся к выживаемости людей, не имеющих возрастных заболеваний, от 6,5 до 16,5% этих пациентов разовьется рецидив, обычно через 5-15 лет после первоначальной операции [13, 14].

Особый интерес представляют наследственные формы феохромоцитомы. Разработка мер профилактики подобных заболеваний за счет скрининга в семьях с отягощенной наследственностью ― является перспективным направлением в медицине, существует множество работ подтверждающих эффективность данного подхода при мутациях в гене TP56 (синдром Ли-Фраумени), ATM, BRCA, генными нарушениями при синдроме Линча, наследственными формами рака предстательной железы и т.д. [15-19].

В клиническом случае нами представлен пациент с наследственной VHL-ассоциированной феохромоцитомой.

Клинический случай

Пациентка X. 1985 г.р. болеет с 1995 года. С осени 1995 года находится под наблюдением по поводу образования левой почки. В ноябре 1997 года выявлена опухоль в левом надпочечнике. После планового обследования в феврале 1998 года выполнено оперативное лечение с удалением левого надпочечника, по данным гистологического исследования установлена феохромоцитома. До 2005 года пациентка находилась под динамическим наблюдением, но на очередном контрольном обследовании выявлена прогрессия заболевания. По данным компьютерной томографии определена опухоль правого надпочечника. Пациентке предложено оперативное лечение, от которого она отказалась в связи с возможным ухудшением качества жизни. В последующем консилиумом рассмотрены альтернативные варианты лечения. После чего было принято решение о проведении на опухоль правого надпочечника курса дистанционной лучевой терапии суммарной дозой 50 Гр. Через 3 месяца проведена оценка динамики, по данным компьютерной томографии прогрессирования заболевания не выявлено, достигнута стабилизация опухолевого процесса. Пациентка продолжила наблюдение у онколога по месту жительства. В марте 2015 года по данным компьютерной томографии выявлена прогрессия, в виде увеличение размеров опухоли правого надпочечника. 25 марта 2015 года выполнена адреналэктомия справа и резекция верхнего полюса правой почки. Гистологически заключение исследованного материала ― феохромоцитома.

В сентябре 2021 года при очередном обследовании, по данным компьютерной томографии выявлены очаги забрюшинной области слева, средней доли правого легкого, в проекции головки поджелудочной железы, в проекции удаленного левого надпочечника. По результатам обследований выставлена прогрессия заболевания. В августе 2022 года по данным КТ отмечается стабилизация заболевания (рис. 1).

Рис. 1. А, Б ― динамика опухолевого очага в головке поджелудочной железы (февраль ― август); В, Г ― динамика опухолевых очагов в хвосте поджелудочной железы параортальном лимфоузле (февраль ― август)

Fig. 1. A, B ― dynamics of tumor foci in the head of the pancreas (February ― August); C, D ― dynamics of tumor foci in the tail of the pancreas paraortic lymph node (February ― August)

Семейный анамнез

При опросе пациента было выяснено, что случаи заболевания в семье уже были ― в 15 лет диагноз феохромоцитомы был выставлен родной сестре, на тот момент заболевание признано доброкачественным. Племяннику со стороны заболевшей сестры диагноз феохромоцитомы выставлен в 3 года. Дочери пациентки в 11 лет выставлен диагноз доброкачественной феохромоцитомы справа. В национальном медицинском исследовательском центре эндокринологии дочери проведен анализ гена VHL, который выявил патогенный гетерозиготный вариант с.355T>C:p.F119L (ra1553619948; HGMD: CM056725) в 3 хромосоме, что патогномонично для болезни фон Гиппеля ― Линдау или VHL-синдром [20]. При проведении генетического анализа у пациентки в гене VHL выявлен патогенный гетерозиготный вариант с.355T>C:p.F119L в 3 хромосоме. К сожалению, данные о родителях и других родственниках не сохранились.

После получения данных о наследственном характере болезни, родственники пациентки прошли обследование, при котором заболевания были обнаружены на ранних стадиях и радикально удалены. Сестра пациентки перенесла двустороннюю адреналэктомию и, как и сама пациентка, получает заместительную терапию синтетическими минералокортикостероидами (Кортинефф) и глюкокортикостероидами (Преднизолон). Генеалогическое древо пациента с указанием родственников, заболевание которых обусловлено наличием мутации в гене VHL, представлено на рисунке 2.

Рис. 2. Генеалогическое древо пациента

Fig. 2. The patient’s family tree

Обсуждение

Манифестация болезни пациентки и ее родственников произошла в целом раньше, чем средние показатели, описываемые в литературе ― 18-20 лет и, к сожалению, несмотря на низкую частоту озлокачествления (1-5%), случай пациентки имел именно злокачественную природу [21]. Интерес представляет подход лучевой терапии на пораженный правый надпочечник ― чаще дистанционная лучевая терапия используется для симптоматического контроля, существует лишь ограниченное число исследований, изучавших стереотаксические режимы облучения первичного очага, кроме того, большую популярность обретают радионуклидные методы ― по коэффициенту накопления меченных метаболитов можно предсказать эффективность терапии (в настоящее время ― йобенгуан131) [22, 23]. Сложно сказать, почему опухоль не была удалена сразу ― возможно в то время имелись трудности в контроле за надпочечниковой недостаточностью. Самой важной частью истории болезни пациента стала генетическая диагностика ― выявление генетической патологии у дочери позволило провести оптимальную профилактику осложнений опухолевых проявлений VHL-синдрома.

Заключение

Изучение наследственных синдромов способствует улучшению профилактики онкологических заболеваний. Как мы смогли убедиться, члены семьи пациентки являются носителями патогенной мутации в гене VHL, передающейся по аутосомно-доминатному типу и нуждаются в раннем скрининге патогномоничных для данной мутации болезней. Знание клинических особенностей течения наследственных болезней поможет оценить риски развития опухолевой патологии, а также разработать индивидуальный план обследования с целью ранней диагностики возможной онкопатологии.

Литератра

  1. Farrugia -A., Charalampopoulos A. Pheochromocytoma // Endocrine Regulations. ― 2019. ― Vol. 53, №3. ― P. 191-212. doi: 10.2478/enr-2019-0020
  2. Beard C.M., Sheps S.G., Kurland L.T., et al. Occurrence of pheochromocytoma in Rochester, Minnesota, 1950 through 1979 // Mayo Clinic proceedings. ― 1983. ― 58 (12). ― P. 802-804.
  3. Stenström G., Svärdsudd K. Pheochromocytoma in Sweden 1958-1981. An analysis of the National Cancer Registry Data // Acta medica Scandinavica. ― 1986. ― 220 (3). ― P. 225-232.
  4. Sinclair A.M., Isles C.G., Brown I., et al. Secondary hypertension in a blood pressure clinic // Archives of internal medicine. ― 1987. ― 147 (7). ― P. 1289-1293.
  5. Omura M., Saito J., Yamaguchi K., et al. Prospective study on the prevalence of secondary hypertension among hypertensive patients visiting a general outpatient clinic in Japan // Hypertension research. ― 2004. ― 27 (3). ― P. 193-202. https://doi.org/10.1291/hypres.27.193
  6. Young W.F. Jr. Management approaches to adrenal incidentalomas. A view from Rochester, Minnesota // Endocrinology and metabolism clinics of North America. ― 2000. ― 29 (1). ― P. 159-185. https://doi.org/10.1016/s0889-8529(05)70122-5
  7. Neumann H.P., Bausch B., McWhinney S.R., et al. Freiburg-Warsaw-Columbus Pheochromocytoma Study Group. Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma // The New England journal of medicine. ― 2002. ― 346 (19). ― P. 1459-1466. https://doi.org/10.1056/NEJMoa020152
  8. Amar L., Bertherat J., Baudin E., et al. Genetic testing in pheochromocytoma or functional paraganglioma // Journal of clinical oncology. ― 2005. ― 23 (34). ― P. 8812-8818. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.03.1484
  9. Юкина М.Ю., Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г., и др. Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты // Проблемы эндокринологии. ― 2013. ― 3. ― С. 19-26.
  10. Martucci V.L., Pacak K. Pheochromocytoma and paraganglioma: diagnosis, genetics, management, and treatment // Current problems in cancer. ― 2014. ― 38 (1). ― P. 7-41. https://doi.org/10.1016/j.currproblcancer.2014.01.001
  11. Wachtel H., Hutchens T., Baraban E., et al. Predicting Metastatic Potential in Pheochromocytoma and Paraganglioma: A Comparison of PASS and GAPP Scoring Systems // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. ― 2020. ― 105 (12). ― P. e4661-e4670. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa608
  12. Шепелкевич А.П., Соседкова А.В., Дыдышко Ы.В., и др. Синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа: молекулярно-генетические и клинические аспекты // Лечебное дело. ― ― №4 (62). ― С. 49-57.
  13. Plouin P.F., Chatellier G., Fofol I., et al. Tumor recurrence and hypertension persistence after successful pheochromocytoma operation // Hypertension. ― 1997. ― 29 (5). ― P. 1133-1139. https://doi.org/10.1161/01.hyp.29.5.1133
  14. van Heerden J.A., Roland C.F., Carne J.A., et al. Long-term evaluation following resection of apparently benign pheochromocytoma(s)/paraganglioma(s) // World journal of surgery. ― 1990. ― 14 (3). ― P. 325-329. https://doi.org/10.1007/BF01658516
  15. Goggins M., Overbeek K.A., Brand R., et al. International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) consortium. Management of patients with increased risk for familial pancreatic cancer: updated recommendations from the International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) Consortium // Gut. ― 2020. ― 69 (1). ― P. 7-17. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-319352
  16. Kratz C.P., Achatz M.I., Brugières L., et al. Cancer Screening Recommendations for Individuals with Li-Fraumeni Syndrome // Clinical Cancer Research. ― 2017. ― Vol. 23, №11. ― P. e38-e45. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-17-0408
  17. Hampel H., Frankel W.L., Martin E., et al. Screening for the Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) // The New England journal of medicine. ― 2005. ― 352 (18). ― P. 1851-1860. https://doi.org/10.1056/NEJMoa043146
  18. Sultanbaev A.V., Men’shikov K.V., Musin Sh.I., et al. Territorial manifestation features of multiple primary malignant neoplasms in carriers of germline mutations in the BRCA 1 gene in Republic of Bashkortostan // J. Clin. Oncol. ― 2022. ― Vol. 40, suppl. 16. ― e22523. https://www.doi.org/10.1200/JCO.2004.05.055
  19. Sultanbaev A.V., Nasretdinov A.F., Menshikov K.V., et al. Territorial features of the occurrence of mutations in repair genes in patients with prostate cancer in the Republic of Bashkortostan // European Urology Open Science. ― 2022. ― 40, Suppl. 1. ― P. S8. https://doi.org/10.1016/S2666-1683(22)00634-6
  20. Chou A., Toon C., Pickett J., & Gill A.J. von Hippel ― Lindau syndrome // Frontiers of hormone research. ― 2013. ― ― P. 30-49. https://doi.org/10.1159/000345668.
  21. Chittiboina P., & Lonser R.R. Von Hippel ― Lindau disease // Handbook of clinical neurology. ― 2015. ― ― P. 139-156. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-62702-5.00010-X.
  22. Garcia-Carbonero R., Matute Teresa F., Mercader-Cidoncha E., et al. Multidisciplinary practice guidelines for the diagnosis, genetic counseling and treatment of pheochromocytomas and paragangliomas // Clinical & translational oncology. ― 2021. ― 23 (10). ― P. 1995-2019. https://doi.org/10.1007/s12094-021-02622-9
  23. Gigliotti M.J. et al. A 10-year experience of linear accelerator-based stereotactic radiosurgery/radiotherapy (SRS/SRT) for paraganglioma: A single institution experience and review of the literature // Journal of radiosurgery and SBRT. ― 2018. ― 5, №3 ― P. 183-190.