© В.Н. Журман, 2022
УДК 618.11-006.6-018-07
В.Н. Журман1,2
1ГБУЗ «Приморский краевой онкологический диспансер», г. Владивосток
2ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Владивосток
Журман Варвара Николаевна — кандидат медицинских наук, врач онколог ГБУЗ «Приморский краевой онкологический диспансер»
690105, г. Владивосток, ул. Русская, д. 59, тел. +7-904-622-25-77, e-mail: varvara2007@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0002-6927-3336
Реферат. Ежегодно в России выявляется до 13 000 случаев рака яичников (10,17 на 100 000), занимая девятое место в структуре общей онкологической заболеваемости (4,4%) и третье — среди гинекологических опухолей, после рака тела и шейки матки. При этом на долю серозного рака яичников high-grade приходится 70%.
Исследование проведено у 398 пациентов серозным раком яичников high-grade III-IV стадии, получавших лечение в ГБУЗ «Приморский краевой онкологический диспансер» в период с 2016 по 2022 гг., в возрасте 33-77 лет, медиана возраста составила 53,5 лет. Мутации в генах BRCA1/2 и дефицит гомологичной рекомбинации оценивали в гистологических образцах опухолевой ткани на парафиновых блоках, полученной интраоперационно и в биологическом материале (кровь) методом секвенирования нового поколения (англ. next generation sequencing, NGS). Мутация в гене BRCA1 выявлена у 154/398 пациентов, в гене BRCA2 — 16/398 пациентов, дефицит гомологичной рекомбинации выявлен у 6/23, сочетание BRCA1/2 мутации и дефицита гомологичной рекомбинации встречалось у 4/23, не выявлено мутации в генах BRCA1/2 у 228/398 пациентов. Медина возраста в группе пациентов с мутацией в гене BRCA1 составила 52,3 лет, с BRCA2 составила 61,5 лет, при отсутствии мутации в гене BRCA1/2 составила 53,2 лет. При анализе проведенного лечения у пациентов с III-IV стадией, получавших первым этапом неоадъювантную химиотерапию с последующей интервальной циторедуктивной операцией (ИЦР) медиана общей выживаемости и медиана выживаемости без прогрессирования составила у BRCA1/2+ 62,0 (±6,0) мес. и 16,0 (±2,84) мес., у BRCAneg 35,0 (±3,2) мес. и 15,0 (±1,5) мес. соответственно (рис. 3), что отличается от группы пациентов раком яичников, получавших первым этапом первичную циторедуктивную операцию (ПЦР) — медиана общей выживаемости и медиана выживаемости без прогрессирования составила у BRCA1/2+ 107,0 (±26,3) мес. и 26,0 (±2,1) мес., у BRCAneg 50,0 (±7,2) мес. и 19,0 (±1,4) мес. соответственно (рис. 4), различия статистически значимы для BRCA1/2+ при р=0,01 и не значимы для BRCAneg р>0,05
Ключевые слова: BRCA 1/2, рак яичников, общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования, первичная циторедукция, интервальная циторедукция.
Введение
Рак яичников является наиболее распространенным злокачественным новообразованием в мире среди онкогинекологический патологии, ежегодно регистрируется более 160 тыс. новых случаев и более 100 тыс. умирают от этого заболевания [1]. Ежегодно в России выявляется около 13 000 случаев рака яичников (10,17 на 100 000), занимая девятое место в структуре общей онкологической заболеваемости (4,4%) и третье — среди гинекологических опухолей, после рака тела и шейки матки [2]. При этом на долю серозного рака яичников high-grade приходится 70% [3].
В настоящее время достижения в области молекулярно-генетических исследований позволяют с помощью онкогенеза злокачественной опухоли, проводить индивидуальную диагностику и лечение распространенных форм серозного рака яичников high-grade [4].
Гены BRCA1/2 (Breast cancer susceptibility risk) относятся к генам-супрессорам опухолей и экспрессируются в нормально функционирующей клетке, участвуют в синтезе белков контролирующих репарацию ДНК после повреждений для стабильного состояния генома и предотвращения накопления ошибок [5]. Изменение функции генов BRCA способствует сбою контроля клеточного деления и перерождения нормальной клетки в злокачественную [6, 7]. Около 9 тыс. мутаций генов относятся к точечным и крупным делециям/инсерциям и не оказывают значительного влияния на вероятность развития рака яичников или молочной железы. К патогенной экспрессии измененных генов BRCA относится более 3,5 тыс. мутаций [8]. Мутации в генах BRCA могут быть герминальными и соматическими.
Дефицит системы репарации путем гомологичной рекомбинации — HRD (Homologous recombination Repair Deficiency). Это высокоточный механизм репарации двухцепочечных разрывов ДНК, в котором задействовано большое количество белков, в том числе BRCA1 и BRCA2. Дефицит гомологичной рекомбинации приводит к нарушению репарации ДНК, накоплению ошибок, увеличению геномной нестабильности. Причиной дефицита могут быть генетические (герминальные и соматические мутации в генах белков, участвующих в процессе) и различные эпигенетические факторы. В процессе анализа оценивается наличие геномных аберраций, возникающих в результате нарушения процесса гомологичной рекомбинации. Положительный HRD-статус означает наличие в опухоли дефицита гомологичной рекомбинации более 42%. Отрицательный HRD-статус означает отсутствие в опухоли дефицита гомологичной рекомбинации [9].
Наличие молекулярного-генетического портрета пациентов с серозным раком яичников high-grade индивидуализировать программу лечения как в первой линии, так и при лечении прогрессирования заболевания.
Цель — изучить частоту встречаемости и спектр мутаций в генах BRCA1/2 и дефицита гомологичной рекомбинации, их влияние на общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования
Материал и методы
Анализ генов BRCA1/2 и дефицит гомологичной рекомбинации (HRD) выполнен в рамках программы «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в Российской Федерации с целью повышения эффективности противоопухолевого лечения» (http://www.cancergenome.ru), на базе референтной лаборатории Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН и в ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова».
Проведено ретроспективное исследование у 398 пациентов серозным раком яичников high-grade III-IV стадии, получавших лечение в ГБУЗ «Приморский краевой онкологический диспансер» в период с 2016 по 2022 гг., в возрасте 33-77 лет, медиана возраста составила 53,5 лет. Все пациенты в первой линии получали химиотерапию в комбинации препаратов платины и таксанов. Оценка вариантов поддерживающей терапии после первой линии не проводилась.
Мутации в генах BRCA1/2 оценивали в гистологических образцах опухолевой ткани на парафиновых блоках, полученной интраоперационно и в биологическом материале (кровь) методом секвенирования нового поколения (англ. next generation sequencing, NGS). Дефицит гомологичной рекомбинации определяли методом NGS в гистологических образцах опухолевой ткани на парафиновых блоках, полученной интраоперационно.
Полученные параметры обрабатывались с помощью стандартных методов статистического анализа с использованием программы «IBM SPSS Statistics 26». Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования рассчитаны по кривым Каплана — Мейера.
Результаты и обсуждение
В период с 2016 по 2022 гг. обследовано 398 пациентов серозным раком яичников high-grade III-IV стадии на наличие мутаций в генах BRCA1/2 и дефицит гомологичной рекомбинации (HRD). Из них 398 обследованы на мутацию в гене BRCA1/2 и 23/398 на дефицит гомологичной рекомбинации. Мутация в гене BRCA1 выявлена у 154/398 пациентов, в гене BRCA2 — 16/398 пациентов, дефицит гомологичной рекомбинации выявлен у 6/23, сочетание BRCA1/2 мутации и дефицита гомологичной рекомбинации встречалось у 4/23, не выявлено мутации в генах BRCA1/2 у 228/398 пациентов. Медина возраста в группе пациентов с мутацией в гене BRCA1 составила 52,3 лет, с BRCA2 составила 61,5 лет, при отсутствии мутации в гене BRCA1/2 составила 53,2 лет, что в целом соответствует данным литературы (рис. 1).
Рис. 1. Сравнительная характеристика среднего возраста пациентов серозным раком яичников high-grade III-IV стадии
Fig. 1. Comparative characteristics of middle-aged patients with high-grade III-IV stage serous ovarian cancer
Согласно спектру патогенных мутаций генов BRCA определено, что 154/170 пациентов c high-grade серозной карциномой яичников имели однонуклеотидные вариации гена BRCA1, и 16/170 пациентов гена BRCA2. Причем не было найдено одновременного носительства мутаций в обоих генах, герминальные однонуклеотидные вариации генов BRCA1/2 найдены у 135/170 пациентов и соматические у 9/170. Наиболее частая мутация c.5266dupC присутствовала у 67/43,5% пациентов, от общего числа обнаруженных мутаций BRCA1. Мутации c.4035delA, c.68_69delAG и с.1961delA и составили 16,2%, 7,8% и 6,5% соответственно. Среди BRCA2 положительных носителей наиболее часто встречалась делеция нуклеотида Т с.6174delT у 9/56,2% пациентов (табл. 1).
Таблица 1. Разновидности однонуклеотидных вариантов в генах BRCA1/2 (n=170) при серозной карциноме яичников high-grade
Table 1. Varieties of single-nucleotide variants in BRCA1/2 genes (n=170) in high-grade serous ovarian carcinoma
| Тип мутаций | Количество, n/% |
| Мутации BRCA1 (n=154) | |
| Missense variant c.53T>C | 1/0,6% |
| c.68_69delAG | 12/7,8% |
| с.53T>С | 5/3,2% |
| c.843_846delCTCA | 1/0,6% |
| c.1510delC | 1/0,6% |
| с.1813dupA | 1/0,6% |
| с.1874_1877DUPTAGT | 1/0,6% |
| с.1961delA | 10/6,5% |
| с.2808_2811delACAA | 1/0,6% |
| с.3008_3009delTT | 1/0,6% |
| с.3100_3101delAT | 1/0,6% |
| Flameshift variant c.3756delGTCT | 2/1,3% |
| c.3819delGTCT | 7/4,5% |
| с.4035delA | 25/16,2% |
| с.4431delТ | 1/0,6% |
| с.4516delG | 1/0,6% |
| c.4611delA | 9/5,8% |
| c.4689C>G | 3/1,9% |
| c.5075-1G>A | 1/0,6% |
| c.5145C>G | 1/0,6% |
| с.5200G>T | 1/0,6% |
| Frameshift variant c.5266dupC | 67/43,5% |
| с.8924T | 1/0,6% |
| Мутации BRCA2 (n=16) | |
| с.1278dupA | 1/6,3% |
| с.5152delAC | 1/6,3% |
| Frameshift variant c.6468_6469delTC | 1/6,3% |
| c.6174 delT | 9/56,2% |
| Missense variant c.7007G>A | 1/6,3% |
| c.7069_7070delCT | 1/6,3% |
| с.7251_7252 | 1/6,3% |
| c.8078_8079delTA | 1/6,3% |
Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) у пациентов с мутацией в гене BRCA1 составила 22 (±3,1) мес., в гене BRCA2 — 27 (±7,3) мес., у пациентов с отсутствием мутации в гене ВRCA — 17 (±1,1) мес. (рис. 2). Медиана общей выживаемости (ОВ) у пациентов с мутацией в гене BRCA1 составила 70 (±10,6) мес., в гене BRCA2 — 65 (±8,4) мес., у пациентов с отсутствием мутации в гене BRCA 45 (±5,2) мес. (рис. 2).
Рис. 2. Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость пациентов с III-IV стадией в зависимости от мутации BRCA 1/2 (оценка Каплана — Мейера)
Fig. 2. Progression-free survival and overall survival of patients with stage III-IV depending on BRCA 1/2 mutation (Kaplan — Meyer estimate)
При анализе проведенного лечения у пациентов с III-IV стадией, получавших первым этапом неоадъювантную химиотерапию с последующей интервальной циторедуктивной операцией (ИЦР) медиана общей выживаемости и медиана выживаемости без прогрессирования составила у BRCA1/2+ 62,0 (±6,0) мес. и 16,0 (±2,84) мес., у BRCAneg 35,0 (±3,2) мес. и 15,0 (±1,5) мес. соответственно (рис. 3), что отличается от группы пациентов раком яичников, получавших первым этапом первичную циторедуктивную операцию (ПЦР) — медиана общей выживаемости и медиана выживаемости без прогрессирования составила у BRCA1/2+ 107,0 (±26,3) мес. и 26,0 (±2,1) мес., у BRCAneg 50,0 (±7,2) мес. и 19,0 (±1,4) мес. соответственно (рис. 4), различия статистически значимы для BRCA1/2+ при р=0,01 и не значимы для BRCAneg р>0,05 (табл. 2).
Рис. 3. Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования пациентов с III-IV стадией при интервальной циторедукции в зависимости от мутации BRCA 1/2 (оценка Каплана — Мейера)
Fig. 3. Overall survival and progression-free survival of patients with stage III-IV with interval cytoreduction depending on BRCA 1/2 mutation (Kaplan — Meyer estimate)
Рис. 4. Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования пациентов с III-IV стадией при первичной циторедукции в зависимости от мутации BRCA 1/2 (оценка Каплана — Мейера)
Fig. 4. Overall survival and progression-free survival of patients with stage III-IV at primary cytoreduction depending on BRCA 1/2 mutation (Kaplan — Meyer estimate)
Таблица 2. Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость пациентов с III-IV стадией в зависимости от типа операции и мутации BRCA1/2
Table 2. Progression-free survival and overall survival of patients with stage III-IV, depending on the type of surgery and BRCA 1/2 mutation
| Признак | ПЦР | ИЦР | р | ||
| ВБП, мес. | ОВ, мес. | ВБП, мес. | ОВ, мес. | ||
| BRCA1/2+ | 26,0 (±2,1) | 107,0 (±26,3) | 16,0 (±2,4) | 62,0 (±6,0) | 0,01 (ВБП)
0,01 (ОВ) |
| BRCAneg | 19,0 (±1,4) | 50,0 (±7,2) | 15,0 (±1,5) | 35,0 (±3,2) | 0,14 (ВБП)
0,07 (ОВ) |
| Всего | 21,0 (±1,4) | 70,0 (±13,3) | 16,0 (±0,8) | 48,0 (±9,2) | 0,01 (ВБП)
0,01 (ОВ) |
При проведении поданализа в группе пациентов с первичной и интервальной циторедукцией по типу выполненной операции и оценки выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости с зависимости от статуса мутации в гене BRCA1/2. В таблице 3 представлены данные пациентов, получивших хирургическое лечение первым этапом — ПЦР, полная или оптимальная циторедукция показатели выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости выше у пациентов с наличием мутации BRCA1/2, ВБП — 26,0 мес. и ОВ — 121,0 мес. Пациенты с отсутствием мутации в гене BRCA1/2 имеют достоверно худшие показатели ВБП и ОВ — 23,0 мес. (p=0,04) и 59,0 мес. (p=0,12) соответственно. В группе пациентов, которым выполнена ПЦР в неоптимальном объеме ВБП и ОВ лучше у пациентов с наличием мутации в гене BRCA1/2 — 25,0 мес. и 107,0 мес., в сравнении с пациентами с отсутствием мутации в гене BRCA1/2 — ВБП и ОВ, достоверно меньше 18,0 мес. и 49,0 мес. соответственно, р=0,04.
Таблица 3. Показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования в зависимости от вида первичной циторедукции и мутации BRCA1/2 у пациентов с IIIC-IV стадией
Table 3. Indicators of overall survival and progression-free survival depending on the type of primary cytoreduction and BRCA1/2 mutation in patients with stage IIIC-IV
| Показатели | ПЦР полная и оптимальная | ПЦР неоптимальная | ||||||
| BRCA1 | BRCA2 | BRCAneg | Все | BRCA1 | BRCA2 | BRCAneg | Все | |
| n | 17 | 1 | 47 | 65 | 22 | 2 | 59 | 83 |
| ОВ
(M ±SE) |
121,0
(–) |
– | 59,0 (±25,3) | 82,0 (±17,2) | 107,0 (±28,6) | – | 49,0 (±2,4) | 58,0 (±10,5) |
| ВБП
(M ±SE) |
26,0 (±3,2) | – | 23,0 (±2,6) | 24,0 (±2,0) | 25,0 (±5,1) | – | 18,0 (±2,2) | 18,0 (±0,9) |
| p (ВБП) | 0,19 | – | 0,04 | 0,02 | 0,19 | – | 0,04 | 0,02 |
| p (ОВ) | 0,88 | – | 0,12 | 0,14 | 0,88 | – | 0,12 | 0,14 |
Примечание: показатели невозможно вычислить вследствие малого числа нецензурировнных наблюдений
Note: the indicators cannot be calculated due to the small number of uncensored observations
Различия в общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования у пациентов с ИЦР неоптимального и оптимального объема были статически недостоверны (табл. 4).
Таблица 4. Показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования в зависимости от вида интервальной циторедукции и мутации BRCA1/2 у пациентов с III-IV стадией
Table 4. Indicators of overall survival and progression-free survival depending on the type of interval cytoreduction and BRCA1/2 mutation in patients with stage III-IV
| Показатели | ИЦР полная и оптимальная | ИЦР неоптимальная | ||||||
| BRCA1 | BRCA2 | BRCAneg | Все | BRCA1 | BRCA2 | BRCAneg | Все | |
| n | 4 | 1 | 8 | 13 | 16 | 5 | 47 | 68 |
| ОВ
(M ±SE) |
56,0
(±9,2) |
– | – | 56,0 (±9,0) | 62,0 (±19,9) | 65,0 (±8,4) | 35,0 (±3,1) | 38,0 (±8,8) |
| ВБП
(M ±SE) |
16,0 (±9,5) | – | – | 29,0 (±9,0) | 13,0 (±2,8) | 27,0 (±13,1) | 13,0 (±1,3) | 15,0 (±1,6) |
| p (ВБП) | 0,32 | – | 0,03 | 0,02 | 0,32 | – | 0,03 | 0,02 |
| p (ОВ) | 0,49 | – | 0,22 | 0,17 | 0,49 | – | 0,22 | 0,17 |
Примечание: показатели невозможно вычислить вследствие малого числа нецензурировнных наблюдений
Note: the indicators cannot be calculated due to the small number of uncensored observations
Общие результаты показали, что наличие мутаций BRCA1/2 связано с увеличением общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования. Мутации BRCA1/2 связаны с улучшенным ответом на химиотерапию с препараты на основе платины [6].
На сегодняшний день всем пациентам с впервые выявленным раком яичников считается обязательным проведение тестирование на наличие мутации в генах BRCA1/2 [10]. Наиболее часто встречающаяся в популяции Российского населения мутация BRCA1 — 5382 ins C, составляет 68% [11]. Нами показано, что у пациентов с раком яичника определялись в большем количестве выявлялись мутации гена BRCA1 c.5382insC и c.5266dupC, тогда как, мутации гена BRCA2 были единичными. Результаты исследования OVATAR на российской популяции показали, что в половине случаев встречаются редкие мутации [12]. По результатам обследования наших пациентов отмечена такая же тенденция. BRCA-ассоциированный рак яичников имеет агрессивное течение и неблагоприятный прогноз, но учитывая высокую чувствительность к препаратам платины длительное время сохраняется ответ на цитостатическое лечение. В работе Тюляндиной А.С., при оценке отдаленных результатов лечения пациентов в зависимости от мутации генов BRCA1/2, медиана ВБП у пациентов с мутациями генов BRCA1/2 составила 18,3 мес., в группе пациентов без мутации генов BRCA1/2 — 16,7 мес. различия статистически не значимы. Не получены различия в медиане ОВ, в группе наследственного рака и спорадического составили 71,9 мес. и 79,1 мес. [13, 14].
Заключение
Определение мутаций в генах BRCA1/2 и определение дефицита гомологичной рекомбинации методом NGS является неотъемлемой диагностической опцией на момент выявления первичного серозного рака яичников high-grade III-IV стадии. Такой подход обеспечивает индивидуализацию лечения пациентов, тем самым увеличивает общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования.
Проведенный анализ в Приморском крае позволил выявить наиболее частую встречаемость мутаций в генах BRCA1/2. Мутация в гене BRCA1 c.5266dupC встречалась наиболее часто и присутствовала у 43,5% пациентов, в популяции Российского населения данная мутация встречается до 68% [13].
В результате нашего анализа медиана ВБП у пациентов с мутацией в гене BRCA1 составила 22,0 мес., в гене BRCA2 — 27,0 мес., у пациентов с отсутствием мутации в гене ВRCA1/2 — 17,0 мес. Медиана ОВ у пациентов с мутацией в гене BRCA1 составила 70,0 мес., в гене BRCA2 — 65,0 мес., у пациентов с отсутствием мутации в гене BRCA1/2 — 45,0 мес.
Полученные данные представляют ценную информацию для планирования и выработки персонализированной тактики лечения в регионе.
Конфликт интересов
Автор декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Источник финансирования
Автор заявляют о финансировании проведенного исследования из собственных средств.
Литература
- Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Муйжнек Е.Л., и др. Рак яичников: концепция патогенеза и принципы терапии // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. — — 4 (3). — С. 73-81.
- Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. — илл. — 252 с.
- Gilks C. Blake, Prat J. Ovarian carcinoma pathology and genetics: recent advances // Human pathology. — 2009. — 40, №9. — P. 1213-23. doi: 10.1016/j.humpath.2009.04.017
- Chan B.A., Hughes Brett G.M. Targeted therapy for non-small cell lung cancer: current standards and the promise of the future // Transl Lung Cancer Res. — — 4 (1). — P. 36-54. DOI: 10.3978/j.issn.2218-6751.2014.05.01
- Lee M.V. et al. BRCA-associated Cancers: Role of Imaging in Screening, Diagnosis, and Management // Radiographics: a review publication of the Radiological Society of North America, Inc. — 2017. — 37, №4. — P. 1005-1023. doi: 10.1148/rg.2017160144
- Huang Yong-Wen Association of BRCA1/2 mutations with ovarian cancer prognosis: An updated meta-analysis // — 2018. — Vol. 97, №2. — P. e9380. doi: 10.1097/MD.0000000000009380
- Tung N.M., Garber J.E. BRCA1/2 testing: therapeutic implications for breast cancer management // British journal of cancer. — 2018. — 119, №2. — P. 141-152. doi: 10.1038/s41416-018-0127-5
- Petrucelli N. et al. Hereditary breast and ovarian cancer due to mutations in BRCA1 and BRCA2 // Genetics in medicine: official journal of the American College of Medical Genetics. — 2010. — 12, №5. — P. 245-59. doi: 10.1097/GIM.0b013e3181d38f2f
- Ledermann J.A. et al. Homologous recombination deficiency and ovarian cancer // European journal of cancer (Oxford, England: 1990). — 2016. — 60. — P. 49-58. doi: 10.1016/j.ejca.2016.03.005
- Тюляндина А.С., Коломиец Л.А., Морхов К.Ю., и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака яичников, первичного рака брюшины и рака маточных труб // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. — #3s2. — 2021 (Т. 11). 10. DOI: 10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-10
- Hamel N. et al. On the origin and diffusion of BRCA1 c.5266dupC (5382insC) in European populations // European journal of human genetics: EJHG. — 2011. — 19, №3. — P. 300-6. doi: 10.1038/ejhg.2010.203
- Tyulyandina A. Comprehensive analysis of germline and somatic BRCA1/2 mutations in ovarian cancer population: Interim analysis of OVATAR prospective study / A. Tyulyandina, T. Kekeeva, V. Karaseva et al. // J. Clin. Oncol. — — Vol. 35 (15). — P. e.23109.
- Тюляндина А.С. Клинические и биологические основы выбора рациональной терапии распространенного рака яичников: дис. докт. мед. наук: 14.01.12. — ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» МЗ РФ, г. Москва, 2018 г. —
- Коцюрбий Е.А., Тихонов Я.Н., Назарова И.В., и др. Практическое использование метода клеточных блоков для диагностики новообразований поджелудочной железы и опухолевых процессов других локализаций // Тихоокеанский медицинский журнал. — — 4. — С. 90-92. https://doi.org/10.34215/1609-1175-2020-4-90-92