ВТОРАЯ ЛИНИЯ ТЕРАПИИ РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ЭНДОМЕТРИЯ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

© К.В. Меньшиков, А.В. Султанбаев, Ш.И. Мусин, М.В. Султанбаев, Е.В. Попова, И.А. Меньшикова, Д.О. Липатов, А.Ш. Резяпова, 2022

УДК 618.14-006.6-08

К.В. Меньшиков1,2, А.В. Султанбаев1, Ш.И. Мусин1, М.В. Султанбаев3, Е.В. Попова1, И.А. Меньшикова2, Д.О. Липатов2, А.Ш. Резяпова2

1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа

2ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа

3АНО ДПО «Институт профессионального образования в сфере здравоохранения и социального развития», г. Уфа

Меньшиков Константин Викторович ― кандидат медицинских наук, доцент кафедры онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИДПО ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ; врач-онколог отдела химиотерапии ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ

450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1, тел. +7-917-348-82-51, e-mail: kmenshikov80@bk.ru, ORCID ID: 0000-0003-3734-2779

Реферат. В настоящее время рак эндометрия (РЭ) остается социально значимой и актуальной проблемой в онкологии. В структуре злокачественных новообразований матки карцинома эндометрия остается наиболее распространенным типом рака. По данным GLOBOCAN в 2018 году во всем мире было зарегистрировано 382 069 новых случаев рака матки и отмечено 89 929 смертей, связанных с этой патологией. В отличии от первой линии химиотерапии распространенного РЭ, вторая демонстрирует более худшие результаты. Частота общих ответов на химиотерапию второй линии намного ниже, чем при первой линии. Такие препараты, как оксалиплатин, топотекан, липосомальный доксорубицин, этопозид, циклофосфамид, пеметрексед, гемцитабин и ифосфамид в проведенных исследованиях продемонстрировали более худшие результаты в сравнении с паклитакселом в монорежиме в качестве терапии второй линии распространенного рака эндометрия. Клиническая эффективность монотерапии пембролизумабом стала прорывом в лечении РЭ, что было доказано по данным исследования II фазы, результаты которого были опубликованы в 2017 году. Результаты молекулярно-генетических исследований позволяют разрабатывать и персонифицировать противоопухолевую лекарственную терапию. FDA недавно одобрило применение ингибитора тирозинкиназ ленватиниба (VEGFR1-3, FGFR 1-4, KIT, RET, PDGFRa) и пембролизумаба в качестве второй линии РЭ без MSI-H или dMMR. В приведенном клиническом наблюдении продемонстрирован опыт лечения пациентки с распространенным раком эндометрия во второй линии. Комбинация ленватиниба с пембролизумабом позволила достичь частичного ответа с первых месяцев терапии. Комбинированная терапия показала удовлетворительный профиль переносимости у пациентки с коморбидной патологией, нежелательные явления не потребовали отмены либо редукции доз пембролизумаба и ленватиниба.

Ключевые слова: рак эндометрия, ленватиниб, пембролизумаб, вторая линия терапии, MSI-H, dMMR.

Введение

В настоящее время рак эндометрия (РЭ) остается социально значимой и актуальной проблемой в онкологии. В структуре злокачественных новообразований матки карцинома эндометрия (или рак эндометрия) остается наиболее распространенным типом рака [1]. По данным GLOBOCAN в 2018 году во всем мире было зарегистрировано 382 069 новых случаев рака матки и отмечено 89 929 смертей, связанных с этой патологией [2]. Данные по заболеваемости РЭ представлены на рисунке 1.

Рис. 1. Заболеваемость РЭ в мире [2]

Fig. 1. Incidence of endometrial cancer in the world [2]

В структуре онкогинекологической патологии РЭ занимает первое место, эта лидирующая позиция может быть обусловлена с «глобальной эпидемией» ожирения [3, 4]. В Российской Федерации в 2019 году с впервые выявленными злокачественными новообразованиями всего на учет взято 552 166 пациентов. Из них 26 440 пациенток с диагнозом «С 54», что соответствует злокачественным новообразованиям тела матки. При этом диагноз в 98,9% случаях имеет морфологическое подтверждение, среди которых 14,3% определены с III-IV стадией заболевания. Среди впервые выявленных пациентов на первом году с момента установления диагноза летальность составила 7,9%. При изучении заболеваемости в Республике Башкортостан отмечается, что с диагнозом злокачественное новообразование тела матки на учет взято 514 пациенток. Среди впервые выявленных пациенток со злокачественными новообразованиями тела матки 15,2% выявлены в запущенной форме — на III-IV стадиях заболевания, что выше общероссийского показателя. При этом летальность на первом году с момента установления диагноза составила 10,6%, что остается выше, чем в РФ и находится на первом месте в Приволжском федеральном округе [5]. Исходя из вышеизложенного, 15,2% пациенток с впервые установленным диагнозом РЭ потребовалась системная терапия.

В отличие от первой линии химиотерапии распространенного РЭ, вторая демонстрирует более худшие результаты. Частота общих ответов на химиотерапию второй линии намного ниже, чем при первой линии. Большинство данных для второй линии химиотерапии было получено в результате нерандомизированных исследований II фазы у пациенток, ранее получавших химиотерапию по поводу метастатического процесса. Паклитаксел показал лучшие результаты, с частотой общих ответов более 20%, хотя этот препарат применялся в первой линии терапии [6-9]. Такие препараты, как оксалиплатин, топотекан, липосомальный доксорубицин, этопозид, циклофосфамид, пеметрексед, гемцитабин и ифосфамид в проведенных исследованиях продемонстрировали более худшие результаты в сравнении с паклитакселом в монорежиме в качестве терапии второй линии распространенного РЭ [10-22]. Наилучшие результаты получены в группе паклитаксела в монорежиме — 26,7 и 20,09% общих ответов соответственно для различных исследований. Для таких препаратов как циклофосфан, этопозид, ифосфомид частота общих ответов равнялась 0.

В эпоху развития молекулярно-генетических исследований особое внимание уделяется вопросам диагностики и лечения злокачественных опухолей, в том числе и при РЭ. В 2013 году проект Cancer Genome Atlas опубликовал данные о характеристиках экспрессии ДНК, РНК, белков, основанных на изучении 343 образцов опухоли, имеющих следующие морфологические варианты — эндометриоидная карцинома, серозная карцинома и смешанная. Результаты экспоненциальных исследований позволили выделить четыре прогностические подгруппы РЭ [23-25]. Для серозной карциномы и примерно для 25% эндометриальных карцином высокой степени злокачественности характерно наличие мутации TP53, значительные изменения числа копий, незначительные изменения метилирования, и низкая экспрессия ER и PR. В свою очередь, большинство эндометриоидных карцином имели частые мутации в генах PTEN, PIK3CA, CTNNB1, ARID1A и KRAS [26].

Результаты молекулярно-генетических исследований позволяют разрабатывать и персонифицировать противоопухолевую лекарственную терапию. При РЭ наиболее изученными на данный момент препаратами являются ингибиторы mTOR. В целом, они демонстрируют умеренную эффективность у пациентов с прогрессией на системной химиотерапии. Например, темсиролимус показал 14% общих ответов у пациентов, ранее не получавших химиотерапию, и только 4% общих ответов в группе пациентов, ранее получавших химиотерапию [27]. Во многих исследованиях ингибиторов mTOR имеются данные о немногочисленной группе пациенток с достаточно длительным ответом на терапию. Исследования, посвященные комбинациям гормонотерапии и таргетным препаратам, проводились неоднократно. Исследование комбинации темсиролимуса, мегестрола ацетата и тамоксифена завершено преждевременно из за большого количества венозных тромбозов [28]. Комбинация эверолимуса и летрозола была признана более перспективной, с частотой общих ответов 32%. При этом ни у одного пациента терапия не была прекращена из-за токсичности [29], что демонстрирует безопасный профиль данной комбинации.

По результатам молекулярно-генетических исследований выявлено, что экспрессия HER2 рецепторов обнаружена в 17% серозных и 16% эндометриальных карцином [30]. К сожалению, частота общих ответов в монотерапии трастузумабом у 33 пациенток осталась неудовлетворительной и составила 0% [30].

Попытки персонификации лекарственной терапии показали, что особое значение для терапии распространенного РЭ имеет микросателлитная нестабильность. В опухолевых клетках появляются дополнительные аллели микросателлитов, варьирующих локусов ДНК, состоящих из повторяющихся фрагментов и образующих в результате нарушений репликации ДНК. Как правило, причиной этого является инактивация MLH1, отвечающего за репарацию ДНК, связанную с гиперметилированием участка CpG в промотере [31, 32]. Достаточно интересные исследования посвящены иммунному ландшафту РЭ. Было показано, что клетки эндометриальной карциномы и микроокружение опухоли модулируют иммунный ответ. Во-первых, клетки эндометриальной карциномы обладают способностью активировать путь PD-1. Иммуногистохимические исследования детально показали уровни экспрессии PD-L1: 40-80% в эндометриоидной карциноме, 10-68% при серозной карциноме и 23-69% для светлоклеточных подтипов РЭ [33-35].

Клиническая эффективность монотерапии пембролизумабом стала прорывом в лечении РЭ, что было доказано по данным исследования II фазы, результаты которого были опубликованы в 2017 году [36]. В исследование включено 86 пациентов с 12 типами опухолей с dMMR. Частота общих ответов составила 53% (46 пациентов), в том числе 21% с полным ответом (18 пациентов). Когорта пациентов с РЭ продемонстрировала аналогичный результат с частотой объективных ответов 53%.

FDA недавно одобрило применение ингибитора тирозинкиназ ленватиниба (VEGFR1-3, FGFR 1-4, KIT, RET, PDGFRa) и пембролизумаба в качестве второй линии РЭ без MSI-H или dMMR [37]. В доклинических исследованиях ленватиниб уменьшал популяцию макрофагов, связанных с опухолью, и увеличивал количество клеток CD8 T, вызывая иммунную активацию. Таким образом, комбинация анти-VEGF препарата ленватиниба и анти-PD-1 препарата пембролизумаба, обладает противоопухолевым эффектом [38].

Исследование KEYNOTE-146 I/II фазы по изучению комбинации пембролизумаба с ленватинибом при метастатическом РЭ. Дизайн исследования представлен на рисунке 2.

Рис. 2. Дизайн исследования KEYNOTE-146 (ЧОО — частота объективного ответа; ВБП — выживаемость без прогрессирования; ДО — длительность ответа) [39-41]

Fig. 2. The design of the study KEYNOTE-146 (FOR — the frequency of objective response; PFS — progression-free survival; RD — duration of response) [39-41]

Исследование KEYNOTE-146 (NCT02501096) проведено для изучения безопасности и оценки предварительной эффективности комбинации ленватиниба и пембролизумаба при некоторых солидных опухолях (немелкоклеточный рак легкого, почечно-клеточный рак, уроэпителиальный рак, меланома, рак эндометрия, плоскоклеточный рак головы и шеи). В фазе Ib этого исследования определена максимальная переносимая и рекомендуемая доза ленватиниба в 20 мг внутрь ежедневно в сочетании с 200 мг пембролизумаба внутривенно один раз в 3 недели [42]. В исследовании KEYNOTE-146, дополнительно прослежена эффективность комбинации ленватиниба и пембролизумаба у пациентов с первичным прогрессирующим или рецидивирующим РЭ, независимо от статуса MMR. В окончательном анализе эффективности, частота общих ответов среди 108 включенных в исследование пациентов была 38% (41 пациент) на 24 неделе по критериям iRECIST. Среднее время до прогрессирования составило 7,5 месяцев [42]. Частота общих ответов для пациентов с MMR (94 пациентки) и dMMR (11 пациенток) была 36% и 64%, соответственно, и частота ответов не зависела от статуса MSI, PD-L1, или гистологического варианта. Нежелательные явления были достаточно часто встречающимися, в результате чего редукция дозы или перерыв в терапии потребовался для 70 пациентов (65%) и 78 пациентов (72%), соответственно. Наиболее распространенными побочными явлениями любой степени тяжести были артериальная гипертония, диарея, снижение аппетита, слабость и гипотиреоз. Нежелательные явления 3/4 степени выявлены у 75 пациентов (69%). Два случая смерти были связаны с проводимой терапией. Частота общих ответов в этом исследовании была выше, чем при терапии ленватинибом в монорежиме.

Комбинация ленватиниба и пембролизумаба в настоящее время изучается в двух текущих исследованиях III фазы. Ленватиниб с пембролизумабом в сравнении с доксорубицином или еженедельным введением паклитаксела для распространенного РЭ во второй линии после платиносодержащих режимов химиотерапии. Также эта комбинация исследуется для первой линии терапии в сравнении со стандартным режимом паклитаксел/карбоплатин для распространенного РЭ.

Ниже мы приводим клиническое наблюдение, демонстрирующее эффективность комбинации пембролизумаба и ленватиниба во второй линии терапии распространенного РЭ.

Клиническое наблюдение

Пациентка У., 1953 г.р., на момент установления диагноза — злокачественное новообразование эндометрия возраст составлял 60 лет. 02.09.2013 произведено диагностическое выскабливание в городской больнице по поводу постменопаузального кровотечения. Диагноз верифицирован морфологически — (соскоб из полости матки) аденокарцинома на фоне железисто-фибринозного полипа эндометрия. Проведено клиническое обследование, по данным МРТ ОМТ, ОБП выявлено наличие перитонеального карциноматоза. Таким образом, на момент начала лечения диагноз был следующий:

Основной диагноз — Рак эндометрия ст. IV T1АN0M1 (FIGO).

Сопутствующий диагноз: Гипертоническая болезнь ст. II, риск III. ИБС. Аортокардиосклероз. ХСН I, ФК II. Варикозная болезнь нижних конечностей. ХВН II.

В период с 05.09.2013 — 13.11.2013 проведено 3 курса неоадьювантной химиотерапии в режиме паклитаксел 175 мг/м2, карбоплатин AUC5. Зарегистрирован частичный ответ по данным контрольного обследования при помощи методик медицинской визуализации.

21.01.2014 проведено оперативное лечение в объеме экстирпация матки с придатками, резекция большого сальника (тотальная гистерэктомия без лимфодиссекции). Послеоперационный период без осложнений. Морфологически диагноз подтвержден — на фоне железисто-фиброзного полипа эндометрия — аденокарцинома с признаками лечебного патоморфоза III ст. В большом сальнике — метастазы с выраженной дисплазией, кальцинозом. С учетом выраженного патоморфоза и подтверждения распространенности процесса (метастатическое поражение большого сальника) решено продолжить адьювантную химиолучевую терапию.

Проведена адьювантная химиотерапия в период 13.01.2014 — 23.06.2014: 6 курсов химиотерапии в режиме: паклитаксел 175 мг/м2, цисплатин 75 мг/м2. В период с 30.06.2014 по 28.07.2014 проведен курс лучевой терапии на малый таз СОД 56 Гр. Зарегистрирован полный ответ.

Пациентка находилась в ремиссии до августа 2017 года, когда по данным КТ была выявлена прогрессия заболевания. Проведено 6 курсов противорецидивной химиотерапии в режиме паклитаксел 175 мг/м2, карбоплатин AUC5. Но по данным ПЭТ КТ от 09.11.2018 констатирована прогрессия заболевания в виде появление новых очагов заболевания.

По данным КТ ОБП, ОМТ выявлено наличие множественных очагов заболевания (рис. 3а, б). Выявлены метастатические очаги по брюшине, в забрюшинных и паховых лимфоузлах. Наибольшие размеры очага 46х62 мм с прорастанием передней брюшной стенки. Сумма таргетных очагов 71 мм. Пациентка предъявляла жалобы на слабость I ст., болевой синдром I ст. купирующийся приемом НПВС. Функциональный статус по ECOG 1 балл.

Рис. 3. КТ ОБП. ОМТ: а — метастатическая опухоль между телом желудка и поперечно-ободочной кишкой с вовлечением передней брюшной стенки, б — паховые лимфоузлы справа

Fig. 3. CT of abdominal organs. PO: a — metastatic tumor between the body of the stomach and the transverse colon with involvement of the anterior abdominal wall, b — inguinal lymph nodes on the right

Проведен анализ на наличие микросателлитной нестабильности иммуногистохимическим методом, MSIh не выявлено.

Таким образом, у пациентки констатирована прогрессия заболевания на терапии платиносодержащим режимом. Какие опции возможны для пациентки. Ввиду отсутствия высокой микросателлитной нестабильности иммунотерапия в монорежиме не эффективна. Терапия паклитакселом в виде еженедельных введений возможна, но частота общих ответов по данным исследований не превышает 26,7%. Терапия такими препаратами, как циклофосфамид, ифосфамид, гемцитабин продемонстрировала более худшие результаты даже в сравнении с паклитакселом. Ингибитор mTOR — темсиролимус показал 14% частоты общих ответов. Учитывая результаты исследования KEYNOTE-146, где была зарегистрирована частота общих ответов 38% вне зависимости от статуса MSI и экспрессии PD-L, пациентке предложена терапия комбинации ленватиниба и пембролизумаба.

С 18.01.2019 начата терапия: пембролизумаб по 200 мг в/в 1 раз в три недели, ленватиниб по 20 мг в сутки.

Переносимость терапии расценена нами как удовлетворительная. Отмечался небольшой спектр нежелательных явлений, больше характерных для ингибиторов тирозинкиназ. Иммуно-опосредованная реакция в виде гипотериоза I ст. мы отметили на 3-й месяц терапии пемборполизумабом, которая купировалась приемом эутиреокса. Степень выраженности нежелательных явлений не превышала II. Купировались нежелательные явления по стандартным рекомендациям. Редукции дозировок ленватиниба и пемборолизумаба, а также перерывов в терапии не потребовалось. Нежелательные явления приведены в таблице 1.

Таблица 1. Нежелательные явления на фоне комбинированной терапии ленватинибом и пембролизумабом по CTC AE

Table 1. Adverse events against the background of combined therapy with lenvatinib and pembrolizumab according to CTC AE

Нежелательное явления Степень
Осиплость голоса развилась через 3 недели от начала терапии I
Гипотериоз I
Артериальная гипертензия II
Кожная токсичность II
Слабость II

Оценка эффективности терапии проводилось по критериям iRECIST методом компьютерной томографии с болюсным контрастированием. Динамика изменения размеров таргетных очагов представлена в таблице 2.

Таблица 2. Динамика изменения размеров таргетных очагов по критериям iRECIST

Table 2. Dynamics of changes in the size of targeted foci according to recist criteria

Локализация/

дата

 25.12.2018 15.03.2019 13.05.2019 15.11.2020
Между телом желудка и поперечно-ободочной кишкой

с вовлечением передней брюшной стенки

 46×62 мм 18×29 мм 17×27 мм 16×25 мм
Под выходным отделом желудка 28×25 мм 20×16 мм 19×15 мм 17×13 мм
Сумма/% изменения 71 мм 49 мм (31%) 46 мм (33%) 42 мм (41%)

КТ от 15.03.2019 — зарегистрирован частичный ответ. Пациентка клинически отмечала разрешение болевого синдрома, прием НПВС прекратила. 13.05.2019 частичный ответ подтвержден, на рисунке 4 а, б представлены данные КТ.

Рис. 4. а — метастатическая опухоль между телом желудка и поперечно-ободочной кишкой с вовлечением передней брюшной стенки, отмечается значительное уменьшение размеров, б — паховые лимфоузлы справа, конгломерат уменьшился, степень компрессии паховых сосудов также уменьшилась

Fig. 4. a — metastatic tumor between the body of the stomach body and the transverse colon with involvement of the anterior abdominal wall, there is a significant decrease in size, b — inguinal lymph nodes on the right, conglomerate decreased, the degree of compression of inguinal vessels also decreased

Пациентке в течении 14 месяцев проводилась терапия комбинацией пембролизумаба и ленватиниба. Сохранялся частичный ответ при удовлетворительной переносимости. На рисунке 5 представлено клиническое течение заболевания.

Рис. 5. Особенности клинического течения распространенного РЭ

Fig. 5. Features of the clinical course of advanced endometrial cancer

25.02.2020 зарегистрирована прогрессия заболевания. Новые очаги в забрюшинных лимфоузлах. Рост таргетных очагов более чем на 30%.

Пациентка умерла на фоне прогрессии заболевания 16 марта 2020 года.

 Заключение

Назначение комбинированной терапии в комбинации пембролизумаб+ленватиниб у пациентки с распространенным раком эндометрия с прогрессией на платиносодержащей линии химиотерапии привело к частичному ответу, сохранявшемуся более 14 месяцев.

С первых недель терапии наблюдалась положительная динамика в состоянии пациентки.

Комбинированная терапия показала удовлетворительный профиль переносимости у пациентки с коморбидной патологией, нежелательные явления не потребовали отмены либо редукции доз пембролизумаба и ленватиниба.

Применение комбинации комбинированной терапии пембролизумаб+ленватиниб у пациентки с распространенным раком эндометрия позволяет персонифицировать противоопухолевую терапию и добиться лучших результатов в лечении данной патологии.

 Информация о спонсорстве:

Данная работа не спонсировалась.

 Информация о конфликте интересов:

Конфликт интересов отсутствует.

 Литература

  1. American Cancer Society. https://www.cancer.org/cancer/uterine-sarcoma/about/what-is-uterine-sarcoma.html. Accessed 31 May 2019.
  2. GLOBOCAN International Agency for Research on Cancer. https://gco.iarc.fr/today/home. Accessed 31 May 2019.
  3. Resnick K.E., Hampel H., Fishel R. et al. Current and emerging trends in Lynch syndrome identification in women with endometrial cancer // Gynecol. Oncol. — 2009. — №114 (1). — P. 128-34.
  4. Sheikh M.A., Althouse A.D., Freese K.E. et al. USA Endometrial Cancer Projections to 2030: should we be concerned // Future Oncol. — 2014. — №10 (16). — P. 2561-2568.
  5. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. — 239 с.
  6. Homesley H.D., Meltzer N.P., Nieves L. et al. A phase II trial of weekly 1-hour paclitaxel as secondline therapy for endometrial and cervical cancer // Int. J. Clin. Oncol. — 2008. — 13. — P. 62-65.
  7. Lincoln S., Blessing J.A., Lee R.B. et al. Activity of paclitaxel as second-line chemotherapy in endometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study // Gynecol. Oncol. — 2003. — 88. — P. 277-281.
  8. Lissoni A,. Zanetta G., Losa G. et al. Phase II study of paclitaxel as salvage treatment in advanced endometrial cancer // Ann Oncol. — 1996. — 7. — P. 861-863.
  9. Markman M., Blessing J., Rubin S.C. et al. Phase II trial of weekly paclitaxel (80 mg/m2) in platinum and paclitaxel-resistant ovarian and primary peritoneal cancers: A Gynecologic Oncology Group study // Gynecol. Oncol. — 2006. — 101. — P. 436-440.
  10. Fracasso P.M., Blessing J.A., Molpus K.L. et al. Phase II study of oxaliplatin as second-line chemotherapy in endometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study // Gynecol. Oncol. — 2006. — 103. — P. 523-526.
  11. Gupta D., Owers R.L., Kim M. et al. A phase II study of weekly topotecan and docetaxel in heavily treated patients with recurrent uterine and ovarian cancers // Gynecol. — 2009. — 113. — P. 327-330.
  12. Miller D.S., Blessing J.A., Lentz S.S. et al. A phase II trial of topotecan in patients with advanced, persistent, or recurrentendometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study // Gynecol. Oncol. — 2002. — 87. — P. 247-251.
  13. Muggia F.M., Blessing J.A., Sorosky J. et al. Phase II trial of the pegylated liposomal doxorubicin in previously treatedmetastatic endometrial cancer: A Gynecologic Oncology Group study // J. Clin. Oncol. — 2002. — 20. — P. 2360-2364.
  14. Rose P.G., Blessing J.A., Lewandowski G.S. et al. A phase II trial of prolonged oral etoposide (VP-16) as second-line therapy for advanced and recurrent endometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study // Gynecol. Oncol. — 1996. — 63. — P. 101-104.
  15. Pawinski A., Tumolo S., Hoesel G. et al. Cyclophosphamide or ifosfamide in patients with advanced and/or recurrent endometrial carcinoma: A randomized phase II study of the EORTC Gynecological Cancer 1258 Endometrial Cancer Chemotherapy Cooperative Group // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 1999. — 86. — P. 179-183.
  16. Tait D.L., Blessing J.A., Hoffman J.S. et al. A phase II study of gemcitabine (gemzar, LY188011) in the treatment of recurrent or persistent endometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study // Gynecol. Oncol. — 2011. — 121. — P. 118-121.
  17. Sutton G.P., Blessing J.A., Homesley H.D. et al. Phase II study of ifosfamide and mesna in refractory adenocarcinoma of the endometrium. A Gynecologic Oncology Group study // Cancer. — 1994. — 73. — P. 1453-1455.
  18. Dizon D.S., Blessing J.A., McMeekin D.S. et al. Phase II trial of ixabepilone as second-line treatment in advanced endometrial cancer: Gynecologic Oncology Group trial 129-P // J. Clin. Oncol. — 2009. — 27. — P. 3104-3108.
  19. McMeekin S., Dizon D., Barter J. et al. Phase III randomized trial of second-line ixabepilone versus paclitaxel or doxorubicin in women with advanced endometrial cancer // Gynecol. Oncol. — 2015. — 138. — P. 18-23.
  20. Miller D.S., Blessing J.A., Drake R.D. et al. A phase II evaluation of pemetrexed (Alimta, LY231514, IND #40061) in the treatment of recurrent or persistent endometrial carcinoma: A phase II study of the Gynecologic Oncology // Gynecol. Oncol. — 2009. — 115. — P. 443-446.
  21. Christine M. Bestvina, Gini F. Fleming. Chemotherapy for Endometrial Cancer in Adjuvant and Advanced Disease Settings // The Oncologist. — 2016. — 21. — P. 1250-1259. http://dx.doi.org/10.1634/theoncologist.2016-0062.
  22. Меньшиков К.В., Султанбаев А.В., Мусин Ш.И., и др. Системная терапия распространенного рака эндометрия. Обзор литературы // Поволжский онкологический вестник. — 2021. — Т. 12, №1. — С. 31-43.
  23. Talhouk A., McConechy M.K., Leung S. et al. A clinically applicable molecular-based classification system for endometrial cancers // J. Clin. Oncol. — 2015. — №113 (2). — P. 299-310.
  24. Talhouk A., McConechy M.K., Leung S. et al. Confirmation of ProMisE: a simple, genomics-based clinical classifier for endometrial cancer // Cancer. — 2017. — №123. — P. 802-813.
  25. Talhouk A., Hoang L.N., McConechy M.K. et al. Molecular classification of endometrial carcinoma on diagnostic specimens is highly concordant with final hysterectomy: earlier prognostic information to guide treatment // Gynecol. Oncol. — 2016. — №143 (1). — P. 46-53.
  26. Kandoth C., Schultz N., Cherniack A.D. et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma // Nature. — 2013. — 497. — P. 67-73.
  27. Oza A.M., Elit L., Tsao M.S. et al. Phase II study of temsirolimus in women with recurrent or metastatic endometrial cancer: A trial of the NCIC Clinical Trials Group // J. Clin. Oncol. — 2011. — 29. — P. 3278-3285.
  28. Fleming G.F., Filiaci V.L., Marzullo B. et al. Temsirolimus with or without megestrol acetate and tamoxifen for endometrial cancer: A Gynecologic Oncology Group study // Gynecol. Oncol. — 2014. — 132. — P. 585-592.
  29. Slomovitz B.M., Jiang Y., Yates M.S. et al. Phase II study of everolimus and letrozole in patients with recurrent endometrial carcinoma // J. Clin. Oncol. — 2015. — 33. — P. 930-936.
  30. Fleming G.F., Sill M.W., Darcy K.M. et al. Phase II trial of trastuzumab in women with advanced or recurrent, HER2-positive endometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study // Gynecol. Oncol. — 2010. — 116. — P. 15-20.
  31. Bansal N., Yendluri V., Wenham R. The molecular biology of endometrial cancers and implications for pathogenesis, classification, and targeted therapies // Cancer Control. — 2009. — №16. — P. 8-13.
  32. Chernuha G.E., Dumanovskaya M.R., Burmenskaya O.V. et al. Expression of genes which regulate apoptosis in different types of endometrial hyperplasia and endometrial carcinoma // Obstetrics and Gynecology. — 2013. — №1. — P. 63-69.
  33. Vanderstraeten A., Tuyaerts S., Amant F. The immune system in the normal endometrium and implications for endometrial cancer development // J. Reprod. Immunol. — 2015. — 109. — P. 7-16.
  34. Herzog T.J., Arguello D., Reddy S.K., et al. PD-1, PD-L1 expression in 1599 gynecological cancers: implications for immunotherapy // Gynecol. Oncol. — 2015. — 137 (suppl 1). — P. 204-205.
  35. Brahmer J.R., Tykodi S.S., Chow L.Q., et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer // N. Engl. J. Med. — 2012. — 366. — P. 2455-2465.
  36. Le D.T., Durham J.N., Smith K.N., et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade // Science. — 2017. — 357. — P. 409-413.
  37. S. Food and Drug Administration. Simultaneous review decisions for pembrolizumab plus lenvatinib in Australia, Canada and US. https://www.fda.gov/drugs/ resources-information-approved-drugs/simultaneous-review-decisions-pembrolizumab-plus-lenvatinib-australia-canada-and-us. Accessed March 18, 2020.
  38. Mittica G., Ghisoni E., Giannone G., et al. Checkpoint inhibitors in endometrial cancer: preclinical rationale and clinical activity // Oncotarget. — 2017. — 8. — P. 90532-90544.
  39. https://clinicaltrials.gov/show/NCT02501096. По состоянию на 20 мая 2019 г.
  40. Makker V. et al. // Lancet Oncol. — 2019. — 20. — P. 711-718.
  41. Taylor M.H. et al. // J. Clin. Oncol. — 2020. doi: 10.1200/JCO.19.01598.
  42. Taylor M., Dutcus C.E., Schmidt E., et al. A phase 1b trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEM) in patients with selected solid tumors // Ann Oncol. — 2016. — 25. — 776PD.