Рибоциклиб В КАЧЕСТВЕ ТЕРАПИИ III линии: случай частичного ответа МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ГОРМОН-ЗАВИСИМОГО HER2-НЕГАТИВНОГО рака молочной железы длительностью 16+ месяцев

© О.А. Павликова, Д.В. Пасынков, Л.Х. Мухаматгалеева, О.О. Пасынкова, И.В. Клюшкин, А.Л. Федоров, 2022

УДК 618.19-006.66-08

 О.А. Павликова1,2, Д.В. Пасынков1,2,4, Л.Х. Мухаматгалеева1,2, О.О. Пасынкова2, И.В. Клюшкин3, А.Л. Федоров2

1ГБУ Республики Марий Эл «Республиканский онкологический диспансер», г. Йошкар-Ола

2ФГБОУ ВО «Марийский государственный университет», г. Йошкар-Ола

3ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Казань

4Казанская государственная медицинская академия ― филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

 Павликова Ольга Аркадьевна — кандидат медицинских наук, врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии ГБУ Республики Марий Эл «Республиканский онкологический диспансер»

424037, г. Йошкар-Ола, ул. Осипенко, д. 22, тел. +7-926-729-43-15, e-mail: pavlikova.olga@mail.ru, SPIN-код: 6591-5244, ORCID ID: 0000-0003-3089-8256 

Реферат

Введение. Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее распространенная злокачественная опухоль среди женщин. В настоящее время имеется богатый арсенал противоопухолевых лекарственных препаратов для лечения данной патологии, но часто в клинической практике мы сталкиваемся с таким феноменом как резистентность опухоли к проводимому лечению. С данной проблемой при гормон-зависимом HER2-негативном (HER2-) РМЖ помогают справиться ингибиторы циклин-зависимых киназ, представителем которых является рибоциклиб.

Материал и методы. Представлено описание случая клинического применения рибоциклиба при рефрактерном к предшествующей эндокринной терапии метастатическом гормон-зависимом HER2- РМЖ.

Результаты. Применение рибоциклиба у описанной пациентки обеспечило частичный ответ длительностью более 16 месяцев, ассоциированный с улучшением качества жизни.

Выводы. Рибоциклиб удобен в применении, хорошо переносится и способен сохранять и даже улучшать качество жизни пациентов с метастатическим гормон-зависимым HER2- РМЖ, что представлено в клиническом случае.

Ключевые слова: рак молочной железы, ингибиторы CDK4/6, рибоциклиб, длительный частичный ответ.

 Введение

Проблема рака молочной железы (РМЖ) актуальна в настоящее время. В течение последних десятилетий РМЖ в структуре заболеваемости и смертности занимает лидирующие позиции, и в последние годы в мире он вышел на первое место в структуре заболеваемости среди представителей обоего пола, опередив рак легкого. В 2020 г. в мире выявлено порядка 2,3 млн новых случаев РМЖ (11,7%) и около 285 тыс. летальных исходов, обусловленных данным заболеванием. В Российской Федерации (РФ) в 2019 г. среди женского населения выявлено 73 918 новых случаев РМЖ (21,2%), что также соответствует 1 месту в структуре заболеваемости. Среднегодовой прирост за период с 2009 по 2019 гг. составил 2,69%, а за последние 10 лет — 31,6%. В 2019 г. в РФ зарегистрировано 21 720 смертей от РМЖ [1].

Гормон-позитивный (HR+) HER2-негативный (HER2-) РМЖ — преобладающий биологический подтип как среди ранних стадий и местнораспространенных форм заболевания, так и среди метастатического рака, на долю которого приходится 60-70% всех РМЖ. Доказано многоцентровыми рандомизированными исследованиями, что эффективность противоопухолевой гормонотерапии HR+ РМЖ не уступает таковой химиотерапии. В настоящее время актуальной является проблема поиска эффективных режимов эндокринной терапии, особенно в сложных клинических ситуациях: при метастатическом поражении и в гормонорезистентных случаях [2].

Проблемой является прогрессирование HR+ HER2- РМЖ на фоне адъювантной эндокринной терапии. Это происходит вследствие развития резистентности к проводимому лечению. Первичная резистентность — это рецидив болезни в течение 2 лет адъювантной гормонотерапии или прогрессирование заболевания в течение 6 месяцев после начала эндокринной терапии метастатического РМЖ (мРМЖ). Вторичная резистентность — это рецидив заболевания через 2 года после начала адъювантной гормонотерапии или рецидив в течение 12 месяцев после окончания адъювантной эндокринной терапии, или прогрессирование через 6 месяцев после начала гормонотерапии мРМЖ [3]. Выделяют следующие причины развития резистентности: низкий уровень экспрессии рецепторов эстрогенов (до 10%), наличие мутации гена рецепторов эстрогенов, изменение активности ферментов, метаболизирующих тамоксифен, активация сигнальных каскадов, стимулирующих деление клеток (циклина D, CDK 4/6, PI3K, mTOR) [4].

Как известно, рост люминальных опухолей зависит от экспрессии циклина D1 — прямой транскрипционной цепи эстрогенового рецептора. Циклин D1 активирует CDK4 и CDK6. Образующийся комплекс D1 + CDK4/6 фосфорилирует супрессорный белок ретинобластомы (Rb), и происходит переход клетки из фазы G1 в S-фазу, тем самым запускается клеточный цикл. Таким образом, рост HR+ HER2- РМЖ и развитие гормонорезистентности связаны с взаимодействием циклин D1-CDK4/6-Rb, что требует блокады CDK4/6 [5].

Наиболее известны три представителя ингибиторов CDK4/6: палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб. Рибоциклиб представляет собой селективный ингибитор CDK4 и CDK6. Препарат блокирует фосфорилирование Rb, подавляет передачу сигнала Е2F, задерживает клеточный цикл в точке перехода G1-S. Обладает цитотоксическим действием [6].

Целью данной статьи является описание клинического случая метастатического гормон-зависимого HER2-негативного РМЖ с развившейся резистентностью к проводимой эндокринной терапии и последующей длительной ремиссией на фоне комбинированной терапии рибоциклибом и ингибиторами ароматазы.

 Клинический случай

Пациентке К., 1962 года рождения (59 лет; сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь 3 стадии, риск 3; ожирение 2 степени) в 2016 году был установлен диагноз муцинозной карциномы правой молочной железы TN0M0 (G3), IIIB стадия, рецепторы эстрогенов — 8 баллов, рецепторы прогестерона — 5 баллов, Her2 — 2+, индекс пролиферации (Ki67) >20%. Результат флуоресцентной гибридизации in situ — отрицательный. В 2016-2017 гг. проведено комбинированное лечение. На первом этапе проведена неоадъювантная химиотерапия (в режиме CAF, 8 курсов) со слабоположительным ответом опухоли на лечение.

На втором этапе лечения выполнена радикальная мастэктомия по Маддену справа. Рекомендована дистанционная лучевая терапия на область послеоперационного рубца, зон лимфооттока, от проведения которой пациентка отказалась.

С марта 2017 г. по август 2018 г. проводилась эндокринная терапия тамоксифеном. Прогрессирование констатировано в июле 2018 г. (через 17 месяцев по окончании адъювантного лечения), когда был выявлен метастаз в головку плечевой кости (с мягкотканным компонентом размером 79х52х45 мм), осложненный патологическим переломом. Клинически: болевой синдром (интенсивность по визуальной аналоговой шкале [ВАШ] 4-7 баллов). С июля 2018 г. пациентка использовала лонгету для фиксации левой руки, функция конечности нарушена. Пациентке была предложена трепан-биопсия метастатического очага, от которой она отказалась. В результате было принято решение продолжить лечение по данным ИГХ первичной опухоли.

С августа 2018 г. по май 2020 г. проводилась гормонотерапия анастрозолом (1 мг/сутки), бисфосфонатами (золедроновая кислота 4 мг, внутривенно, каждые 28 дней). От дистанционной лучевой терапии на очаг метастатического поражения пациентка отказалась. В апреле 2020 г. вновь констатировано прогрессирование (метастазы в лобковую кость, 6 ребро справа, позвонки и кости таза). Продолжена терапия бисфосфонатами (золедроновая кислота, 4 мг, внутривенно, 1 раз в месяц).

С мая 2020 г. по ноябрь 2020 г. проводилась гормонотерапия фулвестрантом (500 мг 2 раза — в первый месяц терапии, 500 мг 1 раз в 28 дней — впоследствии). Прогрессирование зафиксировано в ноябре 2020 г., когда выявлены множественные метастазы в кости свода черепа, в лобно-теменной области слева и в теменной области справа с интракраниальным распространением и признаками прорастания мозговой оболочки. На тот момент в головке левой плечевой кости определялся литический очаг с мягкотканым компонентом размером до 127 мм (рис. 1).

Рис. 1. Компьютерная томограмма от 22.10.2020: в головке левого плеча определяется литический очаг с мягкотканым компонентом размером до 127 мм (стрелки)

Fig. 1. Computed tomography image (22.10.2020) shows the lytic lesion with the soft tissue component in the humeral head up to 127 mm in size (arrows)

В ноябре 2020 г. назначена комбинация летрозол (внутрь, 2,5 мг, ежедневно) + рибоциклиб (внутрь, 600 мг, 1-21 дни, цикл — 28 дней), проведено 3 курса (до января 2021 г.), затем продолжена терапия комбинацией анастрозол (внутрь, 1 мг, ежедневно) + рибоциклиб (в том же режиме). Пациентка отмечала уменьшение хронического болевого синдрома (интенсивность по ВАШ — 3 балла). В течение 1-2 курсов терапии наблюдался синдром цитолиза (повышение трансаминаз до 70 ЕД/л, общего билирубина до 37,12 мкмоль/л, что соответствовало 1 (легкой) степени печеночной токсичности по шкале CTCAE). После приема гепатопротекторов показатели нормализовались. После 5 курса терапии отмечена активность в левом плечевом суставе, пациентка перестала пользоваться лонгетой для фиксации левой руки, восстановился объем движений. При компьютерной томографии (КТ) от 25.03.2021 суммарный наибольший размер трех маркерных очагов (в головке левого плеча, теле позвонка Т8 и заднем отрезке IV ребра справа, включая мягкотканные компоненты) уменьшился до 121 мм (по сравнению с 186 мм — по данным КТ от 22.10.2020, то есть на 35%, что соответствует частичному ответу согласно критериям RECIST 1.1). При этом наибольший размер мягкотканого компонента в области головки левого плеча уменьшился до 95 мм (рис. 2, 3).

Рис. 2. Компьютерная томограмма от 25.03.2021: уровень среза соответствует таковому на рис. 1. Отмечается обызвествление мягкотканого компонента в области головки левого плеча и уменьшение его размера до 95 мм (стрелки)

Fig. 2. Computed tomography image (25.03.2021, the slice level corresponds to the one on the fig. 1) shows the calcification of the soft tissue component in the humeral head and decrease its size to 95 mm (arrows)

Рис. 3. Внешний вид пациентки в апреле 2021 г. Левое плечо увеличено в размере за счет плотной несмещаемой безболезненной опухоли размером более 10 см

Fig. 3. Patient appearance (April, 2021). The left shoulder is enlarged due to the large non-movable mass sized more than 10 cm

После проведения 16 курсов терапии, согласно данным последней КТ от 13.10.2021, констатирован частичный ответ с уменьшением мягкотканого компонента в области головки левого плеча до 90 мм (рис. 4). По клиническим, биохимическим анализам, коагулограмме — без отклонений.

Рис. 4. Внешний вид пациентки в октябре 2021 г. Отмечается положительная динамика за счет уменьшения опухоли верхней трети левого плеча и увеличения объема движений в суставе

Fig. 4. Patient appearance (October, 2021) demonstrates the shrinkage of the left shoulder lesion associated with the increase of the joint motion range

Однако, к сожалению, после последнего курса терапии в режиме анастрозол + рибоциклиб, в конце ноября 2021 г. у пациентки развилась верифицированная инфекция вирусом COVID-19, осложнившаяся тяжелой полисегментарной двусторонней пневмонией с последующим летальным исходом, не связанным с опухолевым процессом. На этот момент признаков прогрессирования заболевания не отмечалось, а достигнутый ответ сохранялся.

Таким образом, несмотря на развитие резистентности к проводимой эндокринной терапии тамоксифеном, анастрозолом и фулвестрантом, при добавлении к препарату эндокринной терапии ингибитора CDK4/6 рибоциклиба был достигнут контроль заболевания на протяжении 16 месяцев. При этом отмечалось еще и улучшение качества жизни пациентки: активизация левой верхней конечности за счет уменьшения опухолевой массы метастатического очага.

 Обсуждение

Выбор лечебной тактики при мРМЖ зависит от многих факторов: пациента (возраста, функции яичников, общего состояния, социального статуса); опухоли (экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, статуса HER2, степени дифференцировки, индекса пролиферации), герминальных мутаций (BRCA, CHEK, PIC3CA); заболевания (локализации метастазов, опухолевой нагрузки, клинических проявлений заболевания) и предшествующего лечения, что необходимо учитывать при выборе лекарственного агента (исходя из его механизма действия, токсичности, доступности, стоимости, способа введения и т.д.).

В настоящее время выделяется HER2-low подтип РМЖ (низкий уровень экспрессии HER2 (HER2 1+, HER2 2+ с невыявленной гибридизацией in situ). Установлено, что чаще HER2-low РМЖ ассоциирован с рецептор-негативным статусом (HR-) по сравнению с HER2-low/HR+ подтипом (13,7% против 1,2%, соответственно). Для категории пациентов с HER2-low РМЖ в настоящее время рассматриваются новые стратегии лечения. В частности, у пациентов с обогащенным HER2 1+ и HER2 2+ подтипом РМЖ рассматривается вопрос о добавлении к терапии таргетного агента (трастузумаба). В то же время, в исследованиях MONALEESA показана эффективность добавления ингибиторов CDK4/6 при HER2-обогощенном подтипе РМЖ (в отличие от базального) в виде снижения риска прогрессирования и увеличения общей выживаемости. Поэтому требуется тщательный отбор пациентов для извлечения наибольшей пользы от персонализированного лечения [7, 8].

мРМЖ включает в себя первично выявленные (5-20% случаев) и рецидивирующие формы (80-95%). Среди мРМЖ выделяют олигометастатическую болезнь, костное поражение, висцеральное поражение, смешанное поражение (метастазы в кости + висцеральные метастазы), висцеральный криз, смешанное поражение с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС). Лечебная стратегия напрямую зависит от формы поражения. При олигометастатической болезни после системной терапии акцент делается на локорегиональной терапии. При метастазах в кости, характеризующихся медленным течением заболевания, требуется добавление к системной терапии остеомодифицирующего агента; висцеральные метастазы (без криза) характеризуются уже более агрессивным течением болезни, смешанная форма метастатической болезни – также более агрессивный фенотип. Висцеральный криз представляет собой тяжелую дисфункцию органов вследствие опухолевого поражения, характеризуется очень агрессивным течением, опасным для жизни пациента, и требует проведения «быстро работающей» системной химиотерапии, а при смешанном метастатическом поражении с поражением ЦНС требуется локорегиональное лечение метастазов головного мозга в дополнение к системной терапии [9].

Согласно рекомендациям RUSSCO 2021, в качестве адъювантной эндокринной терапии в настоящее время используется один из следующих режимов: тамоксифен (20 мг/сутки внутрь, ежедневно) в течение 5 лет (у больных в пре- и постменопаузе); ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сутки или анастрозол 1 мг/сутки, или эксеместан 25 мг/сутки, внутрь, ежедневно) в течение 5 лет у больных в стойкой менопаузе или режимы переключения. В последнее время для лечения рецидивного и метастатического HR+ HER2 РМЖ появилась возможность использования ингибиторов CDK4/6, в частности, рибоциклиба, в сочетании с эндокринной терапией [4].

Рибоциклиб назначается в дозе 600 мг/сутки (таблетки по 200 мг) внутрь в первой половине дня, в 1-21 дни (3 недели) 28-дневного курса. При развитии неприемлемой токсичности удобна схема редукции дозы препарата до 400 и 200 мг/сутки, при этом доказано сохранение эффективности проводимого лечения [2, 5, 6, 10].

В исследованиях MONALEESA-3 и MONALEESA-7 при комбинировании рибоциклиба с эндокринной терапией в качестве 1 и 2 линий лечения у женщин как в пост-, так и в пре-, и в перименопаузе зарегистрировано увеличение общей выживаемости и снижение риска смерти на 28% и 30%; при метастазах в печень риск смерти снижался на 37% и 47%, и при развитии эндокринной резистентности отмечалось снижение риска смерти на 30% и 41%, соответственно, в группах комбинирования рибоциклиба с фулвестрантом и ингибиторами ароматазы, соответственно. Показана высокая эффективность препарата при метастазах в головной мозг. При применении рибоциклиба медиана общей выживаемости у пациентов моложе 40 лет достигала 51,3 месяца, старше 40 лет — 58,8 месяца. При использовании рибоциклиба в комбинации с фулвестрантом медиана общей выживаемости составила 53,7 месяца и 67,6 месяца, а с ингибиторами ароматазы — 58,7 месяца (MONALEESA-7) и 63,9 месяца (MONALEESA-3). При метастазах в печень данный показатель составил 36,1 месяца (MONALEESA-3) [11-15]. Однако исследований, посвященных использованию рибоциклиба в терапии 3 и последующих линий, в настоящее время не опубликовано.

 Заключение

Таким образом, ингибиторы CDK4/6 — это новая веха в лечении HR+ HER2- РМЖ, а рибоциклиб — один из ярких представителей данной группы препаратов, который занимает достойное место в системе противоопухолевой лекарственной терапии РМЖ.

 Информация о финансировании:

Данная статья не имела финансовой поддержки.

Информация о конфликте интересов:

Авторы указали на отсутствие потенциального конфликта интересов.

 Литература

  1. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. — М., 2020.
  2. Sledge G.W. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor -Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy — MONARCH 2 A Randomized Clinical Trial // JAMA Oncol. — 2020. — 6 (1). — P. 116-124.
  3. Cardoso F., Senkus E., Costa A. et al. 4th ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4) // Annals of Oncology. — 2018. — 29. — P. 1634-1657.
  4. Злокачественные опухоли. Практические рекомендации Российского общества клинической онкологии. Часть 1. — М.: RUSSCO, 2021. — C. 119-158
  5. Turner N.C., Slamon D.J., Ro J., et al. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer // N. Engl. J. Med. — 2018. — 379. — P. 1926-36. DOI: 10.1056/NEJMoa1810527
  6. Tripathy D., Im S.-A., Marco C., et al. Abstract PD2-04: Updated overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA-7 trial of pre- or perimenopausal patients with hormone receptor positive/human epidermal growth factor receptor 2 negative (HR+/HER2−) advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy (ET) ± ribociclib. Proceedings of the 2020 San Antonio Breast Cancer Virtual Symposium; 2020 Dec 8-11; San Antonio, TX. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2021; 81(4 Suppl).
  7. Agostinetto E., Rediti M., Fimereli D., et al. HER2-Low Breast Cancer: Molecular Characteristics and Prognosis // Cancers. — 2021. — 13. — 2824. https://doi.org/10.3390/cancers13112824
  8. Zhang H., Katerji H., Turner B.M. HER2-low breast cancers: incidence, HER2 staining patterns, clinicopathologic features, MammaPrint and BluePrint genomic profiles // Modern Pathology. — 2022. — 35. — P. 1075-1082. https://doi.org/10.1038/s41379-022-01019-5
  9. Mayer E.L., Dueck A.C., Martin M. Palbociclib with adjuvant endocrine therapy in early breast cancer (PALLAS): interim analysis of a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study // Lancet Oncol. — 2021. — 22, 2. — P. 212-222.
  10. Slamon D.J., Neven P., Chia S., et al. Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3 // J. Clin. Oncol. — 2018 Aug 20. — 36 (24). — P. 2465-2472. doi: 10.1200/JCO.2018.78.9909.
  11. Slamon D.J., Neven P., Chia S.K.L., et al. MONALEESA-3: A randomized double-blind, placebo-controlled study of ribociclib in combination with fulvestrant for the treatment of men and postmenopausal women with hormone receptor positive, HER2-negative, advanced breast cancer who have received no or only one line of prior endocrine treatment // Journal of Clinical Oncology. — 2021. — 39, 15_suppl. — P. 1001-1001.
  12. Hortobagyi G.N., Stemmer S.M., Burris III H.A., et al. Overall survival (OS) results from the Phase III MONALEESA-2 (ML)-2 trial of postmenopausal patients with hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2– negative (HR+/HER2−) advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy (ET) ± ribociclib (RIB) // Annals of Oncology. — 2021. — 32 (suppl_5). — P. S1283-S1346. DOI: 10.1016/annonc/annonc741.
  13. Hortobagyi G.N., Stemmer S.M., Burris H.A., et al. Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer // Ann Oncol. — 2018 Jul 1. — 29 (7). — P. 1541-1547. doi: 10.1093/annonc/mdy155.
  14. Im S.-A., Lu Y.-S., Bardia A., et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer // N. Engl. J. Med. — 2019. — 381. — P. 307-316. DOI: 10.1056/NEJMoa1903765.
  15. Cristofanilli M., Rugo H.S., Im S.-A., et al. Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Phase 3 Trial Of Fulvestrant (Faslodex (Registered)). With Or Without Pd-0332991 (Palbociclib) +/- Goserelin In Women With Hormone Receptor-positive, Her2-negative Metastatic Breast Cancer Whose Disease Progressed After Prior Endocrine Therapy // Journal of Clinical Oncology. — 2021. — 39, 15_suppl. — 1000-1000. — P. S1278-S1381.