ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПЕМБРОЛИЗУМАБА В ЛЕЧЕНИИ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ГОРТАНИ. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

© Ш.И. Мусин, А.В. Султанбаев, К.В. Меньшиков, М.М. Замилов, Н.И. Султанбаева, И.А. Меньшикова, Д.О. Липатов, 2022

УДК 616.22-006.6-08

Ш.И. Мусин1, А.В. Султанбаев1,2, К.В. Меньшиков1,2, М.М. Замилов1, Н.И. Султанбаева1, И.А. Меньшикова2, Д.О. Липатов2

1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа

2ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа

Мусин Шамиль Исмагилович — кандидат медицинских наук, заведующий хирургическим отделением №6 ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ

450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1, e-mail: musin_shamil@mail.ru, ORCID ID: 0000-0003-1185-977X

Реферат. Одной из наиболее проблемных нозологий среди плоскоклеточного рака головы и шеи является рак гортани. До настоящего времени лекарственная терапия нерезектабельного/метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи оставалась неизменной и основывается на комбинациях с платиносодержащими препаратами. Одним из перспективных направлений лечения распространенных опухолей является иммунотерапия.

Результаты исследования KEYNOTE-040 отмечают возможность продления контроля над заболеванием после прогрессии заболевания на первой линии платиносодержащей химиотерапии.

В данной публикации проанализирован случай лечения препаратом ингибитором контрольных точек Пембролизумабом пациента с метастатическим плоскоклеточным раком гортани. После платиносодержащей химиотерапии иммунотерапия во 2 линии позволила достигнуть контроля над опухолью в виде частичного ответа в течении 17 месяцев терапии. В результате лечения пембролизумабом у пациента нежелательное явление не зарегистрировано.

Ключевые слова: нерезектабельный рак гортани, иммунотерапия, контроль над заболеванием, частичный ответ.

Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) является актуальной проблемой современной онкологии. На ПРГШ приходится 3-5% от всех злокачественных новообразований, и по смертности эта локализация занимает 6-е место в мире. Ежегодно диагноз ПРГШ устанавливается порядка 500 тысячам пациентов [1-3]. ПРГШ развивается чаще всего из эпителия ротовой полости, ротоглотки, гортани, гортаноглотки [4]. В Российской Федерации ежегодно выявляется около 22 000 новых случаев ПРГШ и регистрируется 14 000 смертей от злокачественных опухолей этой локализации.

Одной из наиболее проблемных нозологий среди плоскоклеточного рака головы и шеи является рак гортани. В 2019 году в Российской Федерации выявлено 6613 случаев рака гортани, из них у 59,6% установлена 3-4 стадия заболевания. В 2019 году в Республике Башкортостан злокачественные новообразования гортани диагностированы у 143 пациентов, из них 57,5% имели 3-4 стадию заболевания, что соответствует местно-распространенному либо метастатическому процессу. Летальность на первом году с момента установления диагноза составила в Республике Башкортостан 29,7% [5].

Исследования, посвященные молекулярно-генетическим особенностям ПРГШ, дают некоторые основания для совершенствования помощи этим пациентам. В 2000 г. установлена этиологическая связь рака ротоглотки с вирусом папилломы человека и на сегодняшний день остается единственной подобной локализацией ПРГШ [6-9]. Другим из важнейших событий в онкологии и молекулярной биологии в целом стало открытие в 1992 году белка PD-1. Этот белок был описан как предполагаемый медиатор апоптоза, хотя имеются данные о его роли в подавлении гиперактивации иммунитета [10]. Трансмембранный гликопротеин I типа в суперсемействе иммуноглобулинов, PD-1 обладает аминокислотной последовательностью, как у CTLA-4 и CD28 на 20% и 15% соответственно [11]. Роль PD-1 заключается в сдерживании иммунных ответов посредством ингибирования внутриклеточной передачи сигналов в эффекторных и регуляторных Т-лимфоцитах [12]. Изучение роли PD-1 в отрицательной регуляции функции Т-лимфоцитов, способствовало пониманию возможности использования ингибиторов этого сигнального пути для лечения онкологических заболеваний. Отмечено, что гиперэкспрессия PD-L1 или PD-L2 (лигандов к рецептору PD-1) в популяциях опухолевых клеток подавляет цитотоксический противоопухолевый ответ CD8+ T-лимфоцитов [13, 14]. В 2014 году гуманизированные и полностью человеческие моноклональные антитела к PD-1 — пембролизумаб и ниволумаб (оба — IgG4) стали первыми, одобренными FDA препаратами, воздействующими на PD-1 [15, 16]. Последующее клинические исследования расширили диапазон использования пембролизумаба для лечения ПРГШ [17]. В августе 2018 года пембролизумаб одобрен в РФ для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины. В исследование KEYNOTE-040 было включено 495 пациентов ПРГШ с невозможностью локального или системного лечения или метастатический процесс, при котором не показано локальное лечение после прогрессирования на платиносодержащей химиотерапии. Рандомизация проводилась в группу пемборолизумаба по 200 мг 1 раз в 3 недели либо на терапию по выбору исследователя (метотрексат, доцетаксел, или цетуксимаб). Первичной целью исследования являлась общая выживаемость (ОВ), вторичные цели — выживаемость без прогрессирования (ВБП), частота общих ответов (ЧОО). По результату исследования пемборолизумаб улучшил результаты лечения в сравнении со стандартной монотерапией, увеличив частоту объективного эффекта с 10,1 до 14,6% в общей популяции пациентов (рис. 1). Частота объективных ответов зависела от уровня экспрессии PD-L1 [17]. При экспрессии PD-L1 ≥ 50% частота объективных ответов составила 26,6%.

Рис. 1. Частота объективных ответов в зависимости от экспрессии PD-L1 [17]

Fig. 1. Frequency of objective responses depending on PD-L1 expression [17]

Медиана общей выживаемости (ОВ) в группе пембролизумаба составила 8,4 месяца (рис. 2), тогда как этот показатель в контрольной группе составил 6,9 мес.

Рис. 2. Общая выживаемость в исследовании KEYNOTE-040 [17]

Fig. 2. Overall survival in the KEYNOTE-040 study [17]

Вторым препаратом из группы ингибиторов PD-1, одобренных в РФ в данном показании, является ниволумаб. Регистрационное исследование — CheckMate-141 включало 361 пациента с рецидивирующим или метастатическим ПРГШ с прогрессированием на терапии с включением препаратов платины. Результаты исследования также продемонстрировали увеличение ОВ, ЧОО в группе иммунотерапии ниволумабом в сравнении с химиотерапией по выбору врача во второй линии.

Таким образом лечение пациентов с ПРГШ остается сложной клинической задачей [18]. Иммунотерапия ингибиторами PD-1 у пациентов, ранее получавших лекарственное лечение с включением препарата платины при рецидивном либо метастатическом ПРГШ, является более эффективным и безопасным методом лечения. Ниже мы приводим клинический случай лечения пациента с рецидивирующим ПРГШ.

 Клинический случай

Пациент Х., на момент установления диагноза ПРГШ находился в возрасте 53 лет. Впервые отметил симптомы заболевания в январе 2017 года. В мае 2017 года обратился в Республиканский клинический онкологический диспансер (г. Уфа) с жалобами на явления дисфонии. Пациенту проведена фиброларингоскопия, выявлено наличие опухоли, деформирующей левую голосовую складку. Морфологически верифицирован умеренно-дифференцированный плоскоклеточный рак. По данным КТ (31.03.2017): в области мягких тканей шеи определяются 3 увеличенных лимфатических узла IV уровня с четкими, ровными контурами 18х9 мм, 20х8,5 мм, 18,5х10 мм. Цитологически подтверждено наличие метастазов в лимфоузлах. Пациент является курильщиком со стажем более 30 лет.

Пациенту установлен диагноз: Рак гортани сT2N2СM0. Функциональный статус по ECOG — 1 балл. От предложенного оперативного лечения в объеме ларингэктомии с шейной лимфодиссекцией пациент отказался, явлений стеноза гортани на момент установления диагноза не было. В июне-августе 2017 года пациенту был проведен курс химиолучевого лечения в радикальном объеме: дистанционная лучевая терапия (СОД — 66 Гр на первичную опухоль и 46 Гр на пути лимфооттока), инфузии цисплатина по 140 мг в 1, 22, 43 дни лучевой терапии.

На контрольной фиброларингоскопии от 02.10.2017 выявлено: левая голосовая складка незначительно утолщена. Резорбция опухоли. Постлучевой ларингит. Констатирован полный ответ опухоли на терапию.

В январе 2019 года пациент повторно обратился в РКОД с жалобами на явления дисфонии. По данным фиброларингоскопии от 28.01.2019: в передней половине голосовых складок с переходом на основание надгортанника имеется экзофитная опухоль под некротическим налетом, суживающая голосовую щель на 2/3. Морфологически рецидив заболевания подтвержден — высокодифференцированная плоскоклеточная карцинома гортани с ороговением. По данным УЗИ шеи от 28.01.2019: лимфатические узлы справа IV уровня неоднородной гипоэхогенной структуры без видимого кровотока размерами 15х15 мм, 14х12 мм, 10х8 мм.

В феврале 2019 года пациенту произведено оперативное лечение в объеме расширенной (II-VI справа) ларингэктомии. Гистологически — высокодифференцированная плоскоклеточная карцинома с ороговением, врастающая в хрящи гортани, в 2 лимфатических узлах метастазы плоскоклеточной карциномы с экстранодальной инвазией. С учетом данных послеоперационного морфологического исследования, ранее проведенного химиолучевого лечения, пациенту проведено 2 курса адьювантной химиотерапии в режиме доцетаксел 75 мг / м2, цисплатин 75 мг / м2 с интервалом в 3 недели. Химиотерапия завершена в мае 2019 года. На фоне химиотерапии отмечены следующие нежелательные явления: алопеция; эпизоды нейтропении до II ст., которые купировались назначением препаратов Г-КСФ; явления периферической нейропатии I ст., которые не требовали дополнительной терапии. На фоне химиотерапии функциональный статус по ECOG составлял 2 балла.

При контрольном обследовании от 28.08.2019 выявлен перистомальный рецидив. По данным КТ: паратрахеально справа у верхнего края трахеостомы определяется увеличенный лимфатический узел неправильной формы до 8х15 мм. Цитологически — плоскоклеточный рак. Проведено 3 курса химиотерапии в режиме доцетаксел 75 мг / м2, цисплатин 75 мг / м2, цетуксимаб 400 мг / м2 (нагрузочная доза), далее — 250 мг / м2 с интервалом в 3 недели. По данным контрольной КТ от 19.10.2019 зарегистрировано прогрессирование заболевания — увеличение размеров метастатической опухоли до 15х25 мм (увеличение на 66,7%).

Согласно клиническим рекомендациям, с 19.10.2019 начата терапия пембролизумабом по 200 мг 1 раз в 3 недели в монорежиме. Оценка эффективности проводимой терапии проводилась по данным КТ согласно критериям iRECIST. Через 3 месяца терапии зарегистрирована стабилизация заболевания (рис. 3) (уменьшение на 24%).

Рис. 3. КТ. Уменьшение таргетного очага на 24% (19х12 мм) через 3 месяца

Fig. 3. CT. Reduction of the target focus by 24% (19×12 mm) after 3 months

На фоне терапии пембролизумабом нежелательных явлений, включая иммуноопосредованные, не отмечено.

Динамика изменения таргетного очага представлена на рисунке 4А, Б через 6 и 9 месяцев терапии соответственно.

Рис. 4. А — уменьшение размеров таргетного очага на 28% (18х9 мм) через 6 месяцев, стабилизация заболевания; Б — уменьшение размеров таргетного очага на 42% (12х6 мм) через 9 месяцев, частичный ответ

Fig. 4. A — reduction in the size of the target focus by 28% (18×9 mm) after 6 months, stabilization of the disease; B — reduction in the size of the target focus by 42% (12×6 mm) after 9 months, partial response

При контрольном обследовании через 9 мес. от начала терапии отмечена частичная регрессия метастатического очага (уменьшение на 42%). После 13 месяцев от начала терапии пациент продолжил терапию пембролизумабом в монорежиме, частичный ответ сохраняется. Переносимость на фоне терапии пембролизумабом удовлетворительная, нежелательные явления, в том числе и иммуноопосредованные, отсутствуют. На фоне терапии пемброизумабом функциональный статус по ECOG составлял 0-1 балл, пациент активен, ведет обычный образ жизни. Ухудшение качества жизни связывает лишь с наличием трахеостомы и отсутствием голосовой функции. Терапию пембролизумабом продолжили до прогрессирования заболевания. На 17 месяце лечения на контрольном обследовании констатирована прогрессия заболевания с появлением новых метастатических очагов в легких.

 Заключение

Лечение местнораспространенного или метастатического ПРГШ, несомненно, является актуальной задачей. Методом выбора при невозможности локального контроля заболевания является системная лекарственная терапия. Возможности второй и последующей линий терапии ограничены и выбором режимов, и соматическим статусом пациентов. Одним из методов терапии второй линии ПРГШ является иммунотерапия. Иммунотерапия ингибиторами PD-1 у пациентов, ранее получавших лекарственное лечение при рецидивном или метастатическом ПРГШ, является более эффективным и безопасным методом лечения, чем химиотерапия. Это подтверждено клиническими исследованиями, такими как KEYNOTE-040, CheckMate-141.

Приведенный клинический случай демонстрирует характерное агрессивное течение ПРГШ у достаточного молодого пациента — непрерывное рецидивирование опухоли после химиолучевого лечения, операции в радикальном объеме с адьювантной химиотерапией, химиотерапии первой линии. Иммунотерапия пембролизумабом позволила добиться стойкого частичного ответа при минимальных нежелательных явлениях и сохранным качеством жизни.

Литература

  1. Стукань А.И., Мурашко Р.А., Бодня В.Н., и др. Возможности терапии плоскоклеточного рака головы и шеи в зависимости от молекулярных особенностей опухоли (обзор литературы) // Опухоли головы и шеи. — 2017. — Т. 7, №3. — С. 66-73. DOI: 10.17650/2222-1468-2017-7-3-66-73
  2. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries // CA Cancer J. Clin. — 2018. — 68. — P. 394-424.
  3. Rothenberg S.M., Ellisen L.W. The molecular pathogenesis of head and neck squamous cell carcinoma // J. of Clin. Invest. — 2012. — 122 (6). — P. 1951-7. DOI: 10.1172/JCI59889. PMID: 22833868.
  4. Machiels J.P., Lambrecht M., Hanin F.X. et al. Advances in the management of squamous cell carcinoma of the head and neck // F1000Prime Rep. — 2014. — 6. — P. 44. DOI: 10.12703/P6-44. PMID: 24991421.
  5. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. — 239 с.
  6. Bonilla-Velez J., Mroz E.A., Hammon R.J. et al. Impact of human papillomavirus on oropharyngeal cancer biology and response to therapy: implications for treatment // Otolaryngol Clin. North Am. — 2013. — 46 (4). — P. 521-43. DOI: 10.1016/j.otc.2013.04.009. PMID: 23910468.
  7. Брауншвейг Т., Левандровски А., Смеетс Д., Болотин М.В. Плоскоклеточный рак головы и шеи: новые перспективы лечения? // Опухоли головы и шеи. — 2013. — 3. — C. 4-10. DOI: 10.17650/2222-1468-2013-0-3-4-10.
  8. Marur S., D’Souza G., Westra W.H., Forastiere A.A. HPV-associated head and neck cancer: a virus-related cancer epidemic // Lancet Oncol. — 2010. — 11 (8). — P. 781-9. DOI: 10.1016/S1470-2045(10)70017-6.PMID: 20451455.
  9. Nigro J.M., Baker S.J., Preisinger A.C. et al. Mutations in the p53 gene occur in diverse human tumour types // Nature. — 1989. — 342 (6250). — P. 705-8. DOI: 10.1038/342705a0. PMID: 2531845.
  10. Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara K., Honjo T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death // EMBO J. — 1992. — 11. — P. 3887-3895.
  11. Carreno B.M., Collins M. The B7 family of ligands and its receptors: new pathways for costimulation and inhibition of immune responses // Annu. Rev. Immunol. — 2002. — 20. — P. 29-53.
  12. Keir M.E., Butte M.J., Freeman G.J., Sharpe A.H. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity // Annu. Rev. Immunol. — 2008. — 26. — P. 677-704.
  13. Hirano F. et al. Blockade of B7-H1 and PD-1 by monoclonal antibodies potentiates cancer therapeutic immunity // Cancer Res. — 2005. — 65. — P. 1089-1096.
  14. Iwai Y. et al. Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2002. — 99 (19). — P. 12293–12297.
  15. Gong J., Chehrazi-Raffle A., Reddi S., Salgia R. Development of PD-1 and PD-L1 inhibitors as a form of cancer immunotherapy: a comprehensive review of registration trials and future considerations // J. Immunother. Cancer. — 2018. — 6 (1). — P. 8. doi: 10.1186/s40425-018-0316-z.
  16. Weber J.S. et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial // Lancet Oncol. — 2015. — 16. — P. 375-384.
  17. Cohen E.E.W. et al. Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel, or cetuximab for recurrent or metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-040): a randomised, open-label, phase 3 study // Lancet. — 2019. — 393. — P. 156-167.
  18. Musin Sh., Sultanbaev A.V., Menshikov K., et al. Combination Chemoradiotherapy Hypopharynx Cancer Using Ftorafur And Cisplatin // AHNS 10th International Conference on Head and Neck Cancer. July 22-25, 2021 Virtual Meeting. https://ahns.jnabstracts.com/2021/Detail?ID=90370