РЕДКИЙ СЛУЧАЙ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО НОВООБРАЗОВАНИЯ АССОЦИИРОВАННОГО С ГЕРМИНАЛЬНОЙ МУТАЦИЕЙ В ГЕНЕ CHEK2. КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

© К.В. Меньшиков, А.В. Султанбаев, А.А. Измайлов, И.А. Меньшикова, Ш.И. Мусин, Н.И. Султанбаева, Е.В. Попова, А.Ф. Насретдинов, А.Ш. Резяпова, 2022

УДК 616-006.6-079

К.В. Меньшиков1,2, А.В. Султанбаев1, А.А. Измайлов1,2, И.А. Меньшикова2, Ш.И. Мусин1, Н.И. Султанбаева1, Е.В. Попова1, А.Ф. Насретдинов1, А.Ш. Резяпова2

1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа

2ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа

Меньшиков Константин Викторович ― кандидат медицинских наук, доцент кафедры онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИДПО ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ; врач-онколог отдела химиотерапии ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ

450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1, тел. +7-917-348-82-51, e-mail: kmenshikov80@bk.ru, ORCID ID: 0000-0003-3734-2779

Реферат. Анализ серий популяционных исследований и результатов молеклярно-генетических исследований показывает, что одним из предрасполагающих факторов развития рака является наличие герминальной мутации. Моноаллельные мутации в PALB2, CHEK2 и ATM могут быть связаны с повышенным риском развития рака, кроме рака молочной железы, как это наблюдалось для BRCA1 и BRCA2, рака яичников и предстательной железы. В настоящее время накоплено большое количество данных, свидетельствующих, что носители герминальных мутаций CHEK2 сталкиваются с повышенным риском различных видов рака, которые проявляют некоторые специфические клинико-патологические характеристики. В работе представлены данные о значимости герминальных мутация в гене CHEK2, так же представлено клиническое наблюдение пациента с герминальной мутацией в гене CHEK2 и развившемся злокачественным новообразованием. Приведенное клиническое наблюдение позволяет установить связь между герминальной мутацией в гене CHEK2 и развитием редкого злокачественного новообразования в молодом возрасте у пациента. В работе отражена необходимость проведения генетического тестирования у здоровых родственников пациента на предмет наличия герминальной мутации в гене CHEK2, что позволит проведение тщательных скрининговых мероприятий для раннего выявления злокачественных новообразований.

Ключевые слова: CHEK2 ассоциированное злокачественное новообразование, псевдомиксома брюшины, рак червеобразного отростка, наследственный рак, скрининг рака.

Введение

Внедрение массового параллельного секвенирования в клиническую генетику позволяет проводить скрининг множественных генов предрасположенности к раку молочной железы в одном анализе с меньшими затратами. Эти генные панели теперь обычно включают так называемые гены предрасположенности к раку молочной железы «умеренного риска», в том числе PALB2, CHEK2 и ATM [1-3]. Однако мутации в этих генах по отдельности чрезвычайно редки, и имеются ограниченные данные, позволяющие точно оценить риск развития рака, связанного с ними. Оценка возрастного кумулятивного риска (пенетрантности) для рака молочной железы, связанные со специфическими мутациями в этих трех генах были ограничены теми, которые наблюдались более часто, такие как PALB2 c.1592delT, PALB2 c.3113G>A и ATM c.7271T>G. По оценкам, эти мутации связаны с 40% (95% ДИ от 17 до 77%), 91% (95% ДИ от 44 до 100%) и 52% (95% ДИ от 28 до 80%) кумулятивного риска развития рака молочной железы к возрасту 70 лет соответственно [4-7]. Эти выводы, основанные на анализе серий популяционных случаев в семьях, показывают, что, по крайней мере, некоторые мутации в этих генах «умеренного риска» связаны с риском рака молочной железы, сравнимым с таковым у средней патогенной мутации в BRCA2: 45% (95% ДИ от 31 до 56%) [8]. Однако такие оценки неточны и, кроме того, могут быть смешаны путем модификации генетических вариантов или других семейных факторов риска. Исследования типа «случай-контроль» представляют собой альтернативный подход к оценке рисков рака, связанных с конкретными вариантами. Этот дизайн может оценить относительный риск напрямую, не делая предположения о модифицирующем воздействии других факторов риска. Самое ясное доказательство ассоциации и самое точное оценки риска рака молочной железы для редких вариантов мутаций в генах PALB2, CHEK2 и ATM относятся к укороченным белкам и вариантам сплайсинга. Мутация в гене ATM c.7271C>G была связана с более существенным риском развития рака молочной железы в нескольких исследованиях [7, 9]. В работе Le Calvez-Kelm F. et al., рассчитано отношение рисков развития рака, связанного с редкими мутациями в CHEK2 из исследований с аналогичным дизайном, было 6,18 (95% ДИ от 1,76 до 21,8) для редких вариантов укорочения белка и сплайс-соединений и 8,75 (95% ДИ от 1,06 до 72,2) для эволюционно маловероятных миссенс-замен [10]. Вполне вероятно, что моноаллельные мутации в PALB2, CHEK2 и ATM могут быть связаны с повышенным риском развития рака, кроме рака молочной железы, как это наблюдалось для BRCA1 и BRCA2, рака яичников и предстательной железы [11-14]. Однако, за исключением рака поджелудочной железы у носителей PALB2, мало доказательств, подтверждающих или опровергающих существование таких ассоциаций, хотя несколько в некоторых родословных эта связь прослеживалась [4, 8, 15-17].

Tominaga et al. [18] локализовали ген CHEK2 на 22 хромосоме человека (22q12.1), где он охватывает 54 kb (chr22: 28 687 743–28 742 422; обратная цепь; GRCh38). Наиболее выраженный вариант транскрипции 1 (NM_007194/ENST00000404276.6) кодирует мРНК, состоящую из 15 экзонов с локализованным в экзоне 2 началом трансляции. Актуальность вариантов альтернативного сплайсинга остается неясной, но их доля увеличивается в опухолевых тканях [19]. Предполагаемое связывание фактора транскрипции сайты (включая SP1, CCAAT box, C/EBP, AP1 и E2F) были идентифицированы в промоторе CHEK2 охватывающий область 268-bp выше сайта начала транскрипции [20]. Munch et al. [21] провели филогенетический анализ дупликона CHEK2 у антропоидов, указав на всплеск дупликации генов у африканских человекообразных обезьян и человека.

Структура белка киназы CHK2 — продукт трансляции доминантного варианта сплайсинга, состоит из 543 аминокислот, образующих белок массой 65 кДа. CHK2 состоит из трех консервативных функциональных доменов, включая кластер SQ/TQ, домен (SCD) на N-конце, домен, связанный с вилкой (FHA), и домен киназы (KD) на С-конце [22]. Кристаллографические исследования раскрыли почти полную структуру киназы CHK2 в мономерной и гомодимерной формах, за исключением SCD, крайних С-концевых частей, и несколько неупорядоченных областей, включая петли активации (рис. 1) [23-25].

Рис. 1. Структура димера CHK2 состоит из переплетенных в мономеры (одна субъединица окрашена в серый цвет, а вторая субъединица окрашена в градиенте от N- до C-конца; недостающие части трехмерных структур окрашены в серый цвет). Такая же цветовая маркировка полоса (справа) указывает на положение консервативных доменов (границы отражают кристаллографический анализ Cai et al.) [24]

Fig. 1. The structure of the CHK2 dimer consists of intertwined monomers (one subunit is colored gray, and the second subunit is colored in a gradient from the N- to C-end; the missing parts of the three-dimensional structures are colored gray). The same color-coded stripe (on the right) indicates the position of conservative domains (the boundaries reflect the crystallographic analysis of Cai et al.) [24]

В исследовании Melissa C. Southey et al. (2021) отобраны редкие генетические варианты на основе того, что они были обнаружены в гене-кандидате рака молочной железы для проекта скрининга случай-контроль с участием PALB2, CHEK2 и ATM. К ним относятся три редких варианта мутации в гене PALB2: белок укороченные варианты c.1592delT (p.Leu531Cysfs)4 и c.3113 G>A (p.Trp1038*)6 и вариант миссенс-мутации c.2816T>G, (p. Leu939Trp), шесть редких вариантов миссенс-мутации в гене CHEK2: c.349A>G (p.Arg117Gly) и c.1036C>T (p.Arg346Cys), c.538C>T (p.Arg180Cys), c.715G>A (p.Glu239Lys), c.1312G>T (p.Asp438Tyr) и c.1343T>G (p.Ile448Ser) и ATM c.7271T>G (p.Val2424Gly). Проведена оценка связи этих вариантов с риском для рака молочной железы, яичников и предстательной железы [18].

Мутация в гене CHEK2 c.349A>G (p.Arg117Gly) была идентифицирована в 44 случаях рака и 18 случаях контроля в исследованиях, участвующих в BCAC; все эти женщины были европейского происхождения. Получены данные о связи с развитием рака молочной железы (p=0,003), с небольшим изменением отношения рисков после исключения отдельных случаев (OR 2,03 (95% ДИ от 1,10 до 3,73)). Мутация в гене CHEK2 c.538C>T (p.Arg180Cys) была идентифицирована в 158 случаев рака молочной железы и 142 случаях контроля в исследованиях белых европейцев. Данные о связи мутации с риском развития рака молочной железы (p=0,016) с неизмененной оценкой OR 1,34 (95% ДИ от 1,06 до 1,70). Наблюдалась последовательная оценка OR для азиатских женщин, на основе 45 случаев и 45 контрольных носителей (или 1,16 (95% ДИ от 0,75 до 1,76). Выявлены мутации CHEK2 c.715G>A (p.Glu239Lys) в 15 случаях рака и 9 контрольных случаях. Мутация CHEK2 c.1036C>T (p.Arg346Cys) была идентифицирована в 9 случаях рака и 2 контрольных случаях. Все пациентки европейского происхождения. Получены данные о связи мутаций с риском развития рака молочной железы (p=0,017) со снижением OR 3,39 (95% ДИ от 0,68 до 16,9) после исключения отдельных случаев. Ни один из четырех вышеуказанных вариантов CHEK2 (CHEK2 c.349A>G (p.Arg117Gly); c.538C>T (p.Arg180Cys); c.715G>A (стр. Glu239Lys) и c.1036C>T (p.Arg346Cys)) оказался связан с повышенным риском рака предстательной железы или яичников. Вариант CHEK2 c.1312G>T (p.Asp438Tyr) не был связан с риском развития рака молочной железы для европейских женщины (р=0,91). Вариант c.1343T>G (p.Ile448Ser) не наблюдался в любых случаях рака молочной железы европейского или азиатского происхождения. Он был обнаружен в 48 случаях рака и 29 контрольных случаях у женщин африканского происхождения. Мутация CHEK2 c.1312G>T (p.Asp438Tyr) была идентифицирована в 23 случаях рака и 11 контрольных случаях, все женщины имели европейское происхождение. Мутация в гене CHEK2 c.1343T>G (с.Ile448Ser) наблюдалась у 35 больных и 11 контрольных случаях, причем все были африканцы. В таблице 1 представлены редкие мутации в гене CHEK2 описываемые в работе Melissa C. Southey et al.

Таблица 1. Редкие генетические мутации CHEK2 включенные в исследование Melissa C. Southey et al. [26]

Table 1. Rare genetic mutations of CHEK2 included in the study by Melissa C. Southey et al. [26]

Variant Amino acid dbSNP rs Breast cancer risk estimates OR (95% CI) Align-GVGD Designed Genotyped
c.349A>G p.Arg117Gly rs28909982 8.75 (1.06–72.2) C65 Yes Yes
c.538C>T p.Arg180Cys rs77130927 2.47 (0.45–13.49) C25 Yes Yes
c.715G>A p.Glu239Lys rs121908702 1.82 (0.62–5.34) C15 Yes Yes
c.1036C>T p.Arg346Cys na 8.75 (1.06–72.2) C65 Yes Yes
c.1312G>T p.Asp438Tyr na 2.47 (0.45–13.49) C25 Yes Yes
c.1343T>G p.Ile448Ser rs17886163 1.82 (0.62–5.34) C15 Yes Yes

Полученные результаты дополняют накапливающиеся данные, что, по крайней мере, некоторые редкие варианты в так называемых генах «умеренного риска» связаны с повышенным риском развития рака молочной железы.

Герминальные мутации линии в гене CHEK2 и их связь с развитием рака были первоначально описаны в 1999 г. (через год после его открытия) Bell et al. [27], которые идентифицировали наиболее популяционно-специфические варианты CHEK2 c.1100delC и p.I157T преимущественно у пациентов с раком молочной железы из семей p53-дикого типа с синдромом Ли-Фраумени (LFS) и LFS-подобным (LFL). Наблюдение, что мутации CHEK2 связаны с этими клинически тяжелыми синдромами наряду с функциональной активностью киназы CHK2 в DDR вызвала огромный интерес, и какое-то время CHEK2 являлся кандидатом на предполагаемый ген «BRCA3». Первый функциональный анализ показал, что c.1100delC полностью устраняет активность киназы CHK2 [28]. Однако связь между герминальной мутацией CHEK2 и LFS/LFL синдромом вскоре после этого была оспорена [29]. Cybulski et al. проанализировали c.1100delC и c.444+1G>A и миссенс-вариант p.I157T у большой группы польских пациентов и охарактеризовали CHEK2 как мультиорганный ген предрасположенности к раку. Их анализ 4008 случаев с 13 типами опухолей и 4000 человек из контрольной группы обнаружил умеренно повышенный риск рака молочной железы, простаты и щитовидной железы у носителей укороченных мутаций CHEK2 и повышенного риска рака молочной железы, толстой кишки, почек, простаты и щитовидной железы рак у носителей p.I157T. С тех пор появляется все больше данных, свидетельствующих, что герминальные мутации CHEK2 заслуживают интереса с точки зрения клинической онкологии, поскольку их носители сталкиваются с повышенным риском различных видов рака, которые проявляют некоторые специфические клинико-патологические характеристики.

Ниже мы приводим клиническое наблюдение пациента с герминальной мутацией в гене CHEK2 и развившемся злокачественным новообразованием.

Клиническое наблюдение

Пациент К. 1984 г.р. впервые обратился в медицинское учреждение в 2018 году в возрасте 34 года. При обращении отмечал боли в эпигастральной области и при проведенном УЗИ была выявлена кистозная опухоль в брюшной полости без органопринадлежности. Пациент наблюдался в течение года, опухоль оставалась стабильной. В 2019 году пациент был госпитализирован на плановое хирургическое лечение в Республиканскую клиническую больницу по данному поводу. При диагностической лапароскопии 06.03.2019 года был выявлен карциноматоз париетальной и висцеральной брюшины, наличие опухоли в брюшной полости. По данным морфологического исследования было констатировано наличие псевдомиксомы брюшины. Установлен диагноз — рак червеобразного отростка ст. IVA T4AN0M1A.

Псевдомиксома брюшины представляет собой клиническое состояние, характеризующееся муцинозным асцитом, возникающим из-за диссеминированного внутрибрюшинного муцинозного новообразования. Патофизиология муцинозного асцита, перитонеальные опухолевые имплантаты, макроскопическое вовлечение сальника и (у женщин) метастазы в яичники. Если без лечения заболевание прогрессирует, иногда медленно, но неуклонно, внутри брюшной полости, что в конечном итоге приводит к смерти, часто в результате кишечной непроходимости.

По оценкам авторов, заболеваемость псевдомиксомой брюшины составляет около двух случаев на миллион населения в год. Причиной развития заболевания преимущественно является разрыв муцинозной опухоли аппендикса, который классифицируется как аппендикулярное муцинозное новообразование низкой степени злокачественности (LAMN), аппендикулярное муцинозное новообразование высокой степени злокачественности или муцинозная аденокарцинома.

Пациенту проведено 12 курсов химиотерапии в режиме FOLFOX, достигнута стабилизация заболевания.

Комбинация циторедуктивной хирургии при гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии заметно улучшенные результаты, особенно если может быть достигнута полная циторедукция. В соответствии с данными некоторых исследований и клиническими рекомендациями 09.07.2021 года пациенту произведена циторедуктивная субтотальная париетальная перитонэктомия, тазовая перитонэктомия, резекция большого и малого сальников, правосторонняя гемиколэктомия, спленэктомия. Проведен сеанс внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии (PIPAC) оксалиплатин 92 мг/м2. В послеоперационном периоде на 12 сутки развился геморрагический илеит, который был успешно купирован консервативно.

Предыдущие исследования показали, что слизистые опухоли червеобразного отростка и псевдомиксомы брюшины аппендикулярного происхождения обычно имеют мутации в генах KRAS и GNAS, но не BRAF. Иммуногистохимическая избыточная экспрессия p53 является маркером худшего прогноза. Иногда обнаруживаются мутированные гены, в том числе AKT1, APC, ATM, CTNNB1, JAK3, MET, PIK3CA, RB1, SMAD4, и STK11 [30]. Существуют важные различия между генетическими аномалиями, наблюдаемыми при аппендикулярном и колоректальном раке. Мутации GNAS редко встречаются в толстой кишке, хотя встречается не только при аппендикулярной муцинозном раке, но также при внутрипротоковых папиллярных муцинозных новообразованиях в поджелудочной железе, которая сама иногда может продуцировать псевдомиксому брюшины.

Методы секвенирования следующего поколения (NGS), в том числе полноэкзомное секвенирование, как было показано, ценный инструмент в генетике рака, позволяющий провести напрямую секвенирование всех генов в образце.

В приведенном клиническом наблюдении пациенту проведено секвенирование методом NGS в крови на наличие мутаций в генах APC, ATM, AXIN2, BMPR1A, CDH1, CHEK2, EPCAM, FLCN, GREM1, MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, MUTYH, NTHL1, PSM2, POLD1, POLE, PTEN, SMAD4, STK11, TP53. При секвенировании у пациента выявлена герминальная мутация в гене CHEK2: однонуклеотидный вариант в гене CHEK2(NM_001005735.2):c.599T>C(p.lle200Thr) в гетерозиготном состоянии. Частота встречаемости данной мутации в популяции 0,0115.

Наиболее изученным фактором, способствующим развитию опухолей толстой кишки, является синдром Линча, вызванный герминальными мутациями в генах репарации (MMR) MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2 или EPCAM. Данный синдром является наиболее распространенной известной причиной наследственного колоректального рака и составляет от 4 до 13,5% пациентов с ранним развитием колоректального рака [31, 32]. У пациентов с опухолями, проявляющими признаки дефицита MMR, более вероятно развитие синдрома Линча; поэтому профессиональные руководства рекомендуют всем пациентам с колоректальным раком пройти скрининг опухоли на синдром Линча с направлением на генетическое консультирование для пациентов с дефицитом MMR.

Распространенность других наследственных раковых синдромов среди пациентов с колоректальным раком в значительной степени неизвестна, поскольку предыдущие исследования были ограничены и были ограничены отдельными группами пациентов (высокого риска). С появлением NGS генетическое тестирование наследственного колоректального рака перешло от оценки отдельных генов, специфичных для фенотипа, к широким панелям, обеспечивающим одновременную оценку нескольких генов, вовлеченных в различные наследственные синдромы рака.

В работе Rachel Pearlman et al. [33] общее генетическое тестирование герминальных мутаций проведено среди 450 пациентов с ранним началом колоректального рака. 75 патогенных или вероятно патогенных мутаций гена предрасположенности к раку были обнаружены у 72 пациентов (16%; 95% ДИ, 12,8%-19,8%). У 36 пациентов (8%) был только синдром Линча; у 2 пациентов (0,4%) был синдром Линча и еще один синдром наследственного рака; у 34 пациентов (7,6%) был различный наследственный раковый синдром (в том числе у третьего больного 2 синдрома). У 61 пациента (13,6%) были мутации в генах с высокой или средней пенетрантностью, у 11 пациентов (2,4%) — в генах с низкой пенетрантностью. 32 (8%) из 402 пациентов с MMR-стабильными опухолями имели по крайней мере 1 мутацию в гене предрасположенности к раку. У 9 пациентов были мутации в генах высокой пенетрантности с установленным риском колоректального рака (5 — APC; 1 — APC/PMS2; 2 — двуаллельный MUTYH; 1 — SMAD4); у 13 — мутации в генах высокой или умеренной пенетрантности, традиционно не ассоциированных с колректальным раком (3 — ATM; 1 — ATM/CHEK2; 2 — BRCA1; 4 — BRCA2; 1 — CDKN2A; 2 — PALB2); .I1307K;7, моноаллельный MUTYH).

При сборе анамнеза у пациента выявлено, что со стороны отца среди родственников встречались случаи злокачественных новообразований. Отмечено два случая рака желудка и один случай рака предстательной железы.

В настоящее время у пациента отсутствует прогрессирование заболевания после проведенного комбинированного лечения (рис. 2). Данные представлены через 6 месяцев наблюдения.

Рис. 2А, Б. Контрольное КТ через 6 месяцев после комбинированного лечения. По брюшине сохраняются не множественные очаги размерами до 7х11 мм

Fig. 2A, B. Control CT 6 months after combined treatment. Not multiple foci up to 7×11 mm in size are preserved along the peritoneum

 Заключение

Результаты секвенирования методом NGS показали, что мутация в гене CHEK2 была вторым наиболее часто изменяемым геном (после гетерозиготного MUTYH) в панели Ambry Genetics ColoNext с обнаруженными герминальными мутациями CHEK2 у 8/586 больных раком толстой кишки. Последующее NGS у 450 пациентов с ранним началом колоректального рака из Огайо с использованием панели из 25 генов выявил только одну патогенную мутацию CHEK2; тем не менее, авторы сообщили еще о 18 вариантах CHEK2 как VUS (включая шесть p.I157T). В недавнем исследовании 46 генов у 151 больного распространенным колоректальным раком было обнаружено 15 носителей герминальных мутаций. Из их, ген CHEK2 с четырьмя носителями мутаций был наиболее часто изменяемым геном.

Приведенное клиническое наблюдение позволяет установить связь между герминальной мутацией в гене CHEK2 и развитием редкого злокачественного новообразования у пациента в молодом возрасте. Имеет смысл проведение генетического тестирования у здоровых родственников пациента на предмет наличия герминальной мутации в гене CHEK2. В случае выявления здоровых носителей возможно проведение более тщательных скрининговых мероприятий для раннего выявления рака. 

Информация о спонсорстве

Данная работа не спонсировалась.

 Информация о конфликте интересов

Конфликт интересов отсутствует.

 Литература

  1. Stratton M.R., Rahman N. The emerging landscape of breast cancer susceptibility // Nat. Genet. — 2008. — 40. — P. 17-22. doi: 10.1038/ng.2007.53.
  2. Rahman N., Seal S., Thompson D., et al., Breast Cancer Susceptibility Collaboration (UK), Easton D.F., Stratton M.R. PALB2, which encodes a BRCA2-interacting protein, is a breast cancer susceptibility gene // Nat. Genet. — 2007. — 39. — P. 165-7. org/10.1186/bcr3062
  3. Southey M.C., Teo Z.L., Winship I. PALB2 and breast cancer: ready for clinical translation! // Appl. Clin. Genet. — 2013. — 6. — P. 43-52. doi: 10.2147/TACG.S34116.
  4. Erkko H., Xia B., Nikkilä J., et al. A recurrent mutation in PALB2 in Finnish cancer families // Nature. — 2007. — 446. — P. 316-19. doi: 10.1038/nature05609.
  5. Erkko H., Dowty J.G., Nikkilä J., et al. Penetrance analysis of the PALB2 c.1592delT founder mutation // Clin. Cancer Res. — 2008. — 14. — P. 4667-71. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0210.
  6. Southey M.C., Teo Z.L., Dowty J.G., et al., kConFab for the Beast Cancer Family Registry. A PALB2 mutation associated with high risk of breast cancer // Breast Cancer Res. — 2010. — 12. — R109. doi: 10.1136/jmedgenet-2016-103839.
  7. Bernstein J.L., Teraoka S., Southey M.C., et al. Population-based estimates of breast cancer risks associated with ATM gene variants c.7271T>G and c.1066-6T>G (IVS10-6T>G) from the Breast Cancer Family Registry // Hum Mutat. — 2006. — 27. — P. 1122-8. doi: 10.1002/humu.20415.
  8. Antoniou A.C., Pharoah P.D., Narod S., et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies // Am. J. Hum Genet. — 2003. — 72. — P. 1117-30. doi: 10.1086/375033.
  9. Goldgar D.E., Healey S., Dowty J.G., et al., BCFR; kConFab, Khanna K.K., Hopper J.L., Oefner P.J., Lakhani S., Chenevix-Trench G. Rare variants in the ATM gene and risk of breast cancer // Breast Cancer Res. — 2011. — 13. — R73. doi: 10.1186/bcr2919.
  10. Le Calvez-Kelm F., Lesueur F., Damiola F., et al., Breast Cancer Family Registry, Hopper J.L., Southey M.C., Andrulis I.L., John E.M., Tavtigian S.V. Rare, evolutionarily unlikely missense substitutions in CHEK2 contribute to breast cancer susceptibility: results from a breast cancer family registry case-control mutation-screening study // Breast Cancer Res. — 2011. — 13. — R6. doi: 10.1186/bcr2810.
  11. Thompson D., Easton D.F., Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer incidence in BRCA1 mutation carriers // J. Natl. Cancer Inst. — 2002. — 94. — P. 1358-65. doi: 10.1093/jnci/94.18.1358.
  12. Edwards S.M., Kote-Jarai Z., Meitz J., et al., Cancer Research UK/Bristish Prostate Group UK Familial Prostate Cancer Study Collaborators; British Association of Urological Surgeons Section of Oncology. Two percent of men with early-onset prostate cancer harbor germline mutations in the BRCA2 gene // Am. J. Hum Genet. — 2003. — 72. — P. 1-12. doi: 10.1086/345310.
  13. Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers // J. Natl. Cancer Inst. — 1999. — 91. — P. 1310-16. doi: 10.1093/jnci/91.15.1310.
  14. Leongamornlert D., Mahmud N., Tymrakiewicz M., et al. Germline BRCA1 mutations increase prostate cancer risk // Br. J. Cancer. — 2012. — 106. — P. 1697-701. doi: 10.1038/bjc.2012.146.
  15. Tischkowitz M., Sabbaghian N., Ray A.M., et al. Analysis of the gene coding for the BRCA2-interacting protein PALB2 in hereditary prostate cancer // Prostate. — 2008. — 68. — P. 675-8. doi: 10.1002/pros.20729.
  16. Dansonka-Mieszkowska A., Kluska A., Moes J., et al. A novel germline PALB2 deletion in Polish breast and ovarian cancer patients // BMC Med. Genet. — 2010. — 11. — 20. doi: 10.1186/1471-2350-11-20.
  17. Teo Z.L., Park D.J., Provenzano E., et al. Prevalence of PALB2 mutations in Australasian multiple-case breast cancer families // Breast Cancer Res. — 2013. —15. — R17. doi: 10.1186/bcr3392.
  18. Tominaga K., Morisaki H., Kaneko Y., et al. Role of human Cds1 (Chk2) kinase in DNA damage checkpoint and its regulation by p53 // J. Biol. Chem. — 1999. — 274. — P. 31463-31467. doi: 10.1056/NEJMoa1113260.
  19. Ahn J., Urist M., Prives C. The Chk2 protein kinase // DNA Repair. — 2004. — 3. — P. 1039-1047. doi: 10.1016/j.dnarep.2004.03.033.
  20. Staalesen V., Falck J., Geisler S., et al. Alternative splicing and mutation status of CHEK2 in stage III breast cancer // Oncogene. — 2004. doi: 10.1038/sj.onc.1207928.
  21. Matsui T., Katsuno Y., Inoue T., et al. Negative regulation of Chk2 expression by p53 is dependent on the CCAAT-binding transcription factor NF-Y // J. Biol. Chem. — 2004. — 279. — P. 25093-25100. doi: 10.1074/jbc.M403232200.
  22. Munch C., Kirsch S., Fernandes A.M., et al. Evolutionary analysis of the highly dynamic CHEK2 duplicon in anthropoids // BMC Evol. Biol. — 2008. — 8. — 269. doi: 10.1186/1471-2148-8-269.
  23. Li J., Williams B.L., Haire L.F., et al. Structural and functional versatility of the FHA domain in DNA-damage signaling by the tumor suppressor kinase Chk2 // Mol. Cell. — 2002. — 9. — P. 1045-1054. doi: 10.1016/s1097-2765(02)00527-0.
  24. Cai Z., Chehab N.H., Pavletich N.P. Structure and activation mechanism of the CHK2 DNA damage checkpoint kinase // Mol. Cell. — 2009. — 35. — P. 818-829. doi: 10.1016/j.molcel.2009.09.007.
  25. Wybenga-Groot L.E., Ho C.S., Sweeney F.D., et al. Structural basis of Rad53 kinase activation by dimerization and activation segment exchange // Cell Signal. — 2014. — 26. — P. 1825-1836. doi: 10.1016/j.cellsig.2014.05.004.
  26. Southey M.C., Goldgar D.E., Winqvist R., et al. PALB2, CHEK2 and ATM rare variants and cancer risk: data from COGS // J. Med. Genet. — 2016, Dec. — 53 (12). — P. 800-811. doi: 10.1136/jmedgenet-2016-103839.
  27. Bell D.W., Varley J.M., Szydlo T.E., et al. Heterozygous germ line hCHK2 mutations in Li-Fraumeni syndrome // Science. — 1999. — 286. — P. 2528-2531. doi: 10.1126/science.286.5449.2528.
  28. Wu X., Webster S.R., Chen J. Characterization of tumor-associated Chk2 mutations // J. Biol. Chem. — 2001. — 276. — P. 2971-2974. doi: 10.1074/jbc.M009727200.
  29. Allinen M., Huusko P., Mantyniemi S., et al. Mutation analysis of the CHK2 gene in families with hereditary breast cancer // Br. J. Cancer. — 2001. — 85. — P. 209-212. doi: 10.1054/bjoc.2001.1858.
  30. Nummela P., Saarinen L., Thiel A., et al. Genomic profile of pseudomyxoma peritonei analyzed using next-generation sequencing and immunohistochemistry // Int. J. Cancer. — 2015, Mar 1. — 136(5). — P. E282-9. doi: 10.1002/ijc.29245.
  31. Barnetson R.A., Tenesa A., Farrington S.M., et al. Identification and survival of carriers of mutations in DNA mismatch-repair genes in colon cancer // N. Engl. J. Med. ― 2006. ― 354 (26). ― P. 2751-2763. PubMedGoogle ScholarCrossref.
  32. Hampel H., Frankel W.L., Martin E., et al. Feasibility of screening for Lynch syndrome among patients with colorectal cancer // J. Clin. Oncol. ― 2008, Dec 10. ― 26 (35). ― P. 5783-8. doi: 10.1200/JCO.2008.17.5950.
  33. Pearlman R., Frankel W.L., Swanson B., et al.; Ohio Colorectal Cancer Prevention Initiative Study Group. Prevalence and Spectrum of Germline Cancer Susceptibility Gene Mutations Among Patients With Early-Onset Colorectal Cancer // JAMA Oncol. — 2017 Apr 1. — 3 (4). — P. 464-471. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.5194.